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Leucemia mieloide aguda en adultos: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 9 de abril de 2014

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Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión

Ensayos clínicos en curso

Aunque se ha informado que algunos pacientes individuales presentan supervivencia a largo plazo sin enfermedad (SSE) o curación con un solo curso de quimioterapia,[1] el tratamiento posterior a la remisión siempre se indica en el tratamiento que se planea con intención curativa. En un estudio aleatorizado pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no recibieron tratamiento posterior a la remisión sufrieron recaída después de una duración promedio corta de remisión completa.[2] Entre los enfoques actuales a el tratamiento posterior a la remisión se encuentran quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes a base de citarabina similares a los ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de posremisión), quimioterapia de posremisión con tratamiento de dosis más intensivas con base en la citarabina, quimioterapia con dosis elevadas o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autógena, y terapia ablativo de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque estudios menos recientes han incluido tratamiento a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no existe prueba convincente disponible en la leucemia mieloide aguda (LMA) de que el tratamiento de mantenimiento provea una supervivencia sin enfermedad (SSE) más prolongada que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto, y pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales incluyen tratamiento de mantenimiento.

El tratamiento de posremisión sin trasplante que usa regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que por lo general son menos de 10 a 20% y ha notificado tasas de SSE a largo plazo de 20 a 50%.[3-6] Un ensayo aleatorizado extenso que comparó tres regímenes diferentes de tratamiento de posremisión que contienen citarabina mostró una ventaja clara en cuanto a la supervivencia para los pacientes menores de 60 años que recibieron citarabina en dosis elevadas.[3] La intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de posremisión con la citarabina en dosis convencionales no mejoró la supervivencia sin enfermedad o la SG en pacientes de 60 años de edad o mayores según se ve en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11).[7,8] La duración del tratamiento de posremisión fluctúa entre un curso[4,6] y cuatro cursos o más.[3,5] Las dosis optimas, los horarios y la duración de la quimioterapia de posremisión no han sido determinadas. Por lo tanto, los pacientes con LMA deben ser incluidos en los ensayos clínicos en hospitales que tratan un número alto de pacientes como ellos.

La quimioterapia de dosis intensivas con base en la citarabina puede ser complicada debido a los efectos tóxicos neurológicos graves [9] o pulmonares [10] y deberá ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver complicaciones potenciales. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes que habían recibido dosis altas de citarabina en una institución, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente más alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m2/dosis dos veces al día comparados con una dosis de 2 g/m2/dosis.

El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico resulta en la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con un TMO de un gemelo idéntico (TMO singénico). Esto ha llevado al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia, similar a (y relacionado con) enfermedad de injerto contra huésped. La mejoría en la ausencia de recidiva utilizando TMO alogénico como terapia primario posterior a la remisión es contrabalanceada, por lo menos en parte, por el incremento en morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad venoclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de SSE en las que se usan trasplantes alogénicos en la primera remisión completa han oscilado entre 45 y 60%.[11-13] El uso de TMO alogénico como tratamiento posterior a la remisión primaria está limitado por la necesidad de un donante fraterno con el mismo antígeno de grupo leucocitario humano A ALH y por el incremento en la mortalidad por TMO alogénico de los pacientes que son mayores de 50 años de edad. La mortalidad por TMO alogénico en el que se usa un donante fraterno con el mismo ALH oscila entre 20 y 40%, dependiendo de la serie. El uso de donantes con el mismo ALH pero sin ningún parentesco en los TMO alogénicos está siendo evaluado en varios centros pero presenta una tasa bastante sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE de menos de 35%.[14] Un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, indica que la quimioterapia de posremisión no lleva a un mejoramiento en cuanto a la SSE o la SG en aquellos pacientes en su primera remisión sometidos a TMO alogénico fraterno con ALH idéntico.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

Un diseño común de ensayo clínico que se usa para evaluar el beneficio del trasplante alogénico como tratamiento de consolidación para la LMA en primera remisión es el llamado comparación donante no-donante. En este diseño, los pacientes de LMA recién diagnosticados, que logran una remisión completa (RC1), cuentan con uno o dos hermanos, y se les considera médicamente aptos para someterse a un trasplante alogénico se someten a una tipificación ALH. Si se identifica un donante fraterno, se coloca al paciente en el grupo de trasplante. El análisis de los resultados se hace por intensión de tratamiento; esto es, los pacientes que se asignan a un grupo de donantes que no reciben trasplante se agrupan en el análisis con los pacientes que actualmente recibieron un trasplante. La supervivencia sin recaída (SSR) es la meta en este tipo de ensayo. La supervivencia general (SG) desde el momento del diagnóstico, se informa con menor frecuencia en estos ensayos. Los resultados de estos ensayos han sido mixtos, donde algunos ensayos muestran un beneficio claro a través de los subgrupos citogenéticos, y otros no muestran beneficio alguno.

Los investigadores intentaron abordar este asunto mediante un metaanálisis que usó los datos de 18 ensayos clínicos prospectivos con pacientes de LMA que usan el diseño donante no-donante, con datos de seis ensayos adicionales que incluyeron análisis de sensibilidad.[16] Los ensayos incluidos en este metaanálisis inscribió a pacientes de 60 años o menos entre los años 1982 a 2006. La mediana de seguimiento osciló entre 42 y 142 meses. Los regímenes de preparación fueron similares entre los diferentes ensayos. Los trasplantes alogénicos se compararon con los trasplantes autógenos (6 ensayos) o con una variedad de regímenes quimioterapéuticos de consolidación donde la citarabina de dosis altas fue el más común.

La mortalidad relacionada con el tratamiento osciló entre 5 y 42% en el grupo de donantes en comparación con 3 a 27% en el grupo no donante. De 18 ensayos que informaron de una SSR a través de todos los grupos de riesgo citogenéticos, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para el beneficio general de SSR con trasplante alogénico fue de 0,80, indicando una reducción estadísticamente significativa en mortalidad o recaída en RC1. De los 15 ensayos que informaron de SG a través de todos los grupos citogenéticos de riesgo, la combinación de CRI para la SG fue de 0,90, de nuevo indicando una reducción estadísticamente significativa en defunción o recaída en RC1.

En análisis de subgrupos de acuerdo con la categoría citogenética riesgo, no hubo beneficio en cuanto a la SSR o SG en todos los trasplantes alogénicos para pacientes con riesgo precario de LMA (SSR: CRI = 1,07; intervalo de confianza [IC], de 95% 0,83–1,38; P = 0,59; SG: CRI = 1,06; IC 95%, 0,64–1,76; P = 0,81). Sin embargo, se vio un beneficio en cuanto al trasplante en los pacientes con un (SSR: CRI = 0,83; IC 95%, 0,74–0,93; P < 0,01; SG: HR = 0,84; IC 95%, 0.71–0.99; P = 0,03) o citogenética de riesgo bajo (SSR: CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P < 0,01; SG: CRI = 0,60; IC 95%, 0,40–0,90; P = 0,01). La conclusión de este metaanálisis fue que el trasplante alogénico de un donante fraterno en CR1 se justifica sobre la base de una mejoría en la SSR y SG para los pacientes con riesgo precario o intermedio pero sin riesgo bueno.[16][Grado de comprobación: 2A]

Existe un aviso importante en este análisis, y es que las estrategias de inducción y posremisión para la LMA entre los estudios, que se incluyeron en el metaanálisis no fueron uniformes; ni tampoco fueron uniformes las definiciones de grupos de riesgo citogenético. Esto pudo haber resultado en tasas de supervivencia inferiores entre los pacientes tratados con quimioterapia solamente. La mayoría de los médicos en Estados Unidos especializados en leucemia están de acuerdo con que el trasplante se debe ofrecer a los pacientes de LMA en RC1 en el entorno de una citogenética de riesgo precario y que no debe ofrecerse a pacientes en RC1 con citogenética de riesgo bueno.

El uso de donantes compatibles, no emparentados para TMO alogénico está bajo evaluación en muchos centros pero tiene una tasa de riesgo muy sustancial de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE menor de 35%.[14] Análisis retrospectivos de los datos provenientes del International Bone Marrow Transplant Registry indican que la quimioterapia posremisión no conlleva una mejoría en la SSE o SG en pacientes en primera remisión, sometidos a un TMO alogénico de un hermano ALH idéntico.[15][Grado de comprobación: 3iiiA]

El TMO autógeno ha dado como resultado tasas de SSE de entre 35 y 50% entre pacientes con LMA en primera remisión. El TMO autógeno también ha curado una proporción menor de pacientes en segunda remisión.[17-23] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que han tenido trasplantes autógenos de sangre periférica o de médula oscilan entre 10 y 20%. Entre las polémicas que aún existen se encuentran la programación óptima de trasplante autógenos de células madre, si éste deberá ser precedido de quimioterapia de posremisión, y la función de tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, tal como 4-hidroperoxiclicofosfamida (4-HC),[21] o mafosfamida [22] o anticuerpos monoclonales, tales como anti-CD33.[23] Las médulas purgadas han mostrado una recuperación hematopoyética retrasada; sin embargo, la mayoría de estudios que usan injertos de médula sin purgar han incluido varios cursos de quimioterapia de posremisión y pueden haber incluido pacientes que ya estaban curados de leucemia.

En un estudio de pacientes con LMA en primera remisión, los investigadores de "La ciudad de la Esperanza" (City of Hope), trataron pacientes con un curso de tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina, seguida de un TMO autógeno sin purgar después de un tratamiento preparatorio de radioterapia total del cuerpo, de etopósido y de ciclofosfamida. En un análisis de un intento de tratar, la SSE actuarial fue de un 50% aproximadamente, lo cual es comparable a otros informes de tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina o de trasplantes antólogos sin purgar.[24][Grado de comprobación: 3iiDii]

Un ensayo clínico aleatorizado por el ECOG y el Southwest Oncology Group (SWOG) compararon el usando médula ósea purgada 4-HC con tratamiento de posremisión con altas dosis de citarabina.[25] No se observó ninguna diferencia en la SSE entre los pacientes que se trataron con dosis altas de citarabina TMO autógeno, o desplazamiento de TMO; sin embargo, la SG fue superior en aquellos pacientes que se trataron con citarabina en comparación a aquellos que recibieron TMO.[25][Grado de comprobación: 1iiA]

Un ensayo aleatorizado comparó el uso de TMO autógeno en primera remisión completa con quimioterapia posremisión, siendo el segundo grupo elegible para TMO autógeno en segunda remisión completa. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[26] Dos ensayos aleatorizados en LMA pediátrica no han mostrado ninguna ventaja en el trasplante autógeno después de terapia preparatorio de busulfán/ciclofosfamida e injerto purgado con 4-HC al compararse con quimioterapia de posremisión incluyendo dosis elevadas de citarabina.[27,28] Un ensayo aleatorizado adicional del Groupe Ouest Est d'etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang (NCT01074086) de trasplante autógeno de médula ósea versus quimioterapia de posremisión intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea sin purgar, tampoco mostró ninguna ventaja a recibir un trasplante autógeno de médula ósea en la primera remisión.[29] Algunos subconjuntos de LMA puedan beneficiarse específicamente de un trasplante autógeno de médula ósea en primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con novo LMA que recibieron un trasplante alogénico o autógeno de médula ósea en primera remisión y cuyo análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico estaba disponible, los pacientes con citogenética de riesgo precario (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidía) tuvieron resultados menos favorables después de un trasplante de médula ósea alogénica que los pacientes con cariotipos normales u otras anormalidades citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo precario fue del 20% aproximadamente.[30][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorizado de tratamiento posremisión realizado por el SWOG/ECOG (E-3489) de tratamiento posremisión indicó que en aquellos pacientes con citogenéticas desfavorables, el desplazamiento de médula ósea alogénica estuvo relacionado con un riesgo de muerte de mejoría relativo; mientras que en el grupo citogenético favorable, el desplazamiento autógeno fue superior. Estos informes fueron basados en análisis de pequeño subconjuntos de pacientes y no resultaron significativos estadísticamente.[31] Aunque se ha informado de la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes autógenos de médula ósea, el desarrollo de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la aparición de síndromes mielodisplásicos secundarios o de LMA.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Siempre que sea posible, los pacientes deberán ingresar en ensayos clínicos de tratamiento posremisión.

Debido a que el TMO puede curar cerca de 30% de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el TMO alogénico puede ser reservado para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva son curados;[33] sin embargo, la información clínica y citogenética pueden definir algunos subconjuntos de pacientes con pronósticos predecibles, mejores o peores, usando quimioterapia de posremisión.[34] Entre los factores de buen riesgo se encuentran t(8;21) inv(16) relacionado con LMA M4 con eosinofilia, y t(15;17) relacionado con LMA M3. Entre los factores de riesgo precario se encuentran la supresión de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), y una historia de mielodisplasia o un trastorno hematológico antecedente. Los pacientes en el grupo de buen riesgo tienen una probabilidad de curación razonable con tratamiento de posremisión intensiva y puede ser razonable el postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo precario sea curado con quimioterapia de posremisión; y el TMO alogénico en RC1 es una opción razonable para los pacientes con un donante fraterno con ALH idéntico. Sin embargo, aun con el TMO alogénicos, el resultado para aquellos pacientes de riesgo alto es precario (cinco años de SSE de 8 a 30% para pacientes con leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[35] La eficacia del trasplante autógeno de células madre en el grupo de riesgo precario no se ha notificado hasta la fecha pero es el sujeto de ensayos clínicos activos. Los pacientes con citogenéticas normales se encuentran en un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo a un ensayo clínico.

La cinética rápida de injerto de las células progenitoras de la sangre periférica demostrada en ensayos de tratamiento con dosis elevadas para neoplasmas epiteliales ha llevado al interés en el uso alternativo de células progenitoras autógenas y alogénicas de sangre periférica como rescate para el tratamiento mieloablativo para el tratamiento de LMA. Un ensayo piloto del uso de trasplante autógeno con células progenitoras de sangre periférica no purgadas en primera remisión presentó una SSE a tres años con una tasa de 35%; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[19] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o TMO autógeno e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica sea limitado a ensayos clínicos.

El trasplante alogénico de células madre, puede llevarse a cabo utilizando células madre obtenidas de un cultivo de médula ósea o un cultivo de células progenitoras de sangre periférica. En un estudio aleatorizado con 175 pacientes sometidos a trasplante de células madre alogénicas, ya sea con células madre de médula ósea o de sangre periférica, para una variedad de malignidades hematológicas que utilizan metotrexato y ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de células progenitoras de sangre periférica llevó a injertos más tempranos (injerto neutrofílico mediano = 16 vs. 21 días, injerto de plaquetas mediana = 13 vs. 19 días).[36] El uso de células progenitoras de sangre periférica estuvo relacionado con una tendencia hacia el aumento de enfermedad de injerto contra huésped, pero comparable en cuanto a defunciones relacionadas con el trasplante. La tasa de recaída a dos años fue más baja en pacientes que recibieron células progenitoras de sangre periférica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,49; 95% intervalo de confianza [IC], 0,24–1,00); sin embargo, la SG no aumentó de forma significativa el (CRI de muerte en dos años = 0,62; 95% intervalo de confianza, 0,38–1,02).[36]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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