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Leucemia mieloide aguda en adultos: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 9 de abril de 2014

Información general sobre la leucemia mieloide aguda en adultos



Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia mieloide aguda (LMA) en Estados Unidos en 2014:[1]

  • Casos nuevos: 18.860.
  • Defunciones: 10.460.
Pronóstico y supervivencia

Los adelantos en el tratamiento de la LMA (también llamada leucemia mielógena aguda, leucemia no linfocítica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de remisión completa sustancialmente mejores.[1] El tratamiento deberá ser lo suficientemente intensivo como para lograr una remisión completa, ya que la remisión parcial no ofrece beneficios sustanciales de supervivencia. Aproximadamente, de 60 a 70% de los adultos con LMA se puede esperar que logren un estado de remisión completa después del tratamiento apropiado de inducción. Se puede esperar que más de 25% de los adultos con LMA (cerca de 45% de los que logran remisión completa) sobrevivan 3 años o más y es posible que se curen. Las tasas de remisión de LMA en adultos están inversamente relacionadas con la edad, con una tasa esperada de remisión de más de 65% para los pacientes menores de 60 años de edad. Existen datos que indican que una vez que se logra, la duración de la remisión puede ser más corta entre los pacientes de edad más avanzada. Parece que la mayor morbilidad y mortalidad durante la inducción está directamente relacionada con la edad. Otros factores pronósticos adversos son la complicación del sistema nervioso central con leucemia, infección sistémica al momento del diagnóstico, recuento elevado de leucocitos (>100.000/mm3), LMA inducida por tratamiento y antecedentes de síndrome mielodisplásico o un trastorno hematológico previo. Los pacientes de leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras o la P-glicoproteína (producto de gen MDR1) tienen un resultado inferior.[2-4] La LMA relacionada con una duplicación interna del tándem del gen FLT3 (FLT3/mutación ITD) tiene un resultado inferior atribuido a una mayor tasa de recaída.[5,6]

Análisis citogenético

El análisis citogenético proporciona una de las pruebas más sólidas disponibles para el pronóstico, prediciendo así resultados tanto de la inducción a remisión como el tratamiento posremisión, según se ve en el estudio o ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG) y el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-3489).[7] Las anomalías citogenéticas que indican un pronóstico bueno son la t(8;21), inv(16) o t (16;16) y t(15;17). La citogenética normal presagia una LMA de riesgo regular. Los pacientes con LMA que se caracteriza por supresiones de los grupos grandes o monosomías de cromosomas 5 o 7; por translocaciones o inversiones de cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anomalías de cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos según se ve en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11), predicen el resultado clínico en pacientes de edad avanzada con LMA al igual en pacientes jóvenes.[8] Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) pueden ser detectados por reacción en cadena de polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridización por fluorescencia in situ (HFIS) la cual indicará la presencia de estas alteraciones genéticas en algunos pacientes en quienes la citogenética estándar era técnicamente inadecuada. RT-PCR no parece identificar un número significativo de pacientes con genes de fusión de riesgo favorables con citogenética normal.[9]

Pronóstico y clasificación de la Organización Mundial de la Salud

La clasificación de la LMA ha sido revisada por un grupo de patólogos y de médicos clínicos, patrocinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[10] Si bien se conservaron los elementos de la clasificación franco-americano-británica (es decir, morfología, fenotipo inmune, citogenética y características clínicas), la clasificación de la OMS incorpora hallazgos más recientes sobre la genética y las características clínicas de la LMA en un intento por definir entidades que son biológicamente homogéneas y relevantes para el pronóstico y el tratamiento.[10-12] Cada criterio tiene implicaciones para el pronóstico y el tratamiento pero, para los fines prácticos, el tratamiento antileucémico es similar para todos los subtipos.

Un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes que tenían LMA en remisión por al menos 10 años, ha mostrado un 13% de incidencia de tumores secundarios. De 31 mujeres con supervivencia prolongada de LMA o leucemia linfoblástica aguda menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. Entre los 36 hijos vivos de las supervivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[13]

Distinguir la LMA de la leucemia linfocítica aguda tiene consecuencias terapéuticas importantes. Las tinciones histoquímicas y las determinaciones del antígeno de la superficie celular ayudan a diferenciarlas.

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed May 21, 2014. 

  2. Myint H, Lucie NP: The prognostic significance of the CD34 antigen in acute myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma 7 (5-6): 425-9, 1992.  [PUBMED Abstract]

  3. Geller RB, Zahurak M, Hurwitz CA, et al.: Prognostic importance of immunophenotyping in adults with acute myelocytic leukaemia: the significance of the stem-cell glycoprotein CD34 (My10) Br J Haematol 76 (3): 340-7, 1990.  [PUBMED Abstract]

  4. Campos L, Guyotat D, Archimbaud E, et al.: Clinical significance of multidrug resistance P-glycoprotein expression on acute nonlymphoblastic leukemia cells at diagnosis. Blood 79 (2): 473-6, 1992.  [PUBMED Abstract]

  5. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al.: The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 98 (6): 1752-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al.: Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia 19 (8): 1345-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  7. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.: Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 96 (13): 4075-83, 2000.  [PUBMED Abstract]

  8. Grimwade D, Walker H, Harrison G, et al.: The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 98 (5): 1312-20, 2001.  [PUBMED Abstract]

  9. Mrózek K, Prior TW, Edwards C, et al.: Comparison of cytogenetic and molecular genetic detection of t(8;21) and inv(16) in a prospective series of adults with de novo acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 19 (9): 2482-92, 2001.  [PUBMED Abstract]

  10. Brunning RD, Matutes E, Harris NL, et al.: Acute myeloid leukaemia: introduction. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 77-80. 

  11. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976.  [PUBMED Abstract]

  12. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al.: Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 8 (5): 813-9, 1990.  [PUBMED Abstract]

  13. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001.  [PUBMED Abstract]

Clasificación de la leucemia mieloide aguda en adultos

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la leucemia mieloide aguda (LMA) incorpora e interrelaciona morfología, citogenética, genética molecular y marcadores inmunológicos en un intento por construir una clasificación aplicable universalmente y válida para el pronóstico.[1] De acuerdo con los antiguos criterios franco-americano-británicos (FAB), la clasificación de la LMA se basa exclusivamente en la morfología determinada por el grado de diferenciación según líneas celulares distintas y el grado de maduración celular.[2,3]

En la clasificación de la OMS, la categoría “leucemia mieloide aguda, sin otra especificación” se basa en la morfología y refleja la clasificación FAB con unas cuantas modificaciones significativas.[2,3] La diferencia más apreciable entre las clasificaciones de la OMS y FAB es la recomendación de la OMS para que el porcentaje de blastos imprescindible para el diagnóstico de la LMA sea al menos 20% en la sangre o en la médula ósea. El sistema FAB dispuso que el porcentaje de blastos en la sangre o en la médula ósea debe ser al menos 30%. Este valor de umbral eliminó la categoría “anemia resistente con exceso de blastos en transformación” (AREB-t) que se encuentra en la clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD), donde la AREB-t se define por un porcentaje de entre 20 y 29% de blastos en la médula ósea. En la clasificación de la OMS, AREB-t ya no se considera una entidad clínica distinta y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como “LMA con displasia multilinaje derivada de un síndrome mielodisplásico”.[4]

Si bien esta disminución del umbral blástico ha sido un tanto criticada, varios estudios indican que los patrones de supervivencia para los casos con 20 a 29% de blastos son similares a los patrones de supervivencia con 30% o más blastos en la médula ósea.[5-9] El diagnóstico de la LMA en sí mismo no representa un mandato terapéutico. La decisión sobre el tratamiento debe basarse en otros factores como la edad del paciente, los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos, la evolución de la enfermedad, además del porcentaje blástico, y lo más importante, lo que el paciente desea.

Varios grupos han comenzado a investigar el uso del perfil de la expresión genética (GEP) mediante el uso de micromatriz multigénica (PEG) para aumentar los estudios diagnósticos y pronósticos actuales de la LMA. Mediante el uso de GEP se pueden identificar diferentes subconjuntos que corresponden a anomalías citogenéticas y moleculares conocidas. El valor predictivo positivo parece ser lo suficientemente poderoso para ser clínicamente útil solo para pacientes con t(8;21) e inv(16) (que ahora se conoce como leucemias con factor aglutinante central) y leucemia promielocítica aguda con el t(15;17). GEP identificó varios casos de leucemias con factor aglutinante central que no fueron diagnosticados mediante el uso de citogenética convencional.[10-12]

En el siguiente esquema y análisis, se mencionan las clasificaciones FAB anteriores cuando corresponde.

Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características

Esta categoría se caracteriza por anomalías genéticas propias y por tasas, con frecuencia altas, de remisión y pronóstico favorable con la notable excepción de aquellos con anomalías en el 11q23.[13] Las anomalías genéticas identificadas más comúnmente son las translocaciones recíprocas t(8;21), inv(16) o t(16:16), t(15;17) y las translocaciones que afectan el valor crítico 11q23. Estas reorganizaciones estructurales de los cromosomas forman genes de fusión codificadores de las proteínas quiméricas que contribuyen al inicio de la leucemogénesis o a su evolución. Muchas de estas translocaciones son detectados por la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (R–TPCR) o hibridización por fluorescencia in situ (HFIS), cuya sensibilidad es mayor que la de la citogenética. Otras anomalías citogenéticas recurrentes son menos comunes y se describen a continuación bajo LMA sin otra especificación.

Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO)

La LMA con la translocación t(8;21)(q22;q22) (se presenta con mayor frecuencia en la clasificación FAB M2) es una de las aberraciones genéticas más comunes y representa 5 a 12% de los casos de LMA y 33% de los casos cariotípicamente anómalos de leucemia mieloblástica aguda con maduración.[14] Pueden presentarse sarcomas mieloides (cloromas) que se relacionan con un porcentaje menos del 20% de blastos en la médula ósea.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Blastos grandes con citoplasma basofílico abundante, a menudo con numerosos gránulos azurofílicos.
  • Unos cuantos blastos en algunos casos muestran gránulos muy grandes (gránulos con pseudosíndrome Chediak-Higashi).
  • Bastones de Auer, que se detectan en los neutrófilos maduros.
  • Blastos más pequeños, predominantemente en la sangre periférica.
  • Promielocitos, mielocitos y neutrófilos maduros con displasia variable en la médula ósea.
  • Segmentación nuclear anormal (núcleos con pseudoanomalía de Pelger-Huet) y anomalías de la tinción citoplásmica.
  • Aumento de los precursores eosinofílicos.
  • Reducción o ausencia de monocitos.
  • Eritroblastos y megacariocitos normales.

La LMA con maduración (clasificación FAB M2) es el tipo morfológico más común que se correlaciona con la t(8;21). Excepcionalmente, la LMA con esta translocación se presenta con un porcentaje menos del 20% de blastos en la médula ósea.[13]

La translocación t(8;21)(q22;q22) involucra al gen LMA1, conocido también como RUNX1, que codifica el factor-α (CBFα) de transcripción, y el gen ETO (ocho veintiuno).[13,15] El transcripto de fusión LMA1/ETO se detecta sistemáticamente en pacientes de LMA con t(8;21). Este tipo de LMA suele relacionarse con una buena respuesta a la quimioterapia y con una elevada tasa de remisión completa con supervivencia a largo plazo cuando se administra tratamiento con alta dosis de citarabina en la fase de posremisión, como en los ensayos Cancer and Leukemia Group B (CLB-9022 y CLB-8525).[16-19] Las anomalías cromosómicas adicionales son comunes, por ejemplo, pérdida de un cromosoma sexual y del(9)(q22). La expresión de la molécula de adhesión celular neural CD56 parece ser un indicador de pronóstico adverso.[20,21]

Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11)

En casi 10 a 12% de todos los casos de LMA, se trata de LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), predominantemente en los pacientes más jóvenes.[13,22] Desde el punto de vista morfológico, este tipo de LMA está relacionado con la leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4) con eosinófilos anómalos (LMMA Eo). En el diagnóstico inicial o en la recidiva se observan sarcomas mieloides.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Diferenciación monocítica y granulocítica.
  • Un componente de eosinófilos característicamente anormal con gránulos de eosinófilos, de color violáceo púrpura, inmaduros que oscurecen la morfología celular si están presente en números altos.
  • Bastones de Auer en los mieloblastos.
  • Disminución de los neutrófilos en la médula ósea.

La mayoría de los casos con esta anomalía genética se han identificado como LMMA Eo, pero ocasionalmente se han observado casos con falta de eosinofilia. Según se observa en casos infrecuentes de LMA con t(8;21), el porcentaje de blastos de la médula ósea en esta LMA ocasionalmente es menos de 20%.

Tanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22) producen la fusión del gen del factor-β (CBFβ) de transcripción en el 16q22 al gen de la cadena pesada de la miosina del músculo liso (MYH11) en el 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión CBFβ/MYH11.[14] El uso de HFIS y los métodos de RT-PCR podrían ser necesarios para documentar este gen de fusión porque su presencia no se registra confiablemente por medio de las técnicas de bandeo tradicionales de la citogenética.[23] En los pacientes con este tipo de LMA se logran tasas más altas de remisión completa cuando el tratamiento comprende altas dosis de citarabina en la fase de posremisión.[16,17,19]

Leucemia promielocítica aguda [LMA con t[15;17][q22;q12]; [LMP/RARα] y variantes] (clasificación FAB M3)

La leucemia promielocítica aguda (LPA) LMA con t(15;17)(q22;q12) es una LMA en la cual predominan los promielocitos. Hay dos tipos de LPA, la LPA hipergranular o típica y la LPA microgranular (hipogranular). La LPA comprende 5 a 8% de los casos de LMA y ocurre predominantemente en adultos de alrededor de cuarenta años.[13] Por regla general, tanto la LPA típica como la microgranular se relacionan con coagulación intravascular diseminada (CID).[24,25] En la LPA microgranular, a diferencia de la LPA típica, el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo de duplicación rápido.[13]

Las características morfológicas comunes de la LPA típica son las siguientes:

  • Núcleos en forma de riñón o bilobulados.
  • Citoplasma densamente poblado con gránulos grandes (rosa brillante, rojo o púrpura en tinciones de Romanowsky).
  • Fascículos de bastones de Auer dentro del citoplasma (células en haz).
  • Bastones de Auer más grandes que en otros tipos de LMA.
  • Reacción intensamente positiva a la mieloperoxidasa (MPO) en todos los promielocitos leucémicos.
  • Promielocitos leucémicos en la sangre sólo ocasionalmente.

Las características morfológicas comunes de la LPA microgranular son las siguientes:

  • Contorno nuclear bilobulado.
  • Gránulos escasos o ausentes claros (gránulos azurofílicos submicroscópicos).
  • Número bajo de promielocitos anómalos con gránulos visibles o fascículos de bastones de Auer (células en haz).
  • Recuento elevado de leucocitos en la sangre periférica.
  • Reacción intensamente positiva a la MPO en todos los promielocitos leucémicos.

En la LPA, el gen α receptor del ácido retinoico (RARα) en 17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia promielocítica o LPM) que da como resultado un transcripto de la fusión de los genes LPM/RARα.[14,26,27] En los casos excepcionales de t(15;17) críptica o enmascarada, están ausentes los resultados citogénicos típicos y se observan translocaciones complejas de variantes o inserción submicroscópica del gen RARα en el gen LPM que permite la expresión del transcripto de fusión LPM/RARα.[13] Los métodos HFIS o RT-PCR tal vez sean necesarios a fin de dilucidar estos reordenamientos genéticos crípticos.[28,29]

La LPA es específicamente sensible al tratamiento con ácido holo transretinoico (ATRA, tretinoína), que actúa como fármaco diferenciador.[30-32] Las altas tasas de remisión completas en la LPA se obtienen combinando el tratamiento a base de ATRA con la quimioterapia.[33] En aproximadamente 1% de los casos de LPA se detectan aberraciones cromosómicas variantes en las cuales el gen RARα está fusionado con otros genes.[34] Las translocaciones variantes del gen RARα son: t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21).[13]

Leucemia mieloide aguda con anomalías en el 11q23 (LLM)

La LMA con anomalías en el 11q23 comprende 5 a 6% de los casos de LMA y se relaciona, en general, con características monocíticas. Esta LMA es más común en los niños. Dos subgrupos clínicos de pacientes tienen una frecuencia alta de LMA con anomalías en el 11q23: LMA en los lactantes y LMA en relación con el tratamiento, en general después del tratamiento con inhibidores de la ADN-topoisomerasa. Posiblemente los pacientes presenten CID y sarcomas monocíticos extramedulares o infiltración de los tejidos (gingiva, piel).[13]

Las características morfológicas comunes de esta LMA son las siguientes:

  • Monoblastos y promonocitos predominantes en la médula ósea.
  • Monoblastos y promonocitos intensamente positivos a las reacciones no específicas de las esterasas.

Las anomalías en el 11q23 suelen relacionarse con leucemias mielomonocíticas, monoblásticas y monocíticas agudas (clasificaciones FAB M4, M5a y M5b, respectivamente) y ocasionalmente con LMA con maduración y sin ella (clasificaciones FAB M2 y M1, respectivamente).[13]

El gen MLL en el 11q23, un regulador del desarrollo, participa en translocaciones con aproximadamente 22 pares de cromosomas diferentes.[13,14] Otros genes además de MLL están involucradas con las anomalías del 11q23.[35] Podría utilizarse HFIS para detectar anomalías genéticas que involucran al MLL.[35-37] En general, es difícil determinar las categorías de riesgo y los pronósticos para translocaciones individuales de 11q23 debido a la falta de estudios realizados con números significativos de pacientes; no obstante, se ha observado que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1) tienen desenlaces adversos.[17]

Leucemia mieloide aguda con mutaciones del FLT3, NPM1, o CMBPA

Las mutaciones activantes del FLT3 (tirosina cinasa-3 similar al FMS), presente al momento del diagnóstico en 20 a 30% de la LMA de novo, representa la anomalía molecular más frecuente en esta enfermedad.[38,39] El tipo de mutación más común (23%) lo constituye la mutación por duplicación del tándem interno (FLT3/ITD) localizada en la región de la juxtamembrana del receptor, mientras que las mutaciones de punto en el dominio de la cinasa, resultan menos comunes (7%). Entre las características comunes de los pacientes con LMA FLT3/ITD tenemos:

  • Citogenética normal.
  • Leucocitosis.
  • Diferenciación monocítica.

Los pacientes con mutaciones FLT3/ITD y posiblemente aquellos con mutaciones de punto FLT3, presentan de manera consistente un aumento en la tasa de recaída y una reducción en cuanto a la supervivencia general, según se informa.[40,41] La tasa de remisión completa en los pacientes con LMA con mutación FLT3, generalmente no es diferente a la que presentan los pacientes con LMA con FLT3 no mutante, según se informa, pero la mayoría de los estudios clínicos que examinan estos parámetros clínicos utilizaron los resultados de pacientes tratados con regímenes quimioterapéuticos intensivos y existen ciertos datos disponibles que indican que los regímenes convencionales 7+3 conducen a una tasa de remisión reducida en este grupo de pacientes.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En un estudio del German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, se examinaron datos en 872 pacientes con LMA citogenéticamente normal tratada con inducción intensiva y regímenes de posremisión durante un período de 11 años.[43][Grado de comprobación: 3iiiA] El grupo de estudio encontró que los pacientes con la mutante CCAAT/potenciador de la aglutinación α-proteína (CEBPA) o una mutación nucleofosmina (NPM1) sin duplicación interna en tándem (FLT3-ITD) de tirosina cinasa 3 relacionada con fms, tuvieron tasas de respuestas completas más altas, tasas de supervivencia sin enfermedad y tasas de supervivencia general (SG) (con una tasa de supervivencia general a 4 años entre 25 y 30%). hasta el momento, no existe una estrategia clara para mejorar el resultado en los pacientes de LMA con mutante FLT3 o en pacientes con anomalías diferentes de CEBPA o el NPM1 sin el FLT3-ITD, pero se están desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas FLT3, y se está tomando en cuenta la función de los trasplantes alogénicos.

Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje

Nota: en la clasificación de la OMS, la anemia resistente con exceso de blastos en transformación (AREB-t) ya no se considera una entidad separada y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como una de las siguientes:

  • LMA que evoluciona de un SMD.
  • LMA que sigue a un SMD.

La LMA con displasia multilinaje está caracterizada por 20% o más de blastos en la sangre o la médula ósea y displasia en dos o más líneas celulares mieloides, que en general incluye megacariocitos.[4] Para hacer un diagnóstico, la displasia debe estar presente en 50% o más de las células de al menos dos linajes y en una muestra de médula ósea antes del tratamiento.[4,44] La LMA con displasia multilinaje aparece de novo o después de un SMD o trastorno mielodisplásico o mieloproliferativo (SMD o TMP). (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el Tratamiento del síndrome mielodisplásico y el Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas.) Toda vez que un SMD precede a una LMA se debe usar la terminología para el diagnóstico “LMA con displasia multilinaje que evoluciona de un síndrome mielodisplásico”.[4]

Esta categoría de LMA afecta principalmente a los pacientes de edad avanzada.[4,45] Los pacientes con este tipo de LMA suelen padecer pancitopenia grave.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Displasia multilinaje en la sangre o la médula ósea.
  • Displasia en 50% o más de las células de dos o más líneas celulares.
  • Disgranulopoyesis (neutrófilos con citoplasma hipogranular, núcleos hiposegmentados o núcleos segmentados de manera singular).
  • Diseritropoyesis (núcleos megaloblásticos, cariorrexis o multinucleación de precursores eritroides y sideroblastos en anillo).
  • Dismegacariopoyesis (micromegacariocitos y megacariocitos de tamaño normal o grande con núcleos monolobulados o múltiples separados).

El diagnóstico diferencial de la LMA con displasia multilinaje comprende la leucemia eritroide y mieloide aguda y la leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificaciones FAB M6a y M2). Algunos casos se traslapan con dos tipos morfológicos.[4]

Según se muestra en varios estudios del Southwest Oncology Group como el SWOG-8600 y el NCT00023777, las numerosas anomalías cromosómicas observadas en la LMA con displasia multilinaje fueron similares a las observadas en los SMD y frecuentemente incluyeron ganancia o pérdida de segmentos importantes de ciertos cromosomas, predominantemente los cromosomas 5 y 7.[45-48] Se ha observado que la probabilidad de lograr una remisión completa está afectada de manera adversa por un diagnóstico de LMA con displasia multilinaje.[45-47]

Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Esta categoría comprende la LMA y los SMD secundarios a la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas.[49] Los SMD relacionados con el tratamiento (o secundarios) se incluyen debido a sus estrechos vínculos clinicopatológicos con la LMA derivada del tratamiento. Si bien estos trastornos relacionados con el tratamiento se distinguen por los fármacos mutagénicos específicos involucrados, un estudio reciente indica la posible dificultad de realizar esta diferenciación debido al frecuente uso superpuesto de múltiples fármacos potencialmente mutagénicos en el tratamiento del cáncer.[50]

Leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos relacionados con fármacos alquilantes

Las leucemias agudas y los síndromes mielodisplásicos relacionados con los fármacos alquilantes y la radiación, por regla general, ocurren 5 a 6 años después de la exposición al fármaco mutagénico, habiéndose observado desde 10 meses hasta 192 meses después de ésta.[49,51] El riesgo de su aparición depende de la dosis acumulativa total del fármaco alquilante y de la edad del paciente. Desde el punto de vista clínico, el trastorno suele presentarse inicialmente como un SMD con indicios de insuficiencia de la médula ósea. A este estadio le siguen características displásicas en múltiples linajes celulares cuyo porcentaje blástico es, en general, menos de 5%. En la fase del SMD, casi 66% de los casos satisfacen los criterios de la citopenia resistente con displasia multilinaje (ARDM), aproximadamente 33% de estos casos presentan sideroblastos en anillo por encima de 15% (ARDM-SA).[49] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de síndromes mielodisplásicos.) Otro 25% de los casos satisfacen los criterios de la anemia resistente con exceso de blastos 1 o 2 (AREB-1; AREB-2). La fase de SMD evoluciona a un SMD de grado mayor o a una LMA. Si bien una minoría de pacientes padece leucemia aguda, un número sustancial de estos sucumbe al trastorno en la fase del SMD.[49]

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Panmielosis.
  • Disgranulopoyesis.
  • Diseritropoyesis.
  • Sideroblastos en anillo (60% de los casos; >15% en 33% de los casos).
  • Médula ósea hipercelular (50% de los casos).

Los casos pueden corresponder morfológicamente a la LMA con maduración, la leucemia monocítica aguda, la LMMA, la eritroleucemia o leucemia megacarioblástica aguda (clasificaciones FAB M2, M5b, M4, M6a y M7, respectivamente).

En más de 90% de los casos de LMA o de SMD relacionados con el tratamiento se han observado anomalías citogenéticas que comúnmente involucran los cromosomas 5 y 7.[49,52,53] Las anomalías cromosómicas complejas (≥3 anomalías diferentes) constituyen el hallazgo más común.[50,52-54] La LMA relacionada con el tratamiento suele ser resistente al tratamiento antileucémico. La supervivencia mediana después del diagnóstico de estos trastornos es de aproximadamente 7 a 8 meses.[50,52]

Leucemia mieloide aguda relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II

Este tipo de LMA se manifiesta en los pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II. Los fármacos de que se trata son las epipodofilotoxinas, etopósido y tenipósido, y las antraciclinas, doxorrubicina y 4-epi-doxorrubicina.[49] El período de latencia promedio desde el momento en que se instituye el tratamiento causativo hasta el desarrollo de la LMA es de aproximadamente dos años.[55] Desde el punto de vista morfológico, hay un componente monocítico significativo. La mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Otras morfologías observadas son la leucemia promielocítica aguda, los síndromes mielodisplásicos y la leucemia megacarioblástica aguda.[49]

Al igual que con las leucemias y los síndromes mielodisplásicos agudos relacionados con fármacos alquilantes y radiación, las anomalías citogénicas suelen ser complejas.[50,52-54] El hallazgo citogenético predominante involucra al cromosoma 11q23 y al gen MLL.[50,56] Los datos actuales son insuficientes para pronosticar períodos de supervivencia.

Leucemia mieloide aguda sin otra especificación

Los casos de LMA que no satisfacen los criterios para LMA con anomalías genéticas recurrentes, LMA con displasia multilinaje o LMA y SMD, relacionados con el tratamiento, se incluyen en esta categoría. La clasificación dentro de esta categoría se basa en las características morfológicas, citoquímicas y de maduración de las células leucémicas.[57]

Leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada (clasificación FAB M0)

Esta LMA no muestra indicios de diferenciación mieloide por morfología y citoquímica en el microscopio óptico.[58] La naturaleza mieloide de los blastos se pone de manifiesto por la determinación del fenotipo inmune y estudios ultraestructurales.[57] Los estudios para determinar el fenotipo inmune deben realizarse a fin de diferenciar esta leucemia aguda de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).[57] Los casos de LMA, mínimamente diferenciada, comprenden casi 5% de los casos de LMA. Los pacientes con esta LMA en general presentan indicios de insuficiencia de la médula ósea, trombocitopenia y neutropenia.[58]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastos de tamaño mediano con cromatina nuclear dispersa.
  • Citoplasma agranular.
  • Blastos ocasionalmente pequeños que se asemejan a linfoblastomas.
  • Citoquímica con resultado negativo a la mieloperoxidasa (MPO), al Sudán Negro B (SNB) y a la naftol-AS-D-cloroacetato-esterasa (<3% de blastos positivos).
  • Citoquímica negativa para las esterasas alfa-naftil-acetato y alfa-naftil-butirato.
  • Médula de hipercelularidad marcada.

La determinación del fenotipo inmune revela células blásticas que expresan uno o más antígenos panmieloides (CD13, CD33 y CD117) y con negatividad para los antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría de los casos expresan antígenos primitivos de asociación hematopoyética (CD34, CD38 y ALH-DR). El diagnóstico diferencial comprende LLA, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia aguda bifenotípica y de linaje mixto y, en raras ocasiones, la fase leucémica del linfoma de células grandes. Estos trastornos se distinguen mediante estudios de inmunotipificación.[57]

Si bien no se han encontrado anomalías cromosómicas específicas en la LMA, se han observado mutaciones puntuales mínimamente diferenciadas del gen LMA1 en casi 25% de los casos. Esta mutación parece correlacionarse clínicamente con un recuento de glóbulos blancos más alto y mayor compromiso blástico en la médula ósea.[57,59] La mutación de FLT3, un gen receptor de la tirosina cinasa, se manifiesta en aproximadamente 25% de los casos y se ha relacionado con la supervivencia corta.[40,59] La mediana de SG es aproximadamente diez meses.[60]

Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1)

La LMA sin maduración se caracteriza por un alto porcentaje de blastos en la médula ósea con escasos indicios de maduración a neutrófilos maduros y comprende casi 10% de los casos de LMA.[57] La mayoría de los pacientes son adultos. Los pacientes suelen presentar anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para mayor información sobre la anemia consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.)

Las características morfológicas y citoquímicas comunes son las siguientes:

  • Mieloblastos constituyen 90% o más de las células no eritroides en la médula ósea.
  • Mieloblastos que pueden tener gránulos azurofílicos o bastones de Auer.
  • Mieloblastos que se asemejan a linfoblastos.
  • Positividad a la MPO y el SNB de 3% o más de los blastos.
  • Médula de hipercelularidad, de forma característica.

La determinación del fenotipo inmune revela blastos que expresan al menos dos antígenos mielomonocíticos (CD13, CD33, CD117) y MPO. CD34 suele ser positivo. El diagnóstico diferencial comprende la LLA en los casos de LMA sin maduración, sin gránulos, y un bajo porcentaje de blastos MPO positivos y la LMA con maduración en los casos de LMA con maduración y un alto porcentaje de blastos.

Si bien no se ha identificado ninguna anomalía cromosómica específica para la LMA sin maduración, la mutación del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis, un alto porcentaje de células blásticas en la médula ósea y empeoramiento del pronóstico.[40,57,61]

Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2)

La LMA con maduración está caracterizada por 20% o más de mieloblastos en la sangre o en la médula ósea y 10% o más de neutrófilos en diferentes etapas de maduración. Los monocitos constituyen menos de 20% de las células de la médula ósea.[57] Esta LMA representa alrededor de 30 a 45% de los casos de LMA. Si bien aparece en todos los grupos de edad, 20% de los pacientes tienen menos de 25 años de edad y 40% de los pacientes tienen 60 años de edad o más.[57] Con frecuencia, los pacientes padecen de anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para mayor información sobre la anemia consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.)

Las características morfológicas son las siguientes:

  • Mieloblastos con gránulos azurofílicos y sin ellos.
  • Bastones de Auer.
  • Promielocitos, mielocitos y neutrófilos constituyen 10% o más de las células de la médula ósea.
  • Segmentación nuclear anormal en los neutrófilos.
  • Aumento de los precursores esosinófilos (con frecuencia).
  • Médula hipercelular (con frecuencia).
  • Blastos y neutrófilos en proceso de maduración reactivos con anticuerpos a la MPO y la lisozima.

Mediante el inmunofenotipo, los blastos suelen expresar uno o más antígenos de asociación mieloides (CD13, CD33 y CD15). El diagnóstico diferencial comprende: AREB en casos con un porcentaje bajo de blastos, LMA sin maduración cuando el porcentaje de blastos es alto y LMMA en casos con aumento de los monocitos.

Aproximadamente 33% de los casos de LMA con maduración y cariotipos anómalos se relacionan con la t(8;21)(q22:q22). (Para mayor información, consultar la sección sobre la Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario).[14] El pronóstico en estos casos es favorable. Se ha observado que el pronóstico es malo para los casos poco corrientes con t(6;9)(q23:q34).[57,62]

Leucemia promielocítica aguda [LMA con t(15;17)(q22;q12); (LPM/RARα) y variantes] (clasificación FAB M3)

(Para mayor información, consultar la sección sobre Leucemia promielocítica aguda (clasificación FAB M 3) en la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en este sumario).

Leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4)

La leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) se caracteriza por la proliferación de precursores de neutrófilos y monocitos. Los pacientes suelen presentarse con anemia y trombocitopenia. (Para mayor información sobre la anemia consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.) Esta clasificación de la LMA comprende aproximadamente 15 a 25% de casos de LMA y algunos pacientes tienen antecedentes de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas.) Este tipo de LMA se manifiesta más comúnmente en los individuos de mayor edad.[57]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • 20% o más de blastos en la médula ósea.
  • 20% o más de neutrófilos, monocitos y sus precursores en la médula ósea (para distinguir la LMMA de la LMA con maduración o sin ella y para aumentar los monocitos).
  • 5 x 109/L o más de monocitos en la sangre.
  • Monoblastos grandes con núcleos redondos, citoplasma abundante y nucléolos prominentes.
  • Al menos 3% de los blastos muestran positividad a la MPO.
  • Monoblastos, promonocitos y monocitos habitualmente positivos a la esterasa no específica (NSE).

La determinación del fenotipo inmune por lo general revela marcadores de diferenciación monocítica (CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64 y CD36) y lisozima. El diagnóstico diferencial comprende la LMA con maduración y la leucemia monocítica aguda.

La mayoría de los casos de LMMA presentan anomalías citogénicas no específicas.[57] Algunos casos tienen una anomalía genética en 11q23. El pronóstico es favorable en los casos con aumento de eosinófilos anómalos en la médula ósea en relación con una anomalía del cromosoma 16 (Para mayor información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario).

Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b)

La leucemia monoblástica aguda y la leucemia monocítica aguda son LMA en las cuales 80% o más de las células leucémicas tienen un linaje monocítico. Estas células comprenden los monoblastos, los promonocitos y los monocitos. Estas dos leucemias se distinguen por las proporciones relativas de monoblastos y promonocitos. En la leucemia monoblástica aguda, la mayoría de las células monocíticas son monoblastos (en general ≥80%) mientras que en la leucemia monocítica aguda, la mayoría de las células monocíticas son promonocitos.[57] La leucemia monoblástica aguda comprende 5 a 8% de casos de LMA y ocurre, con mayor frecuencia, en personas jóvenes. La leucemia monocítica aguda comprende 3 a 6% de casos y es más común en los adultos.[63] Las características clínicas comunes para ambas leucemias agudas son los trastornos hemorrágicos, los tumores extramedulares, la infiltración cutánea y gingival y el compromiso del sistema nervioso central.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monoblástica aguda son las siguientes:

  • Monoblastos basofílicos grandes con citoplasma abundante, formación en una pseudovaina, núcleos redondos y uno o más nucléolos prominentes.
  • Bastones de Auer poco corrientes.
  • Por lo general, positividad intensa a la esterasa no específica (NSE), e intensa negatividad a MPO.
  • Médula hipercelular con gran cantidad de monoblastos.
  • Positividad a la lisozima.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monocítica aguda son las siguientes:

  • Promonocitos de configuración nuclear irregular con citoplasma moderadamente basofílico y gránulos azurofílicos citoplásmicos.
  • Positividad Intensa a la esterasa no específica (NSE), por lo general.
  • Positividad ocasional a la MPO.
  • Positividad a la lisozima.
  • Hemofagocitosis (eritrofagocitosis).

Las lesiones extramedulares de estas leucemias son predominantemente monoblásticas, monocíticas o una mezcla de los dos tipos celulares. La determinación del fenotipo inmune de estas leucemias revela expresión de los antígenos mieloides CD13, CD33, CD117, CD14 ( + ), CD4, CD36, CD 11b, CD11c, CD64 y CD68.[57] El diagnóstico diferencial de la leucemia monoblástica aguda comprende la LMA sin maduración, la LMA mínimamente diferenciada y la leucemia megacarioblástica aguda. El diagnóstico diferencial de leucemia monocítica aguda incluye LMMA y LPA microgranular.

Cerca de 75% de los casos de leucemia monoblástica aguda presentan un cariotipo anormal mientras que en los casos de leucemia monocítica aguda el porcentaje alcanza 30%. Prácticamente 30% de los casos de leucemia monoblástica aguda y 12% de los casos de leucemia monocítica aguda se relacionan con anomalías genéticas de 11q23 que involucran al gen MLL (Para mayor información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características) en la sección de este sumario sobre Clasificación). Cerca del 30% de los casos de leucemia monocítica aguda presentan la mutación del FLT3, un receptor del gen de la tirosina cinasa (aproximadamente 7% en la leucemia monoblástica aguda).[64] La translocación t(8;16)(p11;p13) (relacionada claramente con la leucemia monocítica aguda, hemofagocitosis por células leucémicas y respuesta deficiente a la quimioterapia) fusiona el gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13).[65] Se ha observado que la supervivencia mediana actuarial sin enfermedad en la leucemia monocítica aguda es de aproximadamente 21 meses.[66]

Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b)

Los dos subtipos de las leucemias eritroides agudas, la eritroleucemia y la leucemia eritroide pura, se caracterizan por una población eritroide predominante y, en el caso de la eritroleucemia, por la presencia de un componente mieloide significativo. La eritroleucemia (eritroide/mieloide; M6a) es predominantemente una enfermedad de los adultos, que comprende casi 5 a 6% de los casos de LMA.[63] La leucemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y ocurre en todos los grupos de edad. Los casos ocasionales de leucemia mieloide crónica (LMC) pueden evolucionar a una de las leucemias eritroides agudas.[57] La eritroleucemia se presenta de novo o evoluciona de un SMD, bien de la AREB o bien de la ARDM-SA o la ARDM (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de síndromes mielodisplásicos.) Las características clínicas de estas leucemias agudas son anemia y normoblastemia profundas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.)

Las características morfológicas y citoquímicas de la eritroleucemia son las siguientes:[57]

  • 50% o más de precursores eritroides en toda la población de células nucleadas de la médula ósea.
  • 20% o más de mieloblastos en la población no eritroide de la médula ósea.
  • Precursores eritroides displásicos con núcleos megaloblastoides.
  • Células eritroides multinucleadas.
  • Mieloblastos de tamaño mediano, ocasionalmente con bastones de Auer.
  • Sideroblastos en anillo.
  • Positividad a la tinción PAS en los precursores eritroides.
  • Médula ósea hipercelular.
  • Displasia megacariocítica.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia eritroide pura son las siguientes:

  • Eritroblastos de tamaño mediano a grande con núcleos redondos, cromatina fina, uno o más nucléolos, citoplasma profundamente basofílico y vacuolas coalescentes ocasionales.
  • Eritroblastos reactivos para la alfa-naftil-acetato-esterasa.
  • Fosfatasa ácida.
  • PAS.

La determinación del fenotipo inmune en la eritroleucemia revela eritroblastos que reaccionan con anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A y mieloblastos que expresan una variedad de antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117, c-kit y MPO). La determinación del fenotipo inmune en la leucemia eritroide aguda revela expresión de glicoforina A y hemoglobina A en formas diferenciadas. Los marcadores como la anhidrasa carbónica 1, anticuerpo Gero contra el grupo sanguíneo Gerbich o el CD36 son generalmente positivos. El diagnóstico diferencial para la eritroleucemia comprende la AREB y la LMA con maduración cuando hay aumento de los precursores eritroides y la LMA con displasia multilinaje (afecta 50% o más de las células de linaje mieloide o megacariocítico). Si los precursores eritroides son 50% o más y el componente no eritroide es 20% o más, el diagnóstico es eritroleucemia, mientras que si el componente no eritroide es menos de 20%, se diagnostica AREB. El diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide pura comprende anemia megaloblástica secundaria a la deficiencia de vitamina B12 o de folato, leucemia megacariocítica aguda y LLA o linfoma.[57]

No se describen anomalías cromosómicas específicas para estas LMA. Son comunes los cariotipos complejos con anomalías estructurales múltiples. Los cromosomas 5 y 7 parecen estar afectados con frecuencia.[57,67,68] Un estudio indica que las anomalías de los cromosomas 5 y 7 se correlacionan con períodos de supervivencia significativamente más breves.[69]

Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7)

La leucemia megacarioblástica aguda, en la cual 50% o más de los blastos tienen linaje megacariocítico, se manifiesta en todos los grupos de edad y comprende aproximadamente 3 a 5% de los casos de LMA.[57] Las características clínicas son citopenias; cambios displásicos en los neutrófilos y las plaquetas; organomegalia inusual, excepto en los niños con t(1;22); lesiones óseas líticas infantiles y relación con tumores de las células germinales mediastínicas en los varones adultos jóvenes.[57,70,71]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:[57,70,72]

  • Megacarioblastos de tamaño mediano a grande, con núcleo redondo o dentado y uno o más nucléolos.
  • Citoplasma agranular, basofílico con formación de pseudovaina.
  • Morfología similar a la de los linfoblastos (razón núcleo-citoplasma alta) en algunos casos.
  • Micromegacariocitos en circulación, fragmentos megacarioblásticos, plaquetas grandes displásicas y neutrófilos hipogranulares.
  • Patrón estromático de infiltración medular que se asemeja a un tumor metastásico en los lactantes.
  • Tinciones negativas para el SNB y la MPO.
  • Blastos reactivos al PAS, a la fosfatasa de ácido y a la esterasa no específica.

La determinación del fenotipo inmune revela expresión de los megacarioblastos de una o más glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) y CD61 (glicoproteína IIIa). Los marcadores mieloides CD13 y CD33 pueden ser positivos; CD36 es típicamente positivo. Los blastos son negativos para el anticuerpo anti MPO y otros marcadores de la diferenciación mieloide. En las biopsias de la médula ósea, los megacariocitos y los megacarioblastos pueden reaccionar positivamente a anticuerpos para el Factor VIII.[57] El diagnóstico diferencial comprende LMA mínimamente diferenciada, panmielosis aguda con mielofibrosis, LLA, leucemia eritroide pura y transformación blástica de leucemia mieloide crónica o mielofibrosis idiopática y tumores metastásicos en la médula ósea (especialmente en los niños). (Para mayor información sobre la leucemia mieloide crónica o la mielofibrosis idiopática, consultar el sumario del PDQ sobre )Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

No se relacionan las anomalías cromosómicas únicas con la leucemia megacarioblástica aguda en los adultos.[57,73] En los niños, especialmente en los lactantes, se le relaciona a una presentación clínica distinta con t(1:22)(p13;q13).[70,72] El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es desfavorable.[74,75]

Variante: Leucemia mieloide aguda/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen una disposición incrementada a la leucemia aguda, primariamente del tipo mieloide.[76,77] El subtipo primario parece ser la leucemia megacarioblástica aguda. En los casos en los cuales la leucemia entra en remisión espontánea, el proceso se conoce como trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. Las características clínicas comprenden presentación en el período neonatal (10% de los recién nacidos con síndrome de Down), leucocitosis marcada, porcentaje de blastos en la sangre mayor de 30 a 50% y compromiso extramedular.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastos con núcleos redondos a ligeramente irregulares y cantidad moderada de citoplasma basofílico.
  • Gránulos azurofílicos gruesos en el citoplasma que se asemejan a gránulos basofílicos.
  • Promegacariocitos y micromegacariocitos.
  • Diseritropoyesis.
  • Negatividad de los blastos a la MPO y al SNB.

La determinación del fenotipo inmune revela marcadores que en general son similares a los de otros casos de leucemia megacarioblástica aguda infantil.

Además de la trisomía 21, algunos casos presentan otras anomalías clonales, en especial trisomía 8.[77,78] La remisión espontánea ocurre dentro de uno a tres meses en los casos transitorios. La recidiva seguida por una segunda remisión espontánea o enfermedad persistente es posible. El resultado del tratamiento en los pacientes pediátricos con síndrome de Down y enfermedad persistente podría ser mejor que el de los pacientes pediátricos con leucemia aguda sin la trisomía 21.[75]

Leucemia basofílica aguda

La leucemia basofílica aguda es una LMA que presenta una diferenciación primaria a los basófilos. Esta leucemia aguda es relativamente inusual, representado menos de 1% de los casos de LMA.[57] Las características clínicas son insuficiencia de la médula ósea, blastos circulantes, compromiso cutáneo, organomegalia, lesiones líticas óseas ocasionales y síntomas secundarios a la hiperhistaminemia.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastos de tamaño mediano con una razón núcleo citoplasma alta y un núcleo ovalado, redondo o bilobulado con uno o más nucléolos.
  • Citoplasma moderadamente basofílico con una cantidad variable de gránulos basofílicos gruesos.
  • Número escaso de basófilos maduros.
  • Características eritroides displásicas.
  • Blastos con positividad metacromática, con azul de toluidina.
  • Positividad blástica con fosfatasa ácida.
  • Negatividad con microscopía óptica al SNB, la MPO y la esterasa no específica.
  • Médula ósea hipercelular.

Desde el punto de vista de la determinación del fenotipo inmune, los blastos expresan los marcadores mieloides CD13 y CD33, los marcadores hematopoyéticos tempranos CD34 y ALH-DR de clase II. El diagnóstico diferencial incluye: crisis blástica de la LMC, otros subtipos de LMA con basofilia como la LMA con maduración (M2) en relación con anomalías del 12p o t(6;9), leucemia eosinofílica y, en raras ocasiones, un subtipo de LLA con gránulos gruesos prominentes.[57]

No se ha identificado anomalía cromosómica sistemática para la leucemia basofílica aguda.[57] Debido a su incidencia inusual, es escasa la información disponible sobre la supervivencia.

Panmielosis aguda con mielofibrosis

La panmielosis aguda con mielofibrosis (conocida también como mielofibrosis aguda, mieloesclerosis aguda y mielodisplasia aguda con mielofibrosis) es una proliferación panmieloide aguda relacionada con la fibrosis de la médula ósea. Esta afección es muy inusual y se manifiesta en todos los grupos de edad.[57] El trastorno ocurre de novo o después del tratamiento con quimioterapia de fármacos alquilantes o con radiación (consultar la sección de este sumario sobre Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos, relacionados con el tratamiento). Las características clínicas son síntomas constitucionales, como debilidad y fatiga. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.)

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Pancitopenia marcada.
  • Anisocitosis.
  • Cambios displásicos en las células mieloides.
  • Médula ósea hipercelular (biopsia).
  • Grados variables de hiperplasia de los precursores eritroides, granulocitos y megacariocitos en la médula ósea.
  • Incremento del número de megacariocitos pequeños a grandes con características displásicas en la médula ósea.
  • Aumento marcado de las fibras de reticulina en la médula ósea.

Desde el punto de vista inmunofenotípico, los blastos expresan uno o más antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Algunas células expresan antígenos eritroides o megacariocíticos. El principal diagnóstico diferencial comprende leucemia megacarioblástica aguda, leucemias agudas con fibrosis relacionada a la médula ósea, tumor metastásico con una reacción desmoplásmica y mielofibrosis idiopática crónica.[57] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.)

No se relacionan las anomalías cromosómicas específicas con la panmielosis aguda con mielofibrosis. Se ha observado que esta LMA responde mal a la quimioterapia y tiene una supervivencia breve.[57]

Sarcoma mieloide

El sarcoma mieloide (conocido también como tumor mieloide extramedular, sarcoma granulocítico y cloroma) es una masa tumoral que consiste en mieloblastos o células mieloides inmaduras, que se presentan en un sitio extramedular;[57] se ha observado su desarrollo en 2 a 8% de los pacientes con LMA.[79] Las características clínicas son su manifestación común en las estructuras óseas subperiósticas del cráneo, los senos paranasales, el esternón, las costillas, las vértebras y la pelvis; en los ganglios linfáticos, la piel, el mediastino, el intestino delgado y el espacio epidural; y su manifestación de novo o concomitante con la LMA o con un trastorno mieloproliferativo.[57,79]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Sarcoma granulocítico compuesto por mieloblastos, neutrófilos y precursores de neutrófilos de tres subtipos según su grado de maduración (por ejemplo, blástico, inmaduro y diferenciado).
  • Sarcoma monoblástico que precede a la leucemia monoblástica aguda o se presenta simultáneamente con ella.
  • Tumores con hematopoyesis trilinaje que se presentan con la transformación de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.
  • Mieloblastos y neutrófilos positivos para la MPO.
  • Positividad de los neutrófilos a la naftol-AS-D-cloroacetato-esterasa.

La determinación del fenotipo inmune con anticuerpos a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esencial en el diagnóstico de estas lesiones.[57] Los mieloblastos en los sarcomas granulocíticos expresan antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los monoblastos en los sarcomas monoblásticos expresan los antígenos de la leucemia monoblástica aguda (CD14, CD116 y CD11c) y, por lo general, reaccionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68. El principal diagnóstico diferencial incluye el linfoma no Hodgkin de tipo linfoblástico, el linfoma de Burkitt, el linfoma de células grandes y los tumores de células redondas pequeñas, especialmente en los niños (por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos y meduloblastoma).

No se relacionan las anomalías cromosómicas únicas con el sarcoma mieloide.[57,79] Se observan la LMA con maduración y t(8;21)(q22;q22) y la LMMA Eo con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22) y se relaciona el sarcoma monoblástico con traslocaciones que involucran al 11q23.[57] La presencia del sarcoma mieloide en los pacientes con LMA con t(8;21) que, de otra manera, tiene buen riesgo se relaciona con una tasa de remisión completa más baja y de menor duración.[80] Los sarcomas mieloides en el entorno de SMD o del TMP son equivalentes a la transformación blástica. En el caso de la LMA, el pronóstico es el de leucemia subyacente.[57] Si bien la presentación inicial del sarcoma mieloide parece ser aislada, varios informes indican que el sarcoma mieloide aislado es una manifestación parcial de una enfermedad sistémica y debe tratarse con quimioterapia intensiva.[79,81,82]

Leucemias agudas de linaje ambiguo

Las leucemias agudas de linaje ambiguo (conocidas también como leucemias agudas de linaje indeterminando, leucemias agudas de fenotipo mixto, leucemias agudas de linaje mixto y leucemias agudas híbridas) son tipos de leucemias agudas en las cuales las características morfológicas, citoquímicas e inmunofenotípicas de la población blástica no permiten clasificación en las categorías mieloide o linfoide o los tipos presentan características morfológicas o inmunofenotípicas de células mieloides y linfoides o linajes B y T (por ejemplo, leucemia bilinear aguda y leucemia bifenotípica aguda).[83-87] Estas leucemias infrecuentes representan menos de 4% de todos los casos de leucemia aguda y ocurren en todos los grupos de edad, pero son más frecuentes en los adultos.[83] Las características clínicas comprenden síntomas y complicaciones debido a citopenias, es decir, fatiga, infecciones y trastornos hemorrágicos. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga).

Las características morfológicas e inmunofenotípicas de estas leucemias agudas son las siguientes:[83,84,86,87]

  • Leucemia aguda indiferenciada en las cuales las células leucémicas no tienen características diferenciantes y carecen de marcadores para un linaje dado.
  • Leucemia aguda bilinear en la cual una población dual de blastos exhibe características morfológicas y marcadores de dos linajes diferentes, es decir, mieloide y linfoide o B y T.
  • Leucemia aguda bifenotípica en la cual los blastos exhiben las características morfológicas de solo un linaje pero expresan marcadores de más de un linaje.

El diagnóstico diferencial comprende la LLA positiva al antígeno mieloide o la LMA linfoide positiva (de la cual debe distinguirse la leucemia aguda bifenotípica) y la LMA mínimamente diferenciada (de la cual debe distinguirse la leucemia aguda indiferenciada).

En un alto porcentaje de leucemias bilineares y bifenotípicas se observan anomalías citogénicas.[84,85,88,89] Aproximadamente 33% de los casos tienen el cromosoma Filadelfia y algunos casos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras anomalías del 11q23. En general, el pronóstico parece ser desfavorable, especialmente en los adultos; la presencia de la translocación t(4;11) o del cromosoma Filadelfia es indicadora de pronóstico especialmente desfavorable.[83,85,90]

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Información sobre los estadios de la leucemia mieloide aguda en adultos

No existe un sistema de estadificación marcada para esta enfermedad.

Sin tratamiento

La leucemia mieloide aguda en adultos (LMA) sin tratamiento en el adulto se define como leucemia recientemente diagnosticada sin tratamiento previo. El paciente presenta las siguientes características: médula ósea anormal con al menos 20% de blastocitos y signos y síntomas de la enfermedad, en general acompañados por un recuento anormal de glóbulos blancos y diferencial, un recuento anormal de hematocritos/hemoglobina y un recuento anormal de plaquetas.

En remisión

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos en remisión se define como un recuento normal de glóbulos de la sangre periférica (recuento absoluto de neutrófilo >1.000/mm3 y recuento de plaquetas >100.000/mm3) [1] y médula normocelular con menos de 5% de blastocitos y ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por otra parte, no hay signos o síntomas evidentes de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular. Dado que la gran mayoría de los pacientes con LMA que cumplen con estos criterios de remisión, tienen leucemia residual, se han hecho sugerencias para modificar la definición de la remisión completa, incluso la remisión citogenética, en la que un cariotipo previamente anormal se convierte en normal, y la remisión molecular en la que la interfase de hibridización fluorescente in situ (HFIS) o la citometría de flujo multiparamétrica se utilizan para detectar residuos mínimos de enfermedad. El inmunofenotipo y la interfase HFIS tienen mayor significado pronóstico que el criterio convencional de remisión.[2,3]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) requiere controlar la enfermedad sistémica y de la médula ósea, y administrar un tratamiento específico para tratar la enfermedad que afecta el sistema nervioso central (SNC), si ésta existe. El fundamento de esta estrategia incluye quimioterapia combinada administrada sistemáticamente. Puesto que sólo un 5% de los pacientes con LMA contraen enfermedad en el SNC, no se indica el tratamiento profiláctico.[1-3]

El tratamiento se divide en dos fases: inducción a la remisión (para lograr remisión) y posremisión (para mantener la remisión). El tratamiento de mantenimiento para LMA fue administrada previamente por varios años pero no se incluye en la mayoría de los estudios o ensayos clínicos de tratamiento actuales en los Estados Unidos, excepto para la leucemia promielocítica aguda. (Para mayor información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión en este sumario.) Otros estudios han utilizado tratamiento más intensivo de posremisión administrada por un tiempo más corto después de lo cual se discontinúa el tratamiento.[4] El tratamiento de posremisión parece ser eficaz cuando se administra inmediatamente después de que se logra la remisión.[4]

Puesto que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes deberán ser vigilados estrechamente durante el tratamiento. Deberá haber disponibles instalaciones adecuadas de apoyo hematológico con múltiples fracciones sanguíneas incluyendo transfusiones de plaquetas, así como para tratar complicaciones infecciosas relacionadas.[5] Ensayos aleatorizados han mostrado resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones de plaquetas profilácticas a una concentración de 10.000/mm3, en vez de 20.000/mm3.[6] La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos asignados al azar para recibir concentrados de plaqueta de un conjunto de donantes también escogidos al azar; concentrados de plaquetas filtradas de un conjunto de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas de un conjunto B-irradiado con rayos ultravioletas de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas mediante aféresis de un solo donante escogido al azar.[7] Los factores que estimulan las colonias, por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófago (GM-CSF), se han estudiado en un esfuerzo para acortar el período de la granulocitopenia relacionada con el tratamiento de leucemia.[8] Si se usan, estos fármacos se administran después de completar el tratamiento de inducción. El GM-CSF demostró mejorar la supervivencia en un ensayo aleatorizado de LMA en pacientes entre 55 y 70 años de edad (la supervivencia media fue de 10,6 meses contra 4,8 meses). En este ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (EST-1490), los pacientes fueron aleados para recibir GM-CSF o placebo después de la demostración de eliminación leucémica de la médula ósea.[9] Sin embargo, GM-CSF no mostró ningún beneficio en un ensayo aleatorizado separado similar con pacientes de 60 años o más.[10] En este último estudio, el despeje de la médula no fue requerido antes de iniciar el tratamiento con citocina. En un ensayo aleatorizado del Southwest Oncology Group NCT00023777 de G-CSF administrada después de un tratamiento de inducción a pacientes mayores de 65 años, la respuesta completa fue más alta en los pacientes que recibieron G-CSF, debido a una incidencia menor de resistencia leucémica primaria. La administración del factor de crecimiento no tuvo ningún impacto en la mortalidad o supervivencia.[11,12] Ya que la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados no han mostrado la incidencia de los factores de crecimiento en la supervivencia, por lo general, su uso no se recomienda de forma rutinaria, en el entorno de la inducción a la remisión.

La administración de GM-CSF u otros factores de crecimiento mieloides antes y durante el tratamiento de inducción para aumentar los efectos de el tratamiento citotóxico a través del reclutamiento de blastos leucémicos en el ciclo celular (preparación con factores de crecimiento) ha sido un área activa de investigación clínica. Pruebas obtenidas en ensayos aleatorizados sobre el GM-CSF han llegado a conclusiones opuestas, mientras que un ensayo aleatorizado de la preparación con GM-CSF para la administración de con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en tratamientos de inducción y posremisión consolidación convencional no mostró diferencia en los resultados entre los pacientes que recibieron GM-CSF y aquellos que no fueron preparados con factores de crecimiento.[13,14][Grado de comprobación: 1iiA] Por el contrario, un ensayo aleatorizado similar controlado por placebo de la preparación con GM-CSF en pacientes con LMA de entre 55 y 75 años de edad mostró una mejora de la supervivencia libre de enfermedad en el grupo que recibió GM-CSF (la supervivencia media libre de enfermedad para los pacientes que consiguieron una remisión completa fue de 23 meses contra 11 meses; la supervivencia libre de enfermedad a dos años fue del 48 contra el 21%), con tendencia a una mejora de la supervivencia general para pacientes entre 55 y 64 años de edad (la supervivencia a dos años fue del 39 contra el 27%, P = 0,082).[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

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Leucemia mieloide aguda en adultos no tratada

El régimen de dos fármacos de daunorrubicina administrada junto con citarabina dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65%. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque existe poca constancia disponible para concluir que este régimen de tres fármacos sea un tratamiento mejor. Un estudio ha indicado que la adición de etopósido durante el tratamiento de inducción puede mejorar la duración de la respuesta.[1] La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, sobre todo en los adultos jóvenes, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina pueden no haber sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona en cuanto a la supervivencia.[6]

En pacientes de 60 años o menos, los resultados de los que recibieron daunorrubicina (90 mg/m2/dosis, dosis de inducción total de 270 mg/m2) fueron superiores a los de aquellos que recibieron dosis más tradicionales (45 mg/m2/dosis; dosis total = 135 mg/m2). La tasa de remisión completa (RC) fue de 71 versus 57% (P < 0,001) y la mediana de supervivencia fue de 24 versus 16 meses (P = 0,003).[7] No están disponibles los datos de la comparación aleatorizada entre daunorrubicina de 270 mg/m2 y daunorrubicina de 180 mg/m2, ni entre daunorrubicina de 270 mg/m2 e idarrubicina. Sin embargo, en dos estudios se examinó cuándo se administró idarrubicina (36 mg/m2) versus daunorrubicina (180 o 240 mg/m2) en pacientes de edad avanzada. Si bien la supervivencia general (SG) no se vio afectada por la elección de antraciclina, el porcentaje de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo en un modelo de cura mixto sí pareció verse afectado (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,8; 0,65–0,98).[8] La adición de la inmunotoxina anti-CD33, gemtuzumab ozogamicin, a citarabina más antraciclina o a clofarabina más antraciclina en pacientes entre 51 y 79 años produjo un aumento leve de la mediana de supervivencia (25 vs. 20%; CRI, 0,87; intervalo de confianza [IC], 0,76–1,00; P = < 0,05).[9] Por el contrario, el gemtuzumab no mejoró la tasa de supervivencia a 1 año en pacientes de edad avanzada que recibían citarabina de dosis bajas, aunque la tasa de RC aumentó de 17 a 30% (oportunidad relativa [OR], 0,48 (0,32–0,73); P = 0,006).[10]

Resulta polémico el papel de la citarabina en dosis altas durante el tratamiento de inducción. Ensayos aleatorizados han mostrado una prolongación en la supervivencia libre de enfermedad [11,12] o ningún efecto [13,14] cuando se comparó a la quimioterapia de inducción basada en la citarabina en dosis convencionales. Análisis post-hoc de dos ensayos negativos, indicaron beneficios potenciales del tratamiento intensificado en los subgrupos de pacientes con alto riesgo que no respondieron al tratamiento;[13,14] sin embargo, un análisis de un subgrupo de pacientes que presentaban anomalías citogenéticas complejas que fueron tratados en un ensayo multicéntrico aleatorizado llevado a cabo en Alemania, mostró una mejoría en el índice de remisión completa (RC) junto con una mejoría mínima en la supervivencia sin complicaciones (EFS) (RC = 56 contra 23%, P = 0,04; EFS media de un mes vs. dos meses, P = 0,04).[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

LA LMA que surge de la mielodisplasia o secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la novo LMA. Un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a TMO alogénico en dichos casos indicó que el índice de supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntico, independientemente de que el paciente hubiere recibido o no con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en tratamiento de inducción a la remisión (la supervivencia libre de enfermedad fue de aproximadamente un 20%). Estos datos indican que los pacientes con este subconjunto de leucemia podrían ser tratados primariamente con TMO alogénico, si su estatus de rendimiento total es adecuado, lo que potencialmente evitará al paciente la toxicidad que representa la quimioterapia de inducción.[16][Grado de comprobación: 3iiiDii].

Los adultos mayores que rehúsan el tratamiento intensivo de inducción a la remisión o que no se consideran idóneos para tratamiento de inducción a la remisión intensa, podrían beneficiarse de la citarabina en baja dosis, administrada dos veces por día durante 10 días en cursos repetidos cada 4 a 6 semanas. La tasa de remisión completa utilizando este régimen fue de 18%, comparado con el 1% para pacientes tratados con hidroxiurea (P = 0,006).[17] La supervivencia con dosis bajas de citarabina fue mejor que con la hidroxiurea (OR = 0,60; 95% CI, 0.44–0,81; P = 0,009).[17][Grado de comprobación: 1iiA]

El apoyo terapéutico brindado durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sea apropiado, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[18,19] El tratamiento empírico antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta en pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[20,21] La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y en reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Instalaciones complicadas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplantes.[22,23] La ablación rápida de la médula con consecuente regeneración temprana de la médula reduce la morbilidad y la mortalidad. Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda (<100 mm3 durante dos semanas) que se esperaba, aunque se requiere llevar a cabo estudios adicionales.[24] La norfloxacina y la ciprofloxacina han mostrado disminuir la incidencia de infección gram-negativa y el tiempo a la primera fiebre en ensayos aleatorizados. La combinación de ofloxacina y rifampina ha resultado superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de la infección granulocitopénica documentada.[25-27] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

El seguimiento a largo plazo de 30 pacientes que tenían LMA en remisión por lo menos durante diez años ha demostrado una incidencia de 13% de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres con LMA sobrevivientes a largo plazo o con leucemia linfoblástica aguda, menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En los 36 hijos con vida de estas sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[28]

Leucemia promielocítica aguda

Se tendrá que prestar consideración especial a el tratamiento de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). La administración oral de tretinoína (ácido retinoico trans total [ATRA]; 45mg/mm2/día) puede inducir remisión en 70 a 90% de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja a M3 morfológicamente pero no demuestra el t(15;17) o el reordenamiento típico del gen LPA-RAR-α).[29-35] ATRA induce diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes, y la administración de heparina no es requerida en pacientes que están recibiendo ATRA. Sin embargo, los ensayos aleatorizados no han mostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA al compararse con quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis, al igual que a síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de diferenciación. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria severa.[36] El manejo óptimo de la hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción de ATRA. Sin embargo, dos ensayos grandes de grupos de cooperación han demostrado una ventaja estadísticamente importante en supervivencia libre de recidiva y supervivencia general (SG) para los pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo en contra de su leucemia.[37,38]

En un estudio aleatorizado, se demostró que la tasa de recidiva fue reducida en pacientes tratados simultáneamente con ATRA y quimioterapia en comparación con la inducción con ATRA seguido de quimioterapia administrada durante la remisión (riesgo relativo [RR] de remisión a dos años, 0,41, P = 0,04).[39][Grado de comprobación: 1iiDii] Este ensayo también mostró beneficios en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad ante el tratamiento de mantenimiento, que consistió en ya sea 6-mercaptopurina más metotrexato (RR de recaída = 0,41), ATRA intermitente (RR de recaída = 0,62), o una combinación de los tres medicamentos. El uso de la mercaptopurina-6 y metotrexato también produjo una mejoría en la SG (RR de recaída = 0,36 P = 0,005). Dos ensayos clínicos simultáneos, llevados a cabo en lugares distintos, uno en Italia y otro en España, utilizaron inducción a la antraciclina ATRA seguida de tres cursos de tratamiento de posremisión y mantenimiento. La diferencia entre estos dos protocolos de mantenimiento consistió solamente en añadir fármacos no antracíclicos durante los cursos de tratamiento de posremisión del estudio italiano; las dosis de antraciclina fueron idénticas en ambos ensayos. Podría decirse que la supervivencia libre de recaídas esencialmente idénticas en ambos ensayos, indican que los fármacos no antracíclicos (como la citarabina, el etopósido y la tiocuanina-6) podrían no contribuir de manera significativa en los resultados de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, inducida con antraciclina ATRA plus.[40][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En contraste, un ensayo asignó de manera aleatoria a pacientes de riesgo bajo (< 60 de edad, recuento de glóbulos blancos [RGB] < 10.000/mm3) para recibir ácido retinoico trans total (ATRA) y daunorrubicina como tratamiento de inducción, seguida de consolidación con daunorrubicina y ATRA más mercaptopurina más metotrexato como tratamiento de mantenimiento.[41] Los pacientes fueron asignados al azar ya sea para recibir o no citarabina en los módulos de inducción y consolidación. El ensayo fue suspendido durante un análisis interino temprano luego de una aleatorización de 172 pacientes. El grupo de citarabina mostró una tasa de recaída a dos años superior (4,7 vs. a 15,9%, P = 0,011), SSC a dos años (93,3% vs. a 77,2%, P = 0,002), y una SG a dos años (97,9 vs. a 89,6%, P = 0,007).[41][Grado de comprobación: 3iiiA] El último estudio usó una plataforma de quimioterapia diferente que la utilizada por los grupos italianos y español, quienes notificaron que no se obtuvo beneficio con la citarabina.

Hay estudios encaminados a examinar la inclusión de trióxido de arsénico (TOA) en el tratamiento de pacientes que no habían recibido tratamiento previo. En un ensayo, 85 pacientes recién diagnosticados se trataron con ATRA más TOA hasta lograr la remisión; se añadió hidroxiurea o idarrubicina y citarabina si el recuento de glóbulos blancos era mayor de 10,000/mm3.[42] A esto le siguieron tres cursos de consolidación (ara-C más daunorrubicina, más citarabina, y ara-C más homoharringtonina) y mantenimiento con cinco cursos de ATRA secuencial (1 mes), TOA (1 mes) y 6-mercaptopurina más metotrexato (1 mes). Ochenta pacientes lograron la remisión y se suscitaron 5 muertes por inducción. Se presentaron cuatro recaídas entre el octavo mes y el 39avo mes luego de la obtención de la remisión, todas las cuales fueron en el sistema nervioso central. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a cinco años fue de 89%.[42]

En otro ensayo, los investigadores usaron regímenes con base en el TOA, que incluyó gemtuzumab ozogamicina (OG) como el único medicamento citotóxico.[43] Los pacientes recibieron ATRA más inducción a TOA; los pacientes también recibieron una dosis de OG si el RGB era mayor de 10,000/mm3 en el momento de presentación o se elevó por encima de 30,000/mm3 durante la inducción. Los pacientes en remisión recibieron TOA o ATRA alternando mensualmente entre una y otra durante un total de siete cursos; el OG se sustituyó si TOA o ATRA se descontinuó debido a su toxicidad. Ochenta y dos pacientes fueron sometidos a tratamiento; siete pacientes murieron durante la inducción, los demás lograron remisión. Tres pacientes sufrieron recaídas y cuatro pacientes murieron durante la remisión; por tanto la SSC fue de 76% aproximadamente.

La presencia de la transcripción del gen LPA-RAR-α de fusión única (medida en la médula ósea por reacción en cadena de polimerasa) en los pacientes que logran remisión completa puede indicar a aquellos que tienen la posibilidad de recaer temprano.[44] Además, una revisión retrospectiva de ensayos aleatorizados del Southwest Oncology Group ha indicado que la intensidad de la dosis de daunorrubicina administrada en quimioterapia de posremisión puede tener un impacto significativo en las tasas de remisión, supervivencia libre de enfermedad y SG en los pacientes con LMA M3.[45] La mayoría de los pacientes actualmente reciben ATRA en su tratamiento de inducción, y los que no, necesitan un manejo cuidadoso de la coagulopatía la cual es a menudo severa y por lo general se incrementa durante la quimioterapia citotóxica. Esta coagulopatía puede conducir a un sangrado intracraneal catastrófico, pero puede ser bien controlado con dosis bajas de infusión de heparina (en el entorno de coagulación) o con reemplazo intensivo de plaquetas y factores de coagulación.[46]

Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:

  1. Uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia combinada:
    • Citarabina más daunorrubicina.[47,48]
    • Citarabina más idarrubicina.[2-5]
    • Citarabina más mitoxantrona.[49]
    • Citarabina de dosis intensiva con base en el tratamiento de inducción.[11,12]
    • Citarabina más daunorrubicina más tioguanina.[50]

  2. Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si está presente:
    • Citarabina o metotrexato intratecales.

  3. Ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated adult acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión

Aunque se ha informado que algunos pacientes individuales presentan supervivencia a largo plazo sin enfermedad (SSE) o curación con un solo curso de quimioterapia,[1] el tratamiento posterior a la remisión siempre se indica en el tratamiento que se planea con intención curativa. En un estudio aleatorizado pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no recibieron tratamiento posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa.[2] Entre los enfoques actuales a el tratamiento posterior a la remisión se encuentran quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes a base de citarabina similares a los ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de posremisión), quimioterapia de posremisión con tratamiento de dosis más intensivas con base en la citarabina, quimioterapia con dosis elevadas o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autógena, y terapia ablativo de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque estudios menos recientes han incluido tratamiento a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no existe prueba convincente disponible en la leucemia mieloide aguda (LMA) de que el tratamiento de mantenimiento provea una supervivencia sin enfermedad (SSE) más prolongada que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto, y pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales incluyen tratamiento de mantenimiento.

El tratamiento de posremisión sin trasplante que usa regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que por lo general son menos de 10 a 20% y ha notificado tasas de SSE a largo plazo de 20 a 50%.[3-6] Un ensayo aleatorizado extenso que comparó tres regímenes diferentes de tratamiento de posremisión que contienen citarabina mostró una ventaja clara en cuanto a la supervivencia para los pacientes menores de 60 años que recibieron citarabina en dosis elevadas.[3] La intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de posremisión con la citarabina en dosis convencionales no mejoró la supervivencia sin enfermedad o la SG en pacientes de 60 años de edad o mayores según se ve en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11).[7,8] La duración del tratamiento de posremisión fluctúa entre un curso[4,6] y cuatro cursos o más.[3,5] Las dosis optimas, los horarios y la duración de la quimioterapia de posremisión no han sido determinadas. Por lo tanto, los pacientes con LMA deben ser incluidos en los ensayos clínicos en hospitales que tratan un número alto de pacientes como ellos.

La quimioterapia de dosis intensivas con base en la citarabina puede ser complicada debido a los efectos tóxicos neurológicos graves [9] o pulmonares [10] y deberá ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver complicaciones potenciales. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina en una institución, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m2/dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 g/m2/dosis.

El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con un TMO de un gemelo idéntico (TMO singénico). Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto contra huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando TMO alogénico como terapia primario posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad venoclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de SSE en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45 y 60%.[11-13] El uso de TMO alogénico como tratamiento posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un donante fraterno con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A ALH y por el incremento en la mortalidad por TMO alogénico de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por TMO alogénico en el que se usa un donante fraterno con el mismo ALH oscila entre 20 y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo ALH pero sin ningún parentesco en los TMO alogénicos está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE de menos de 35%.[14] Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de posremisión no lleva a un mejoramiento en cuanto a la SSE o la SG en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a TMO alogénico fraterno con ALH idéntico.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

Un diseño común de ensayo clínico que se usa para evaluar el beneficio del trasplante alogénico como tratamiento de consolidación para la LMA en primera remisión es el llamado comparación donante no-donante. En este diseño, los pacientes de LMA recién diagnosticados, que logran una remisión completa (RC1), cuentan con uno o dos hermanos, y se les considera médicamente aptos para someterse a un trasplante alogénico se someten a una tipificación ALH. Si se identifica un donante fraterno, se coloca al paciente en el grupo de trasplante. El análisis de los resultados se hace por intensión de tratamiento; esto es, los pacientes que se asignan a un grupo de donantes que no reciben trasplante se agrupan en el análisis con los pacientes que actualmente recibieron un trasplante. La supervivencia sin recaída (SSR) es la meta en este tipo de ensayo. La supervivencia general (SG) desde el momento del diagnóstico, se informa con menor frecuencia en estos ensayos. Los resultados de estos ensayos han sido mixtos, donde algunos ensayos muestran un beneficio claro a través de los subgrupos citogenéticos, y otros no muestran beneficio alguno.

Los investigadores intentaron abordar este asunto mediante un metaanálisis que usó los datos de 18 ensayos clínicos prospectivos con pacientes de LMA que usan el diseño donante no-donante, con datos de seis ensayos adicionales que incluyeron análisis de sensibilidad.[16] Los ensayos incluidos en este metaanálisis inscribió a pacientes de 60 años o menos entre los años 1982 a 2006. La mediana de seguimiento osciló entre 42 y 142 meses. Los regímenes de preparación fueron similares entre los diferentes ensayos. Los trasplantes alogénicos se compararon con los trasplantes autógenos (6 ensayos) o con una variedad de regímenes quimioterapéuticos de consolidación donde la citarabina de dosis altas fue el más común.

La mortalidad relacionada con el tratamiento osciló entre 5 y 42% en el grupo de donantes en comparación con 3 a 27% en el grupo no donante. De 18 ensayos que informaron de una SSR a través de todos los grupos de riesgo citogenéticos, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para el beneficio general de SSR con trasplante alogénico fue de 0,80, indicando una reducción estadísticamente significativa en mortalidad o recaída en RC1. De los 15 ensayos que informaron de SG a través de todos los grupos citogenéticos de riesgo, la combinación de CRI para la SG fue de 0,90, de nuevo indicando una reducción estadísticamente significativa en defunción o recaída en RC1.

En análisis de subgrupos de acuerdo con la categoría citogenética riesgo, no hubo beneficio en cuanto a la SSR o SG en todos los trasplantes alogénicos para pacientes con riesgo precario de LMA (SSR: CRI = 1,07; intervalo de confianza [IC], de 95% 0,83–1,38; P = 0,59; SG: CRI = 1,06; IC 95%, 0,64–1,76; P = 0,81). Sin embargo, se vio un beneficio en cuanto al trasplante en los pacientes con un (SSR: CRI = 0,83; IC 95%, 0,74–0,93; P < 0,01; SG: HR = 0,84; IC 95%, 0.71–0.99; P = 0,03) o citogenética de riesgo bajo (SSR: CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P < 0,01; SG: CRI = 0,60; IC 95%, 0,40–0,90; P = 0,01). La conclusión de este metaanálisis fue que el trasplante alogénico de un donante fraterno en CR1 se justifica sobre la base de una mejoría en la SSR y SG para los pacientes con riesgo precario o intermedio pero sin riesgo bueno.[16][Grado de comprobación: 2A]

Existe un aviso importante en este análisis, y es que las estrategias de inducción y posremisión para la LMA entre los estudios, que se incluyeron en el metaanálisis no fueron uniformes; ni tampoco fueron uniformes las definiciones de grupos de riesgo citogenético. Esto pudo haber resultado en tasas de supervivencia inferiores entre los pacientes tratados con quimioterapia solamente. La mayoría de los médicos en Estados Unidos especializados en leucemia están de acuerdo con que el trasplante se debe ofrecer a los pacientes de LMA en RC1 en el entorno de una citogenética de riesgo precario y que no debe ofrecerse a pacientes en RC1 con citogenética de riesgo bueno.

El uso de donantes compatibles, no emparentados para TMO alogénico está bajo evaluación en muchos centros pero tiene una tasa de riesgo muy sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE menor de 35%.[14] Análisis retrospectivos de los datos provenientes del International Bone Marrow Transplant Registry indican que la quimioterapia posremisión no conlleva una mejoría en la SSE o SG en pacientes en primera remisión, sometidos a un TMO alogénico de un hermano ALH idéntico.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

El TMO autógeno ha dado como resultado tasas de SSE de entre 35 y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El TMO autógeno también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión.[17-23] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes autógenos de sangre periférica o de médula oscilan entre 10 y 20%. Entre las polémicas que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante autógenos de células madre, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de posremisión, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiclicofosfamida (4-HC),[21] o mafosfamida [22] o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33.[23] Las médulas purgadas han mostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula sin purgar han incluido varios cursos de quimioterapia de posremisión y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia.

En un estudio de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina, seguida de un TMO autógeno sin purgar después de un tratamiento preparatorio de radioterapia total del cuerpo, de etopósido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar, la SSE actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina o de trasplantes antólogos sin purgar.[24][Grado de comprobación: 3iiDii]

Un ensayo clínico aleatorizado por el ECOG y el Southwest Oncology Group (SWOG) compararon el usando médula ósea purgada 4-HC con tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina.[25] No se observó ninguna diferencia en la SSE entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina TMO autógeno, o desplazamiento de TMO; sin embargo, la SG fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron TMO.[25][Grado de comprobación: 1iiA]

Un ensayo aleatorizado comparó el uso de TMO autógeno en primera remisión completa con quimioterapia posremisión, siendo el segundo grupo elegible para TMO autógeno en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[26] Dos ensayos aleatorizados en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autógeno después de terapia preparatorio de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de posremisión incluyendo dosis elevadas de citarabina.[27,28] Un ensayo aleatorizado adicional del Groupe Ouest Est d'etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang (NCT01074086) de trasplante autógeno de médula ósea versus quimioterapia de posremisión intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea sin purgar, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante autógeno de médula ósea en la primera remisión.[29] Algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante autógeno de médula ósea en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante alogénico o autógeno de médula ósea en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidía) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente.[30][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorizado de tratamiento posremisión realizado por el SWOG/ECOG (E-3489) de tratamiento posremisión indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogénica estuvo relacionado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autógeno fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente.[31] Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes autógenos de médula ósea, el desarrollo de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios o de LMA.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Siempre que sea posible, los pacientes deberán ingresar en ensayos clínicos de tratamiento posremisión.

Debido a que el TMO puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el TMO alogénico puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados;[33] sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de posremisión.[34] Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) relacionado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) relacionado con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la supresión de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un trastorno hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con tratamiento de posremisión intensiva y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de posremisión; y el TMO alogénico en RC1 es una opción razonable para los pacientes con un donante fraterno con ALH idéntico. Sin embargo, aun con el TMO alogénicos, el resultado para aquellos pacientes de riesgo alto es precario (cinco años de SSE de 8 a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[35] La eficacia del trasplante autógeno de células madre en el grupo de riesgo precario no se ha notificado hasta la fecha pero es el sujeto de ensayos clínicos activos. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a un ensayo clínico.

La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en ensayos de tratamiento con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras autógenas y alogénicas de sangre periférica como rescate para el tratamiento mieloablativo para el tratamiento de LMA. Un ensayo piloto del uso de trasplante autógeno con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una SSE a tres años con una tasa de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[19] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o TMO autógeno e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a ensayos clínicos.

El trasplante alogénico de células madre, puede llevarse a cabo utilizando células madre obtenidas de un cultivo de médula ósea o un cultivo de células progenitoras de sangre periférica. En un estudio aleatorizado con 175 pacientes sometidos a trasplante de células madre alogénicas, ya sea con células madre de médula ósea o de sangre periférica, para una variedad de malignidades hematológicas que utilizan metotrexato y ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de células progenitoras de sangre periférica llevó a injertos más tempranos (injerto neutrofílico mediano = 16 vs. 21 días, injerto de plaquetas mediana = 13 vs. 19 días).[36] El uso de células progenitoras de sangre periférica estuvo relacionado con una tendencia hacia el aumento de enfermedad de injerto contra huésped, pero comparable en cuanto a defunciones relacionadas con el trasplante. La tasa de recaída a dos años fue más baja en pacientes que recibieron células progenitoras de sangre periférica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,49; 95% intervalo de confianza [IC], 0,24–1,00); sin embargo, la SG no aumentó de forma significativa el (CRI de muerte en dos años = 0,62; 95% intervalo de confianza, 0,38–1,02).[36]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  19. Sanz MA, de la Rubia J, Sanz GF, et al.: Busulfan plus cyclophosphamide followed by autologous blood stem-cell transplantation for patients with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: a report from a single institution. J Clin Oncol 11 (9): 1661-7, 1993.  [PUBMED Abstract]

  20. Cassileth PA, Andersen J, Lazarus HM, et al.: Autologous bone marrow transplant in acute myeloid leukemia in first remission. J Clin Oncol 11 (2): 314-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  21. Jones RJ, Santos GW: Autologous bone marrow transplantation with 4-hydroperoxycyclophosphamide purging. In: Gale RP, ed.: Acute Myelogenous Leukemia: Progress and Controversies: Proceedings of a Wyeth-Ayerst-UCLA Symposia Western Workshop Held at Lake Lanier, Georgia, November 28-December 1, 1989. New York: Wiley-Liss, 1990, pp 411-419. 

  22. Gorin NC, Aegerter P, Auvert B, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: a European survey of the role of marrow purging. Blood 75 (8): 1606-14, 1990.  [PUBMED Abstract]

  23. Robertson MJ, Soiffer RJ, Freedman AS, et al.: Human bone marrow depleted of CD33-positive cells mediates delayed but durable reconstitution of hematopoiesis: clinical trial of MY9 monoclonal antibody-purged autografts for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood 79 (9): 2229-36, 1992.  [PUBMED Abstract]

  24. Stein AS, O'Donnell MR, Chai A, et al.: In vivo purging with high-dose cytarabine followed by high-dose chemoradiotherapy and reinfusion of unpurged bone marrow for adult acute myelogenous leukemia in first complete remission. J Clin Oncol 14 (8): 2206-16, 1996.  [PUBMED Abstract]

  25. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al.: Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 339 (23): 1649-56, 1998.  [PUBMED Abstract]

  26. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al.: Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. N Engl J Med 332 (4): 217-23, 1995.  [PUBMED Abstract]

  27. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.  [PUBMED Abstract]

  28. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: Aggressive post-remission (REM) chemotherapy is better than autologous bone marrow transplantation (BMT) and allogeneic BMT is superior to both in children with acute myeloid leukemia (AML). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-1091, 368, 1996. 

  29. Harousseau JL, Cahn JY, Pignon B, et al.: Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. The Groupe Ouest Est Leucémies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). Blood 90 (8): 2978-86, 1997.  [PUBMED Abstract]

  30. Ferrant A, Labopin M, Frassoni F, et al.: Karyotype in acute myeloblastic leukemia: prognostic significance for bone marrow transplantation in first remission: a European Group for Blood and Marrow Transplantation study. Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 90 (8): 2931-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  31. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.: Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 96 (13): 4075-83, 2000.  [PUBMED Abstract]

  32. Imrie KR, Dubé I, Prince HM, et al.: New clonal karyotypic abnormalities acquired following autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia do not appear to confer an adverse prognosis. Bone Marrow Transplant 21 (4): 395-9, 1998.  [PUBMED Abstract]

  33. Schiller GJ, Nimer SD, Territo MC, et al.: Bone marrow transplantation versus high-dose cytarabine-based consolidation chemotherapy for acute myelogenous leukemia in first remission. J Clin Oncol 10 (1): 41-6, 1992.  [PUBMED Abstract]

  34. Edenfield WJ, Gore SD: Stage-specific application of allogeneic and autologous marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia. Semin Oncol 26 (1): 21-34, 1999.  [PUBMED Abstract]

  35. Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, et al.: Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol 19 (8): 2134-41, 2001.  [PUBMED Abstract]

  36. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al.: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 344 (3): 175-81, 2001.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda recidivante en adultos

No existe un régimen estándar para el tratamiento de pacientes que hayan recaído a la leucemia mieloide aguda (LMA), particularmente en pacientes cuya primera remisión haya durado menos de un año.[1]

Una variedad de fármacos actúan en la LMA recurrente.[2,3] La combinación de mitoxantrona y citarabina tuvo éxito en 50 a 60% de los pacientes que experimentaron recaída después de haber logrado una remisión completa.[4] Otros estudios que emplean idarrubicina y citarabina o etopósido y ciclofosfamida en dosis elevadas informaron resultados similares.[3,5-7] La mitoxantrona, el etopósido y la citarabina (MEC) mostraron una tasa de inducción a la remisión completa de 55% en una población que incluía 30 pacientes con recaída de LMA, 28 pacientes con LMA primaria resistente, y 16 pacientes con LMA secundaria.[8][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sin embargo, en un ensayo en fase III del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-2995) de MEC con PSC388 o sin este, la RC del modulador de resistencia al multifármaco fue solo de 17 a 25% en una población que incluía recaída en menos de seis meses después de la primera remisión completa, recaída después de un (TMO) alogénico o autógeno, una segunda o mayor recaída, fallos en la inducción primaria, LMA secundaria, y síndrome mielodisplásico de riesgo alto .[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] Por tanto, los tratamientos con nuevos fármacos bajo evaluación clínica siguen siendo apropiados en pacientes idóneos actualmente con LMA.[10]

Se ha informado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30% en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16% de los pacientes que alcanzaron RC y 13% de pacientes que alcanzaron un CRp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. CRp se refiere a de blastos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación adecuada de mieloide y eritroide pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se requirió de la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No está claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos secundarios de megacariocitos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Se desconoce los resultados a largo plazo de los pacientes que alcanzaron CRp seguido de gemtuzumab. El gemtuzumab ocasiona una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos substanciales, que incluye la enfermedad venoclusiva hepática.[11,12] El inhibidor tipifarnib farnesil transferasa (R115777), mostró un 32% de tasa de respuesta en un estudio de fase I que se llevó a cabo en pacientes con leucemia aguda de recaída resistente (dos RC y seis respuestas parciales en 24 pacientes que se trataron) y que han entrado a ensayos de fase II.[13] Clofarabina, un análogo nucleósido de la purina nuevo, indujo una remisión completa en 8 de 19 pacientes en la primera recaída con fármaco único [14] y en 7 de 29 pacientes cuando se administró en combinación con dosis intermedias de citarabina.[15][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

El tratamiento intensivo de un subconjunto de pacientes con recidiva pudo haber incrementado la supervivencia libre de enfermedad (SSE); sin embargo, se piensa que la curación para los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando TMO.[7][Grado de comprobación: 3iDii] Un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry comparó a adultos menores de 50 años de edad con LMA en segunda remisión completa que recibieron trasplantes fraternos con el mismo ALH contra una variedad de enfoques de posremisión.[16] Los enfoques quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron tratamiento de posremisión. Los regímenes de trasplante fueron similarmente diversos. La supervivencia libre de leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron TMO en dos grupos: pacientes mayores de 30 años de edad cuya primera remisión fue de menos de un año; y pacientes menores de 30 años de edad cuya primera remisión fue más larga de un año.[16][Grado de comprobación: 3iDii]

El TMO alogénico de un donante ALH compatible en primera recidiva temprana o en segunda remisión completa proporciona una tasa en la SSE de aproximadamente 30%.[17][Grado de comprobación: 3iiiA] El trasplante a principio de la primera recaída evita la toxicidad de la quimioterapia de re-inducción.[3,17,18] El TMO alogénico puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva (leucemia resistente primaria). Nueve de 21 pacientes con LMA resistente primaria estuvieron vivos y sin enfermedad 10 años después de un TMO alogénico.[7][Grado de comprobación: 3iiiA] No existen ensayos aleatorizados disponibles que prueben la eficacia de este enfoque. El TMO autógeno es una opción para los pacientes en segunda remisión completa, ofreciendo una SSE que puede ser comparable al autoinjerto en la primera remisión completa.[19-21]

Los pacientes que sufren recidiva luego de un TMO alogénico, podrían someterse a una infusión de linfocitos por parte de donantes (Donor Lymphocyte Infusion o DLI), similar a el tratamiento a que se someten los pacientes con leucemia mielógena crónica recidivante (LMC). (Para mayor información, consultar la sección sobre la Leucemia mielógena crónica recidivante en el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia mielógena crónica.) No hay estudios publicados de ningún ensayo que examine la función del DLI en pacientes con LMA que haya sufrido recaída luego de un TMO alogénico Un estudio retrospectivo con pacientes europeos encontró que, de 399 pacientes que recayeron luego de un TMO alogénico, 171 pacientes recibieron DLI como parte del tratamiento de rescate.[22] Un análisis multivariado sobre la supervivencia mostró una ventaja significativa en los 171 recipientes de DLI, quienes lograron una supervivencia general de dos años desde el momento de la recaída de un 21%, en comparación con un 9% de los 228 pacientes que no recibieron DLI (P < 0,04; RR = 0,8; 95% intervalo de confianza, 0,64–0,99).[22][Grado de comprobación: 3iiiA] La solidez de este hallazgo está limitada por la naturaleza retrospectiva del estudio, y la posibilidad de que mucha de la ventaja de supervivencia podría ser el resultado de un sesgo en la selección. Más aún, la tasa de remisión de 34% de la que se informó en este estudio, fue considerablemente menor del 67 a 91% informado en la LMC.[23] Por tanto, aun cuando la ventaja de supervivencia que brindó el DLI es real, la fracción de recaídas en pacientes de LMA que podrían beneficiarse de este tratamiento parece ser bastante limitada.

El trióxido arsénico, un fármaco con propiedades que inducen tanto la diferenciación como la apoptosis contra las células leucémicas promielocíticas agudas (LPA), tiene un alto índice de inducción exitoso de remisión en pacientes con recidiva de la (LPA). Se ha informado sobre remisiones clínicas completas realizadas en 85% de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con un tiempo medio hacia una remisión clínica total de 59 días. Un ochenta y seis por ciento de los pacientes evaluables resultaron negativos a la presencia de PML-RAR-α después del tratamiento de inducción o tratamiento de posremisión con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial libre de recaída en 18 meses fue de 56%. La inducción con trióxido arsénico podría complicarse por el síndrome de diferenciación LPA (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía.[24,25] Se está incorporando el trióxido arsénico en ensayos clínicos a la estrategia del tratamiento de posremisión en los pacientes de LPA de novo.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent adult acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Ferrara F, Palmieri S, Mele G: Prognostic factors and therapeutic options for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Haematologica 89 (8): 998-1008, 2004.  [PUBMED Abstract]

  2. Hiddemann W, Kreutzmann H, Straif K, et al.: High-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone: a highly effective regimen in refractory acute myeloid leukemia. Blood 69 (3): 744-9, 1987.  [PUBMED Abstract]

  3. Brown RA, Herzig RH, Wolff SN, et al.: High-dose etoposide and cyclophosphamide without bone marrow transplantation for resistant hematologic malignancy. Blood 76 (3): 473-9, 1990.  [PUBMED Abstract]

  4. Paciucci PA, Dutcher JP, Cuttner J, et al.: Mitoxantrone and ara-C in previously treated patients with acute myelogenous leukemia. Leukemia 1 (7): 565-7, 1987.  [PUBMED Abstract]

  5. Lambertenghi-Deliliers G, Maiolo AT, Annaloro C, et al.: Idarubicin in sequential combination with cytosine arabinoside in the treatment of relapsed and refractory patients with acute non-lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer Clin Oncol 23 (7): 1041-5, 1987.  [PUBMED Abstract]

  6. Harousseau JL, Reiffers J, Hurteloup P, et al.: Treatment of relapsed acute myeloid leukemia with idarubicin and intermediate-dose cytarabine. J Clin Oncol 7 (1): 45-9, 1989.  [PUBMED Abstract]

  7. Forman SJ, Schmidt GM, Nademanee AP, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation as therapy for primary induction failure for patients with acute leukemia. J Clin Oncol 9 (9): 1570-4, 1991.  [PUBMED Abstract]

  8. Spadea A, Petti MC, Fazi P, et al.: Mitoxantrone, etoposide and intermediate-dose Ara-C (MEC): an effective regimen for poor risk acute myeloid leukemia. Leukemia 7 (4): 549-52, 1993.  [PUBMED Abstract]

  9. Greenberg PL, Lee SJ, Advani R, et al.: Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol 22 (6): 1078-86, 2004.  [PUBMED Abstract]

  10. Estey E, Plunkett W, Gandhi V, et al.: Fludarabine and arabinosylcytosine therapy of refractory and relapsed acute myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma 9 (4-5): 343-50, 1993.  [PUBMED Abstract]

  11. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al.: Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol 19 (13): 3244-54, 2001.  [PUBMED Abstract]

  12. Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, et al.: Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation. Cancer 92 (2): 406-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  13. Karp JE, Lancet JE, Kaufmann SH, et al.: Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 97 (11): 3361-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  14. Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al.: Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood 102 (7): 2379-86, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Faderl S, Gandhi V, O'Brien S, et al.: Results of a phase 1-2 study of clofarabine in combination with cytarabine (ara-C) in relapsed and refractory acute leukemias. Blood 105 (3): 940-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  16. Gale RP, Horowitz MM, Rees JK, et al.: Chemotherapy versus transplants for acute myelogenous leukemia in second remission. Leukemia 10 (1): 13-9, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al.: The treatment of acute non-lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2 (3): 243-58, 1987.  [PUBMED Abstract]

  18. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic marrow transplantation during untreated first relapse of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 10 (11): 1723-9, 1992.  [PUBMED Abstract]

  19. Meloni G, De Fabritiis P, Petti MC, et al.: BAVC regimen and autologous bone marrow transplantation in patients with acute myelogenous leukemia in second remission. Blood 75 (12): 2282-5, 1990.  [PUBMED Abstract]

  20. Chopra R, Goldstone AH, McMillan AK, et al.: Successful treatment of acute myeloid leukemia beyond first remission with autologous bone marrow transplantation using busulfan/cyclophosphamide and unpurged marrow: the British autograft group experience. J Clin Oncol 9 (10): 1840-7, 1991.  [PUBMED Abstract]

  21. Gorin NC, Labopin M, Meloni G, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in Europe: further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. European Co-operative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 5 (10): 896-904, 1991.  [PUBMED Abstract]

  22. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al.: Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol 25 (31): 4938-45, 2007.  [PUBMED Abstract]

  23. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 95 (1): 67-71, 2000.  [PUBMED Abstract]

  24. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (18): 3852-60, 2001.  [PUBMED Abstract]

  25. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (04/09/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda en adultos son:

  • Steven D. Gore, MD (Johns Hopkins University)
  • Mark J. Levis, MD, PhD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia mieloide aguda en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-mieloide-adultos/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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