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Leucemia mieloide aguda en adultos: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 9 de abril de 2014

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Leucemia mieloide aguda en adultos no tratada

Leucemia promielocítica aguda
Ensayos clínicos en curso

El régimen de dos fármacos de daunorrubicina administrada junto con citarabina dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65%. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque existe poca constancia disponible para concluir que este régimen de tres fármacos sea un tratamiento mejor. Un estudio ha indicado que la adición de etopósido durante el tratamiento de inducción puede mejorar la duración de la respuesta.[1] La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, sobre todo en los adultos jóvenes, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina pueden no haber sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona en cuanto a la supervivencia.[6]

En pacientes de 60 años o menos, los resultados de los que recibieron daunorrubicina (90 mg/m2/dosis, dosis de inducción total de 270 mg/m2) fueron superiores a los de aquellos que recibieron dosis más tradicionales (45 mg/m2/dosis; dosis total = 135 mg/m2). La tasa de remisión completa (RC) fue de 71 versus 57% (P < 0,001) y la mediana de supervivencia fue de 24 versus 16 meses (P = 0,003).[7] No están disponibles los datos de la comparación aleatorizada entre daunorrubicina de 270 mg/m2 y daunorrubicina de 180 mg/m2, ni entre daunorrubicina de 270 mg/m2 e idarrubicina. Sin embargo, en dos estudios se examinó cuándo se administró idarrubicina (36 mg/m2) versus daunorrubicina (180 o 240 mg/m2) en pacientes de edad avanzada. Si bien la supervivencia general (SG) no se vio afectada por la elección de antraciclina, el porcentaje de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo en un modelo de cura mixto sí pareció verse afectado (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,8; 0,65–0,98).[8] La adición de la inmunotoxina anti-CD33, gemtuzumab ozogamicin, a citarabina más antraciclina o a clofarabina más antraciclina en pacientes entre 51 y 79 años produjo un aumento leve de la mediana de supervivencia (25 vs. 20%; CRI, 0,87; intervalo de confianza [IC], 0,76–1,00; P = < 0,05).[9] Por el contrario, el gemtuzumab no mejoró la tasa de supervivencia a 1 año en pacientes de edad avanzada que recibían citarabina de dosis bajas, aunque la tasa de RC aumentó de 17 a 30% (oportunidad relativa [OR], 0,48 (0,32–0,73); P = 0,006).[10]

Resulta polémico el papel de la citarabina en dosis altas durante el tratamiento de inducción. Ensayos aleatorizados han mostrado una prolongación en la supervivencia libre de enfermedad [11,12] o ningún efecto [13,14] cuando se comparó a la quimioterapia de inducción basada en la citarabina en dosis convencionales. Análisis post-hoc de dos ensayos negativos, indicaron beneficios potenciales del tratamiento intensificado en los subgrupos de pacientes con alto riesgo que no respondieron al tratamiento;[13,14] sin embargo, un análisis de un subgrupo de pacientes que presentaban anomalías citogenéticas complejas que fueron tratados en un ensayo multicéntrico aleatorizado llevado a cabo en Alemania, mostró una mejoría en el índice de remisión completa (RC) junto con una mejoría mínima en la supervivencia sin complicaciones (EFS) (RC = 56 contra 23%, P = 0,04; EFS media de un mes vs. dos meses, P = 0,04).[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

LA LMA que surge de la mielodisplasia o secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la novo LMA. Un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a TMO alogénico en dichos casos indicó que el índice de supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntico, independientemente de que el paciente hubiere recibido o no con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en tratamiento de inducción a la remisión (la supervivencia libre de enfermedad fue de aproximadamente un 20%). Estos datos indican que los pacientes con este subconjunto de leucemia podrían ser tratados primariamente con TMO alogénico, si su estatus de rendimiento total es adecuado, lo que potencialmente evitará al paciente la toxicidad que representa la quimioterapia de inducción.[16][Grado de comprobación: 3iiiDii].

Los adultos mayores que rehúsan el tratamiento intensivo de inducción a la remisión o que no se consideran idóneos para tratamiento de inducción a la remisión intensa, podrían beneficiarse de la citarabina en baja dosis, administrada dos veces por día durante 10 días en cursos repetidos cada 4 a 6 semanas. La tasa de remisión completa utilizando este régimen fue de 18%, comparado con el 1% para pacientes tratados con hidroxiurea (P = 0,006).[17] La supervivencia con dosis bajas de citarabina fue mejor que con la hidroxiurea (OR = 0,60; 95% CI, 0.44–0,81; P = 0,009).[17][Grado de comprobación: 1iiA]

El apoyo terapéutico brindado durante el tratamiento de inducción de remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sea apropiado, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[18,19] El tratamiento empírico antimicrobiana de amplio espectro es una necesidad absoluta en pacientes febriles que son profundamente neutropénicos.[20,21] La instrucción cuidadosa en higiene personal, cuidado dental y en reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Instalaciones complicadas de aislamiento (incluyendo aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria pero pueden beneficiar a los pacientes de trasplantes.[22,23] La ablación rápida de la médula con consecuente regeneración temprana de la médula reduce la morbilidad y la mortalidad. Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados en pacientes con granulocitopenia prolongada y profunda (<100 mm3 durante dos semanas) que se esperaba, aunque se requiere llevar a cabo estudios adicionales.[24] La norfloxacina y la ciprofloxacina han mostrado disminuir la incidencia de infección gram-negativa y el tiempo a la primera fiebre en ensayos aleatorizados. La combinación de ofloxacina y rifampina ha resultado superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de la infección granulocitopénica documentada.[25-27] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

El seguimiento a largo plazo de 30 pacientes que tenían LMA en remisión por lo menos durante diez años ha demostrado una incidencia de 13% de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres con LMA sobrevivientes a largo plazo o con leucemia linfoblástica aguda, menores de 40 años de edad, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En los 36 hijos con vida de estas sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[28]

Leucemia promielocítica aguda

Se tendrá que prestar consideración especial a el tratamiento de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). La administración oral de tretinoína (ácido retinoico trans total [ATRA]; 45mg/mm2/día) puede inducir remisión en 70 a 90% de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja a M3 morfológicamente pero no demuestra el t(15;17) o el reordenamiento típico del gen LPA-RAR-α).[29-35] ATRA induce diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes, y la administración de heparina no es requerida en pacientes que están recibiendo ATRA. Sin embargo, los ensayos aleatorizados no han mostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA al compararse con quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis, al igual que a síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de diferenciación. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria severa.[36] El manejo óptimo de la hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción de ATRA. Sin embargo, dos ensayos grandes de grupos de cooperación han demostrado una ventaja estadísticamente importante en supervivencia libre de recidiva y supervivencia general (SG) para los pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo en contra de su leucemia.[37,38]

En un estudio aleatorizado, se demostró que la tasa de recidiva fue reducida en pacientes tratados simultáneamente con ATRA y quimioterapia en comparación con la inducción con ATRA seguido de quimioterapia administrada durante la remisión (riesgo relativo [RR] de remisión a dos años, 0,41, P = 0,04).[39][Grado de comprobación: 1iiDii] Este ensayo también mostró beneficios en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad ante el tratamiento de mantenimiento, que consistió en ya sea 6-mercaptopurina más metotrexato (RR de recaída = 0,41), ATRA intermitente (RR de recaída = 0,62), o una combinación de los tres medicamentos. El uso de la mercaptopurina-6 y metotrexato también produjo una mejoría en la SG (RR de recaída = 0,36 P = 0,005). Dos ensayos clínicos simultáneos, llevados a cabo en lugares distintos, uno en Italia y otro en España, utilizaron inducción a la antraciclina ATRA seguida de tres cursos de tratamiento de posremisión y mantenimiento. La diferencia entre estos dos protocolos de mantenimiento consistió solamente en añadir fármacos no antracíclicos durante los cursos de tratamiento de posremisión del estudio italiano; las dosis de antraciclina fueron idénticas en ambos ensayos. Podría decirse que la supervivencia libre de recaídas esencialmente idénticas en ambos ensayos, indican que los fármacos no antracíclicos (como la citarabina, el etopósido y la tiocuanina-6) podrían no contribuir de manera significativa en los resultados de los pacientes con leucemia promielocítica aguda, inducida con antraciclina ATRA plus.[40][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En contraste, un ensayo asignó de manera aleatoria a pacientes de riesgo bajo (< 60 de edad, recuento de glóbulos blancos [RGB] < 10.000/mm3) para recibir ácido retinoico trans total (ATRA) y daunorrubicina como tratamiento de inducción, seguida de consolidación con daunorrubicina y ATRA más mercaptopurina más metotrexato como tratamiento de mantenimiento.[41] Los pacientes fueron asignados al azar ya sea para recibir o no citarabina en los módulos de inducción y consolidación. El ensayo fue suspendido durante un análisis interino temprano luego de una aleatorización de 172 pacientes. El grupo de citarabina mostró una tasa de recaída a dos años superior (4,7 vs. a 15,9%, P = 0,011), SSC a dos años (93,3% vs. a 77,2%, P = 0,002), y una SG a dos años (97,9 vs. a 89,6%, P = 0,007).[41][Grado de comprobación: 3iiiA] El último estudio usó una plataforma de quimioterapia diferente que la utilizada por los grupos italianos y español, quienes notificaron que no se obtuvo beneficio con la citarabina.

Hay estudios encaminados a examinar la inclusión de trióxido de arsénico (TOA) en el tratamiento de pacientes que no habían recibido tratamiento previo. En un ensayo, 85 pacientes recién diagnosticados se trataron con ATRA más TOA hasta lograr la remisión; se añadió hidroxiurea o idarrubicina y citarabina si el recuento de glóbulos blancos era mayor de 10,000/mm3.[42] A esto le siguieron tres cursos de consolidación (ara-C más daunorrubicina, más citarabina, y ara-C más homoharringtonina) y mantenimiento con cinco cursos de ATRA secuencial (1 mes), TOA (1 mes) y 6-mercaptopurina más metotrexato (1 mes). Ochenta pacientes lograron la remisión y se suscitaron 5 muertes por inducción. Se presentaron cuatro recaídas entre el octavo mes y el 39avo mes luego de la obtención de la remisión, todas las cuales fueron en el sistema nervioso central. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a cinco años fue de 89%.[42]

En otro ensayo, los investigadores usaron regímenes con base en el TOA, que incluyó gemtuzumab ozogamicina (OG) como el único medicamento citotóxico.[43] Los pacientes recibieron ATRA más inducción a TOA; los pacientes también recibieron una dosis de OG si el RGB era mayor de 10,000/mm3 en el momento de presentación o se elevó por encima de 30,000/mm3 durante la inducción. Los pacientes en remisión recibieron TOA o ATRA alternando mensualmente entre una y otra durante un total de siete cursos; el OG se sustituyó si TOA o ATRA se descontinuó debido a su toxicidad. Ochenta y dos pacientes fueron sometidos a tratamiento; siete pacientes murieron durante la inducción, los demás lograron remisión. Tres pacientes sufrieron recaídas y cuatro pacientes murieron durante la remisión; por tanto la SSC fue de 76% aproximadamente.

La presencia de la transcripción del gen LPA-RAR-α de fusión única (medida en la médula ósea por reacción en cadena de polimerasa) en los pacientes que logran remisión completa puede indicar a aquellos que tienen la posibilidad de recaer temprano.[44] Además, una revisión retrospectiva de ensayos aleatorizados del Southwest Oncology Group ha indicado que la intensidad de la dosis de daunorrubicina administrada en quimioterapia de posremisión puede tener un impacto significativo en las tasas de remisión, supervivencia libre de enfermedad y SG en los pacientes con LMA M3.[45] La mayoría de los pacientes actualmente reciben ATRA en su tratamiento de inducción, y los que no, necesitan un manejo cuidadoso de la coagulopatía la cual es a menudo severa y por lo general se incrementa durante la quimioterapia citotóxica. Esta coagulopatía puede conducir a un sangrado intracraneal catastrófico, pero puede ser bien controlado con dosis bajas de infusión de heparina (en el entorno de coagulación) o con reemplazo intensivo de plaquetas y factores de coagulación.[46]

Opciones de tratamiento de terapia de inducción para remisión:

  1. Uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia combinada:
    • Citarabina más daunorrubicina.[47,48]
    • Citarabina más idarrubicina.[2-5]
    • Citarabina más mitoxantrona.[49]
    • Citarabina de dosis intensiva con base en el tratamiento de inducción.[11,12]
    • Citarabina más daunorrubicina más tioguanina.[50]

  2. Tratamiento para leucemia del sistema nervioso central, si está presente:
    • Citarabina o metotrexato intratecales.

  3. Ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated adult acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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