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Leucemia mielógena crónica: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 19 de noviembre de 2013

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Leucemia mielógena crónica en fase crónica

Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica
        Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa
        Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre alogénicos
        Terapia biológica con quimioterapia o sin esta
        Hidroxiurea
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica
  1. Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa.

  2. Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o trasplante de células madre (TCM) .

  3. Terapia biológica con quimioterapia o sin esta.

  4. Hidroxiurea.

  5. La esplenectomía puede ser útil y necesaria en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido a un bazo de gran tamaño.

Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa

En un ensayo, se asignaron al azar a 1.106 pacientes sin tratamiento previo a recibir mesilato de imatinib o interferón más citarabina documentó una tasa de respuesta citogenética completa del orden del 76% con mesilato de imatinib en comparación con 14% para el interferón más citarabina después de una mediana de seguimiento de 19 meses.[1,2][Grado de comprobación: 1iiDiii] A los 18 meses, 96,7% del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la evolución a una fase acelerada o a una crisis blástica en comparación con 91,5% del grupo que recibía interferón más citarabina (P < 0,001). A causa de que 90% de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. A los cinco años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una respuesta citogenética completa en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año.[2] Además, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Más de 90% de los pacientes con respuesta completa aún revelan pruebas detectables de la traslocación del BCR/ABL, generalmente por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RT–PCR) o por hibridización fluorescente in situ de cultivos de células madre.[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. La razón principal de que se obtenga una respuesta molecular inadecuada con el imatinib es que los pacientes siguen las instrucciones del medicamento de forma precaria.[6]

Se han evaluado inhibidores de la tirosina cinasa que poseen mayor potencia y selectividad para el BCR/ABL que el imatinib, en pacientes con LMC recién diagnosticados. En un estudio aleatorizado prospectivo con 846 pacientes en el cual se comparó el nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 71 y de 67% para los planes de dos dosis con nilotinib y 44% para imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a una crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibían imatinib (14%) pero esta evolución solo se presentó en 2 pacientes (<1%, P = 0,0003) y en cinco pacientes (1,8%, P = 0,0089), respectivamente para los pacientes bajo el plan de 2 dosis con nilotinib.[7]

De forma semejante, en un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes en el que se compararon el dasatinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular más importante a los 12 meses fue de 46% para el dasatinib y de 28% para imatinib (P < 0,0001). La tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 64% para dasatinib y de 46% para imatinib (P< 0,0001.) [8][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5%) con imatinib y en seis pacientes (2,3%) en dasatinib (estadísticamente no diferentes).[8]

Aunque uno de estos dos estudios ha notificado tasas estadísticamente significativas más bajas de evolución a las fases acelerada o blástica, lo cual podría traducirse en últimas en una mejora en la supervivencia, el período de seguimiento con nilotinib y dasatinib no ha sido lo suficiente largo para detectar y confirmar la prolongación en la supervivencia con estos fármacos. El tratamiento inicial a seleccionar para los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica podría ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[9]

Las dosis altas de mesilato de imatinib, inhibidores de tirosina cinasa alternativos (como dasatinib o nilotinib, y el TCM alogénico) se implementan en caso de respuesta subóptima o avance y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[10-18] Actualmente en uso, generalmente en primera línea para alcanzar una respuesta subóptima, está el imatinib en dosis escalonadas, pero se requieren más ensayos clínicos para determinar la eficacia relativa y la secuencia de la dosis escalonadas, dasatinib y nilotinib.[15,16] Dos estudios en los que se examinó la dosis escalonada de imatinib en casi 200 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de los cuales tenía un riesgo intermedio de Sokal, 63 a 73% alcanzaron una respuesta molecular importante entre los 18 a 24 meses y solo 3 pacientes mostraron una evolución a la fase avanzada en los resultados preliminares de la fase II.[19,20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven a cabo estudios aleatorios, no está claro si el aumento en la respuesta con el aumento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.[17,21]

Entre las muchas preguntas por responder tenemos:

  • ¿Perdurarán las respuestas obtenidas con inhibidores de la tirosina cinasa por más de 10 años? y ¿Se podría parar de usar el tratamiento con estos fármacos? En un estudio prospectivo no aleatorizado, 100 pacientes bajo remisión molecular completa suspendieron el imatinib luego de más de dos años de tratamiento; en un año, 61% de los pacientes presentaron recaída y todos respondieron ante la reintroducción de imatinib.[22] Se requiere de un seguimiento más prolongado para constatar si algunos pacientes se mantienen en remisión por largo tiempo luego de descontinuarse el tratamiento.
  • ¿Remplazarían los nuevos inhibidores de tirosina cinasa dasatinib o nilotinib al imatinib como terapia de primera línea?
  • ¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una buena respuesta?
  • ¿Logrará una buena respuesta en un paciente de alto riesgo, vencer el pronóstico adverso de las características de alto riesgo?
  • ¿Cuál es la función del TMO alogénico o TCM en pacientes más jóvenes aptos y cuándo se deben ofrecer?[13,23,24]
  • ¿Se deberían agregar otros fármacos activos al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa?[25]

Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.

Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre alogénicos

El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis elevada seguida de TMO o TCM alogénicos.[26] Los pacientes menores de 60 años con un hermano gemelo idéntico o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el TMO al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50 a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 20 años. Los resultados en aquellos pacientes que han recibido trasplantes en las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[27,28] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[29-31][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorizado, la supervivencia sin enfermedad, así como la SG fueron comparables cuando los trasplantes alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación total al cuerpo (TBI) o busulfán y ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[32][Grado de comprobación: 1iiA] El TCM alogénico de acondicionamiento con intensidad reducida está bajo evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[33,34]

Cerca del 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían idóneos, carecen de un hermano donante compatible adecuado.[35] Cerca del 50% de los participantes elegibles del National Marrow Donor Program pueden ser donantes HLA compatibles no emparentados o donantes no compatibles en un antígeno del HLA.[35] Una revisión retrospectiva con 2.444 pacientes que recibieron un TCM alogénico mieloablativo mostró una SG a 15 años de 88% (intervalo de confianza [IC] 95% , de 86–90%) para trasplantes de hermanos compatibles y un 87% (IC 95%, 83–90%) para trasplantes de donantes no emparentados.[36] Las incidencias acumuladas de recurrencia fueron de 8% (IC 95%, 7–10%) para trasplantes de hermanos compatibles y de 2% (IC 95%, de 1–4%) para trasplantes de donantes no emparentados.[36]

A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar cinco años desde el trasplante, las recaídas han ocurrido hasta 15 años después de un TMO.[37] Durante un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a TMO alogénico por un intervalo de 20 años, solo 15% no tuvo un trascrito BCR/ABL no detectable mediante el análisis por PCR.[38] El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el trasplante temprano en la enfermedad y en aquellos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[28,39]

Con el advenimiento del imatinib, dasatinib y nilotinib se originaron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del TMO o TCM alogénicos.[24] El TCM alogénico es el procedimiento preferido para los pacientes que presentan enfermedad en fase acelerada o en fase blástica, para los pacientes con una mutación T3151 (resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa disponibles en la actualidad) y para los pacientes con intolerancia total a las opciones farmacológicas.[40]

En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que fueron pareados con donantes parientes, se sometieron a un TCM alogénico temprano, mientras que los otros recibieron terapia con base en el interferón e imatinib al momento de la recidiva; algunos también se sometieron a un apareamiento con trasplante de donante no emparentado en recidiva.[41] Con una mediana de seguimiento de nueve años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de tratamiento farmacológico (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, donde la curva de supervivencia convergía en ocho años.[41][Grado de comprobación: 2A] Entre las muchas preguntas sin resolver, tenemos las siguientes:

  • ¿Deberían los pacientes más jóvenes e idóneos pasarse rápidamente al TCM alogénico si falla la inducción con mesilato de imatinib?
  • ¿La toxicidad y la mortalidad sustanciales del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?

Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.

Terapia biológica con quimioterapia o sin esta

Desde hace tiempo hay datos disponibles para el tratamiento inicial con interferón-α. En un metaanálisis de siete ensayos en los que se agrupó a pacientes de forma aleatoria para recibir interferón o quimioterapia convencional (hidroxiurea o busulfán) se mostró una reducción del 30% en la tasa de mortalidad anual en pacientes que recibieron interferón (P < 0,001).[42][Grado de comprobación: 1iiA] La tasa de mortalidad anual se redujo en 26% en los ensayos de interferón comparado con hidroxiurea (P = 0,001) y 36% en los ensayos de interferón versus busulfán (P = 0,007). La supervivencia media se prolongó de uno a dos años; la tasa de supervivencia a 5 años fue de 57% en los pacientes tratados con interferón, y 42% en los pacientes tratados con quimioterapia (P < 0,001). Un análisis más detallado de estos dos ensayos constó con una aleación de tres vías entre interferón, hidroxiurea y busulfán y mostró que la hidroxiurea es superior al busulfán , disminuyendo las probabilidades de mortalidad en un 24% (P = 0,02).[42] Alrededor del 20% de los pacientes en fase crónica que fueron tratados con interferón-α tuvieron una remisión citogenética completa con desaparición temporal de células positivas al cromosoma de Filadelfia (Ph1) en la médula, y en alrededor del 10% de los pacientes, estas respuestas citogenéticas son bastante duraderas.[43-45] Estos datos solamente han sido publicados en el contexto de artículos revisados y no como manuscritos de investigación revisados por colegas.[45]

Los pacientes tratados con interferón, en un ensayo clínico aleatorizado a los que se les dio seguimiento por largo tiempo, y en el que se comparó el interferón con quimioterapia, mostró que la mediana de la supervivencia no se había alcanzado a los 10 años en pacientes que obtuvieron una respuesta citogenética al interferón marcada o completa.[46] El setenta y cuatro por ciento de los pacientes con respuesta citogenética completa, y el 55% de los pacientes con respuesta citogenética grande estaban vivos y no mostraron evolución de la enfermedad al momento de la publicación (no se estableció el tiempo de la mediana de seguimiento). Sin embargo, usando métodos moleculares de análisis, todavía se pueden detectar pequeñas cantidades de células Ph1-positivas en la mayoría de los pacientes que tienen remisiones citogenéticas a largo plazo, y se requerirá un seguimiento más largo para cerciorarse de si la enfermedad reaparecerá o no.

Los pacientes mayores de 60 años con LMC en fase crónica tienen una tasa de respuesta hematológica y citogenética y una duración de la respuesta citogenética similar a la de pacientes más jóvenes; sin embargo, la frecuencia de complicaciones es mayor en los pacientes ancianos.[47] El interferón-α tiene importantes efectos tóxicos que pueden causar que se modifique la dosificación o se deje de administrar la terapia en muchos casos. Un ensayo aleatorio con 407 pacientes comparó dos dosis de interferón, 5 millones de unidades/m² diarias contra 3 millones de unidades diarias; con un seguimiento medio de 53 meses, no hubo diferencia en la SG, supervivencia sin evolución o en el número de respuestas citogenéticas.[48][Grado de comprobación: 1iiA] Según se comprobó en el estudio CLB-9013 los efectos secundarios comunes consistieron en un síndrome similar a la influenza, náusea, anorexia, pérdida de peso y síntomas neuropsiquiátricos, todos ellos revertieron al cesar la terapia.[49] (Para mayor información acerca de estos efectos secundarios, consultar los sumarios del PDQ disponibles sobre Náuseas y vómitos y Nutrición). Las complicaciones relacionadas con el sistema inmunológico, como el hipertiroidismo, la hemólisis, y las enfermedades de los tejidos conectivos, pueden ocurrir en raras ocasiones después de un tratamiento a largo plazo.[50] El interferón-α es bastante costoso, y las inyecciones subcutáneas diarias pueden ser problemáticas. El interferón-α pegilado se administra de forma semanal; un ensayo aleatorio de demostración de ausencia de inferioridad con 344 pacientes de LMC recién diagnosticados no pudo descartar la posibilidad de que el interferón-α pegilado podría ser ligeramente inferior al interferón-α diario.[51][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Los pacientes cuya enfermedad esté en remisión citogenética deberían continuar la terapia al menos durante 2 a 3 años después de la remisión, y quizás de forma indefinida, según indican algunos investigadores. Al cabo de un año, los pacientes con solo una respuesta citogenética parcial deben considerar el tratamiento alternativo con mesilato de imatinib o TMO o TCM alogénicos (si fueran idóneos). El grupo de estudio francés sobre la leucemia mieloide crónica agrupó de manera aleatoria 721 pacientes con interferón y citarabina contra interferón solo.[52][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recibieron la combinación tuvieron un número significativamente mayor de respuestas citogenéticas (41contra 24%, P < 0,001) y mejoraron su tasa de supervivencia a 3 años (86 contra 80%). Otro ensayo por parte del grupo de estudio cooperativo italiano sobre LMC no mostró un beneficio para la supervivencia para interferón más citarabina en comparación con interferón solamente.[53][Grado de comprobación: 1iiA] Ambos estudios mostraron efectos tóxicos importantes para la combinación en comparación con interferón solamente.[52,53] El interferón-α resulta también eficaz en aquellos pacientes que han recaído después de un TMO alogénico.[54,55]

Hidroxiurea

La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfán en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos graves.[56] A menudo se usa inicialmente una dosis de 40 mg/kg por día y frecuentemente esto dacomo resultado una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20.000 mm3, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un recuento de GB entre 5.000 y 20.000. Al momento, la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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