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Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®)

Leucemia linfocítica crónica en estadios I, II, III y IV

Varias décadas de ensayos prospectivos aleatorizados grandes con pacientes sin tratamiento previo, han mostrado mejorías estadísticas significativas en las tasas de respuesta, supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia sin avance (SSA) en comparación con una combinación de fármacos versus alquilantes de un solo fármaco,[1,2] pero solo dos ensayos han logrado mostrar mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia general (SG).[3,4]

El primer ensayo, fue una comparación de clorambucilo contra fludarabina, lo que luego de una mediana de seguimiento de 15 años, mostró una mejoría en la SG de los pacientes bajo el régimen de fludarabina a los 63 meses versus 59 meses (P = 0,04), y una mejoría en el porcentaje de pacientes que estaban vivos a los 8 años (31 versus 19%, P = 0,04).[3,5][Grado de comprobación: 1iiA

El segundo ensayo, con un total de 817 pacientes, comparó FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximab) contra FC (fludarabina + ciclofosfamida) con una mediana de seguimiento de 38 meses y mostró una mejoría en la SG a 3 años en la combinación con rituximab (es decir, 87 versus 83%, P < 0,01).[4][Grado de comprobación: 1iiA] Aún así, ni la fludarabina ni la FCR han sido comparadas en un estudio aleatorizado versus la conducta expectante en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.

Las mejorías en las tasas de respuesta de regímenes más intensivos ha potenciado la depuración de la enfermedad residual mínima. En un estudio prospectivo con 493 pacientes, la depuración de la ERM fue un factor pronóstico independiente de la SG mediante análisis multivariado.[6] El criterio indirecto de valoración para dicha eliminación de enfermedad residual, si bien el pronóstico [6] no ha mostrado mejorar la supervivencia en un ensayo prospectivo aleatorizado; el estudio necesario tomaría a aquellos pacientes que fracasan en depurar completamente la médula con tratamiento de inducción y los asigna de manera aleatorizada a tratamientos alternativos ulteriores en oposición al mismo tratamiento luego durante la recidiva, teniendo a la SG como criterio de valoración primario.[1,2]

La secuenciación de las siguientes opciones de tratamiento no se puede determinar a partir del grupo actual de ensayos clínicos que ya han sido completados. Cuando los pacientes se tornan sintomáticos o requieren tratamiento, FCR se ha convertido en la opción que se elige con mayor frecuencia fuera del entorno de ensayos clínicos, por lo general sobre la base del estudio prospectivo descrito anteriormente.[4]

Opciones de tratamiento

Nota: las opciones estándar están ordenadas de forma aproximada según el grado de efectos tóxicos, comenzando por las opciones menos tóxicas. Al final de la lista, se mencionan opciones descubiertas más recientemente.

  1. Observación en pacientes asintomáticos o mínimamente afectados.[7] Fuera del contexto de un ensayo clínico, la observación es el tratamiento para los pacientes asintomáticos o escasamente afectados con leucemia linfocítica crónica (LLC). Todavía no hay datos que indiquen daño alguno en demorar la terapia hasta que el paciente se torne sintomático o desarrolle citopenias serias a pesar del apoyo de los factores del crecimiento. Debido a que la tasa de evolución podría variar de paciente a paciente, con amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas, se requiere de observaciones frecuentes y cuidadosas para controlar el curso clínico.
  2. El rituximab, una murina, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.[8-12] Cuando se utiliza solo, se requiere de dosis más altas de rituximab o un aumento en la frecuencia o duración de la terapia para obtener respuestas comparables a las vistas en otros linfomas de crecimiento lento.
  3. El ofatumomab es un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[13] Un ensayo con 138 pacientes tratados con anterioridad con fludarabina y alemtuzumab, mostró tasas de respuesta general cerca de 50% en pacientes resistentes a la fludarabina y con exposición previa al rituximab [13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  4. Fármacos alquilantes orales con corticosteroides o sin estos.[15] El French Cooperative Group sobre la LLC, asignó de forma aleatorizada a 1.535 pacientes con enfermedad A no tratada previamente, para recibir ya sea clorambucilo o ningún tratamiento inmediato, y no encontró ventaja alguna en cuanto a la supervivencia con el clorambucilo.[16][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de seis ensayos con clorambucilo sobre terapia inmediata versus demorada (como el ensayo mencionado con anterioridad del French Cooperative Group) no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 10 años.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
  5. Fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina o pentostatina como se ve por ejemplo en el ensayo CLB-9011 [17-22]

    Varios ensayos aleatorizados han comparado a los análogos de la purina con el clorambucilo; con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; o con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en paciente que no habían recibido tratamiento previo.[5,23-26] Todos estos ensayos mostraron unas tasas de respuesta más alta o equivalente a los análogos de la purina y la mayoría mostró una mejoría en cuanto a la SSA, donde uno alcanzó importancia en cuanto a la SG que favoreció a la fludarabina.[3,23-27][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    En una comparación de clorambucilo contra fludarabina, luego de una mediana de seguimiento de 15 años, mostró a pacientes con una mejoría en la SG con la fludarabina a los 63 meses vs 59 meses (P = 0,04) y una mejoría en el porcentaje de pacientes vivos a los 8 años (31 contra 19%, P = 0,04).[3][Grado de comprobación: 1iiA] Todos los ensayos mostraron que los análogos de la purina tenían unos efectos tóxicos más altos, sobre todo infecciones granulocitopénicas, infección por herpes, anemia hemolítica autoinmunne, y trompocitopenia persistente.[28] El aumento en el riesgo de infección, puede persistir durante meses o años después del tratamiento con un análogo de la purina.[27,29]

    A pesar de la carencia de pruebas empíricas, algunos investigadores recomiendan el uso profiláctico de la sulfa-trimetoprima durante la terapia y luego de 6 a 12 meses posterior a esta, como una forma de prevenir la infección por neumocitis. De forma similar, otros investigadores emplean profilaxis (por ejemplo, aciclovir) contra los virus del herpes.[29] Los análogos de la purina ocasionan menos pérdida del pelo o náusea que la terapia combinada que incluye los alquilantes y antraciclinas.[25]

  6. Bendamustina.

    La bendamustina es un fármaco citotóxico con propiedades bifuncionales de un alquilante y un análogo de la purina.[30] Tanto en los pacientes anteriormente tratados como los que no han sido tratados, la bedamustina y el rituximab han mostrado una tasa de respuesta de 70 a 90%.[31,32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

    En una comparación aleatorizada con clorambucilo en 319 pacientes previamente tratados, la bendamustina mostró una mejor tasa de respuesta (68 vs. 31%, P < 0,0001) y SSA (21,6 meses contra 8 meses) con una mediana de seguimiento de 35 meses.[33][Grado de comprobación: 1iiDiii] El German CLL Study Group está comparando bendamustina más rituximab en oposición a FCR como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que requieren tratamiento.[31]

  7. Lenalidomida.

    Lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta sobre 50%, con rituximab o sin este, en pacientes con enfermedad previamente tratada o sin tratamiento.[34-39][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Con este fármaco se recomienda enfoques prolongados, de dosis bajas y atención para evitar el síndrome de lisis tumoral.[34,40] En los pacientes de LLC, permanecen sin definir la terapia combinada y las toxicidades a largo plazo por el uso de la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, como se observa en los pacientes de mieloma).

  8. Quimioterapia combinada.

    Un ensayo con 817 pacientes, comparó FCR contra FC con una mediana de seguimiento de 38 meses y mostró una mejoría en la SG a 3 años en la combinación con rituximab (es decir, 87 vs. 83%, P < 0,01.[4][Grado de comprobación: 1iiA] La FCR nunca se ha comparado con la conducta expectante de manera inicial en los pacientes asintomáticos o mínimamente afectados. La mejoría en las tasas de respuesta de regímenes más intensos han potencializado la depuración de ERM. Sin embargo, el criterio indirecto de valorización de la depuración de la ERM no ha probado ser un criterio indirecto para mejorar la supervivencia en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado; el estudio necesario tomaría aquellos pacientes que no responden en depurar completamente la médula con tratamiento de inducción y asignarlos de manera aleatorizada a tratamientos alternativos ulteriores en oposición al mismo tratamiento luego durante la recidiva, teniendo a la SG como criterio de valoración primario.[1,2] Se observa una incidencia acumulada de 6 a 8% para la mielodisplasia entre los 5 y 7 años en pacientes que recibieron fludarabina más ciclofosfamida, con rituximab o sin este.[41,42]

    Entre otros regímenes de quimioterapia combinada están los siguientes:

    • Fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,43-46]
    • Fludarabina más rituximab según se observa en los ensayos CLB-9712 y CLB-9011[47]
    • Fludarabina más ciclofosfamida contra fludarabina más ciclofosfamida más rituximab.[4,48]
    • Pentostatina más ciclofosfamida más rituximab (MAYO-MC0183).[49,50]
    • Ofatumumab más fludarabina más ciclofosfamida.[51]
    • CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[52]
    • CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[53]
    • Fludarabina más ciclofosfamida versus fludarabina como se observó en el ensayo E2997 [NCT00003764 y el ensayo LRF-CLL4 por ejemplo.[54,55]
    • Fludarabina más clorambucilo (CLB-9011).[56]

    Un metaanálisis de diez ensayos en el que se comparan quimioterapia combinada (antes de que el rituximab estuviese disponible) con clorambucilo solo, no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG a 5cinco años.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

  9. Radioterapia al campo involucrado. dosis bajas relativas de radioterapia afectarán una respuesta excelente por meses o años. Algunas veces la radioterapia al área nodal o el bazo dará como resultado un efecto abscopal (es decir, la reducción de los tumores de ganglios linfáticos en sitios no tratados).
  10. El alemtuzumab, el anticuerpo monoclonal dirigido al CD52, muestra actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia en los pacientes de riesgo alto sin tratamiento con eliminaciones en el 17p o la mutación p53.[57-59]Para el alemtuzumab, como fármaco único, se prefiere la ruta de administración subcutánea en lugar de la intravenosa, debido a que la eficacia es similar y los efectos adversos son menores, lo que incluye menos reacciones alérgicas graves lo cual se mostró en algunos informes no aleatorizados.[59-63]

    En un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo más la fludarabina (con ciclofosfamida o sin esta) o alemtuzumab intravenoso más fármacos alquilantes, ha resultado en un exceso de toxicidades infecciosas y muertes, sin mostrar mejoría compensatoria en cuanto a eficacia en ensayos de fase ll.[64-66][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

    Pacientes con tratamiento previo

    En un estudio prospectivo aleatorizado, 335 pacientes con tratamiento previo recibieron alemtuzumab intravenoso más fludarabina versus fludarabina sola; con una mediana de seguimiento de 30 meses, la combinación de fludarabina más alentuzumab intravenoso tuvo un una mejor SSA con una mediana de 23,7 meses versus 16,5 meses (Criterio de riesgo instantáneo [CRI], 0,61; intervalo de confianza [IC] de 95%, 0,47–0,80; P = 0,0003); y una SG mejor, con una mediana no alcanzada versus 52,9 meses (CRI, 0,65; IC 95%, 0,45–0,94; P = 0,021).[67][Grado de comprobación: 1iiA] Se ha visto una inmunosupresión profunda y prolongada, que demanda vigilancia ante la reactivación del citomegalovirus y profilaxis para las infecciones virales por pneumocistis y herpes.[68,69] La profilaxis antibiótica incluye el trimetoprim y sulfametoxazol, el itraconazol, y el aciclovir (o ganciclovir) para la citomegaloviremia asintomática.

  11. Los trasplantes de médula ósea y de células madre periféricas están bajo evaluación clínica.[70-76]

    En un ensayo prospectivo con 241 pacientes sin tratamiento previo en estadio avanzado, personas menores de 66 años de edad recibieron tratamiento de inducción con un régimen con base en el CHOP seguido de fludarabina.[77] Los pacientes que respondieron totalmente (105 pacientes) se asignaron de forma aleatorizada a someterse a un trasplante autógeno de células madre (TACM) u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a recibir reinducción de dexametasona, dosis altas de aracitina y cisplatino seguida de TACM o fludarabina más ciclofosfamida. Si bien los 3 años de SSC favorecieron a la ASCT entre los que respondieron totalmente, no hubo diferencia alguna en cuanto a la supervivencia en general en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[77][Grado de comprobación: 1iiDi]

    Los pacientes con factores pronósticos adversos, tienen muchas probabilidades de morir por LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que emplean altas dosis de quimioterapia e inmunoterapia con respaldo de células madres periféricas autógenas o trasplante de células madre periféricas alogénico mieloablativo y no mieloablativo.[70-75,78-85] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TACM eventualmente presentan recaídas,[76] La meseta de supervivencia del apoyo alogénico con células madre indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[85]

  12. El ibrutinib es un inhibidor selectivo irreversible de la tirosina cinasa de Bruton, una molécula de señalización situada en la secuencia retrograda de la cadena bioquímica de comunicación celular del receptor de las células B. Otros ensayos de LLC recidivante y resistente al tratamiento han mostrado respuestas duraderas ante el fármaco oral en los estudios de fase l y ll.[86][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Un ensayo de fase Ib–II (NCT01105247) con 85 pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento mostró una tasa de SSA a 26 meses de 76%, que incluye pacientes con 17p- o una prueba de hibridización fluorescente en situ sin mutación del IgVH.[87][LGrado de comprobación: 3iiiDiii]
  13. Las células autógenas T se modificaron mediante un vector lentiviral a fin de incorporar especificidad al receptor antígeno para el antígeno de células B CD19 y luego administrado mediante infusión en un paciente previamente tratado.[88] La obtención de una respuesta sorprendente de 6 meses de duración ha dado lugar a ensayos más grandes con este concepto[88][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Ensayos clínicos en curso están probando este concepto.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I chronic lymphocytic leukemia, stage II chronic lymphocytic leukemia, stage III chronic lymphocytic leukemia y stage IV chronic lymphocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  • Actualización: 16 de mayo de 2014