Tratamiento de la LLA en adultos en remisión

Opciones de tratamiento estándar
        Tratamiento de posremisión
        Tratamiento profiláctico del SNC
Ensayos clínicos en curso

Entre las opciones de tratamiento estándar para la LLA en adultos en remisión están las siguientes:

1. Tratamiento posremisión ¹, que incluye lo siguiente:
   • Quimioterapia.
   • Tratamiento en curso con un inhibidor de la tirosina cinasa Bcr-abl como el imatinib, nilotinib o dasatinib.
   • Trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico.
2. Tratamiento profiláctico al Sistema nervioso central (SNC) ² como los siguientes:
   • Radioterapia craneal más metotrexato intratecal (IT).
   • Metotrexato sistémico de dosis elevada y metotrexato IT sin radioterapia craneal.
   • Quimioterapia IT sola.

Los enfoques actuales para el tratamiento posremisión para la LLA en adultos incluyen quimioterapia breve, relativamente intensiva seguida de cualquiera de los siguientes procedimientos:

• Tratamiento a largo plazo con dosis más bajas (terapia de mantenimiento).
• Trasplante alogénico de células madre.

Debido a que el tratamiento óptimo posremisión para pacientes con LLA aún no está claro, se deberá considerar la participación en ensayos clínicos. (Para mayor información sobre el linfoma de células B [Burkitt] ³ consultar dicha sección en el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos ⁴.)

Datos probatorios (Quimioterapia):

1. Varios ensayos, incluso estudios del Cancer and Leukemia Group B (CLB-8811 ⁵) y el European Cooperative Oncology Group (ECOG-2993 ⁶), que ya se completó, de quimioterapia intensiva posremisión para LLA en adultos confirmaron una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de aproximadamente 40%.[1-7]
   • En dos series, [4,5] se encontraron especialmente buenos pronósticos para pacientes de LLA con linaje de células T, con tasas de SSE de 50 a 70% para pacientes que reciben tratamiento posremisión.

   • Estas series representan una mejora significativa en las tasas de SSE contra estrategias quimioterapéuticas anteriores menos intensivas.

2. En contraste, se mostraron tasas de curación precarias en pacientes con LLA positiva al cromosoma Filadelfia (Ph1), LLA con linaje de células B con un fenotipo L3 (positivo con inmunoglobulina de superficie), y LLA con linaje de células B caracterizada por t(4;11).

La administración de los programas de dosis intensivas más nuevos puede ser difícil y se debe efectuar por médicos expertos en estos regímenes en centros equipados para tratar complicaciones potenciales. Los estudios en los cuales la quimioterapia de continuación o de mantenimiento fueron eliminadas, tuvieron resultados inferiores a aquellos con duraciones prolongadas de tratamiento.[8,9] El imatinib se ha incorporado en los regímenes de mantenimiento de pacientes con LLA positiva al Ph1.[10-12]

Datos probatorios ( TMO Alogénico y autógenos):

El TMO alogénico resulta en la incidencia más baja de recaída leucémica, aunque se compare con trasplante de médula ósea de un gemelo idéntico (TMO singénico). Este resultado ha conducido al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La mejoría en cuanto a la SSE en pacientes que están siendo sometidos a TMO alogénico como terapia primaria posremisión está afectada, en parte, por el aumento de la morbilidad y la mortalidad de EICH, enfermedad venooclusiva del hígado y la neumonitis intersticial.[13]

1. Los resultados de una serie de estudios retrospectivos y prospectivos publicados entre 1987 y 1994 indican que el TMO alogénico o TMO autógeno como tratamientos de posremisión no ofrecen ventaja en cuanto a la supervivencia sobre la quimioterapia intensiva, excepto quizás en pacientes con LLA de riesgo alto positiva al Ph1.[14-17] Esto se confirmó en el estudio ECOG-2993.[7]
   • El uso de TMO alogénico como tratamiento primario de posremisión está limitado tanto por la necesidad de un donante fraterno compatible mediante ALH como el aumento en la mortalidad a causa del TMO alogénico en pacientes en su quinta o sexta década.

   • La mortalidad por TMO alogénico usando un apareamiento con donante fraterno en estos estudios osciló entre 20 a 40%.

2. Dando seguimiento a los resultados de estos estudios anteriores, el International ALL Trial (ECOG-2993) fue lanzado con la intención de examinar la función del trasplante como tratamiento posremisión para la LLA más que nada e inscribió pacientes desde 1993 a 2006.[7] Los pacientes con LLA negativa al Ph1 entre las edades de 15 a 59, recibieron tratamiento de inducción multifármaco idéntico que semejaban regímenes previamente publicados.[1-3] Los pacientes en remisión fueron luego catalogados como idóneos para la tipificación ALH; los pacientes con una compatibilidad total de un donante fraterno se sometieron a TMO alogénico como consolidación. Aquellos pacientes que no tenían donantes fueron asignados al azar para recibir ya sea un TMO autógeno o quimioterapia de mantenimiento. La medición del resultado primario fue la supervivencia general (SG), con la supervivencia sin complicaciones, tasa de recidiva y la mortalidad sin recaída como criterios de valoración secundarios. Se inscribió un total de 1,929 pacientes los cuales fueron estratificados de acuerdo a la edad, recuento de glóbulos blancos y el tiempo que tardó en aparecer la recidiva. Los pacientes de riesgo alto se definieron como aquellos con un recuento alto de glóbulos blancos en el momento de la presentación, o aquellos mayores de 35 años de edad.
   1. Noventa por ciento de los pacientes en este estudio alcanzaron la remisión luego del tratamiento de inducción. De estos pacientes, 443 se encontraron que tenían un hermano con ALH idéntico, 310 de los cuales se sometieron a TMO alogénico. De los 456 en remisión idóneos para el trasplante pero que carecían de donante, 227 recibieron quimioterapia solamente, mientras que 229 se sometieron a un TMO autógeno.

   2. En un análisis de donantes y no donantes, los pacientes de LLA con riesgo estándar con hermanos de idéntico ALH, tuvieron una SG de 5 años de 53% en comparación con 45% en los pacientes que carecían de donante (P = 0,01).

   3. En un análisis de subgrupo, la ventaja de los pacientes con donantes permaneció siendo significativa en pacientes con LLA de riesgo estándar (SG = 62 contra 52%; P = 0,02).
      • En los pacientes con enfermedad de riesgo alto (mayores de 35 años de edad o con un conteo alto de glóbulos blancos), la diferencia en cuanto a SG fue de 41 comparado con 35% (donante contra no donante) pero no fue significativa (P = 0,2).

      • Las tasas de recaída fueron significativamente menores (P < 0,00005) tanto para los pacientes estándar como los de riesgo alto con donante compatible ALH.

   4. En contraste al TMO alogénico, el TMO autógeno fue menos eficaz que el tratamiento de mantenimiento como tratamiento de posremisión (SG de 5 años = 46% para quimioterapia contra 37% para TMO autógeno; P = 0,03).

   5. Los resultados de este ensayo parecen confirmar la existencia del efecto injerto contra leucemia para los adultos con LLA positiva al Ph1 y apoya el uso del TMO alogénico de donante fraterno como tratamiento de consolidación que proporciona la mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo para la LLA en adultos de riesgo estándar en su primera remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]

   6. Los resultados también indicaron que ante la ausencia de donante fraterno, se prefiere la quimioterapia de mantenimiento al TMO autógeno como tratamiento de remisión.[7][Grado de comprobación: 2A]

El uso de donantes compatibles no relacionados para un TMO alogénico se encuentra en evaluación, pero debido a la alta morbilidad y mortalidad, este se reserva para los pacientes en segunda remisión o más. Las dosis administradas de irradiación total al cuerpo, está relacionada con la incidencia de EICH crónica y aguda, y podría ser un indicador independiente que predice una supervivencia sin leucemia.[18][Grado de comprobación: 3iiB]

Grado de comprobación (LLA de células B):

Regímenes intensivos con base en la ciclofosfamida similares a los que se usan en el linfoma agresivo no Hodgkin han mostrado una mejoría en los resultados del estado prolongado sin enfermedad para pacientes con LLA de células B (morfología L3, inmunoglobulina positiva de superficie).[19]

1. Retrospectivamente, al revisar tres ensayos secuenciales de grupos cooperativos de Alemania, un grupo de investigadores encontró:[19]
   • Una marcada mejoría en supervivencia, de cero sobrevivientes en un estudio de 1981 que usó tratamiento pediátrico estándar y duró 2,5 años, a una tasa de supervivencia de 50% en dos ensayos subsiguientes que usaron quimioterapia alternadas rápidamente como para el linfoma y que se terminaron en seis meses.

La institución temprana de la profilaxis al SNC es de suma importancia para lograr control de la enfermedad santuario. Algunos autores han indicado que hay un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de recaída del SNC para quienes la profilaxis del SNC puede no ser necesaria. Sin embargo, este concepto no ha sido probado prospectivamente.[20]

La profilaxis intensiva del SNC sigue siendo un elemento importante del tratamiento.[19] Este informe, que requiere ser confirmado en otras situaciones de grupo cooperativo, es alentador para pacientes con LLA L3. Los pacientes con inmunoglobulina de superficie pero con morfología L1 o L2 no se beneficiaron con este régimen. En forma semejante, los pacientes con morfología L3 e inmunofenotipo pero con características citogenéticas inusitadas no se curaron con este enfoque. Un recuento de leucocitos de menos de 50.000 por microlitro predijo una mejor supervivencia sin leucemia en análisis de una variable.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute lymphoblastic leukemia in remission ⁷. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁸.

Bibliografía

1. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al.: A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. J Clin Oncol 6 (6): 1014-30, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Hoelzer D, Thiel E, Löffler H, et al.: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71 (1): 123-31, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Linker CA, Levitt LJ, O'Donnell M, et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report. Blood 78 (11): 2814-22, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM, et al.: Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. The Acute Lymphoblastic Leukemia Working Committee. Ann Intern Med 123 (6): 428-31, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al.: A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood 85 (8): 2025-37, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al.: Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 101 (12): 2788-801, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 111 (4): 1827-33, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Cuttner J, Mick R, Budman DR, et al.: Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study. Leukemia 5 (5): 425-31, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Dekker AW, van't Veer MB, Sizoo W, et al.: Intensive postremission chemotherapy without maintenance therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia. Dutch Hemato-Oncology Research Group. J Clin Oncol 15 (2): 476-82, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al.: Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood 108 (5): 1469-77, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Finiewicz KJ, Larson RA: Dose-intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 26 (1): 6-20, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Horowitz MM, Messerer D, Hoelzer D, et al.: Chemotherapy compared with bone marrow transplantation for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Ann Intern Med 115 (1): 13-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Sebban C, Lepage E, Vernant JP, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 12 (12): 2580-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Forman SJ, O'Donnell MR, Nademanee AP, et al.: Bone marrow transplantation for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 70 (2): 587-8, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Fière D, Lepage E, Sebban C, et al.: Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 11 (10): 1990-2001, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Corvò R, Paoli G, Barra S, et al.: Total body irradiation correlates with chronic graft versus host disease and affects prognosis of patients with acute lymphoblastic leukemia receiving an HLA identical allogeneic bone marrow transplant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 43 (3): 497-503, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al.: Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood 72 (5): 1784-9, 1988.  [PUBMED Abstract]