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Cáncer de recto con recidiva local
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Cáncer de recto en estadio IV (estadificación antigua: Astler-Coller D, modificada) y recidivante

Opciones de tratamiento para el control local

1. Resección del cáncer de recto localmente recidivante: puede ser curativa en pacientes seleccionados.[1]
2. Resección quirúrgica paliativa con resección baja-anterior (RAB) o resección abdominoperineal (RAP).[1]
3. Radioterapia paliativa.[2,3]
4. Quimioterapia paliativa.[4-10]
5. Quimiorradioterapia paliativa.[11,12]
6. Quimioterapia sola para el control local.
7. Derivaciones paliativas colocadas mediante endoscopía para aliviar la obstrucción.[13]

Opciones de tratamiento para el control sistémico:

1. Resección de metástasis hepáticas en pacientes seleccionados (la tasa de curación a cinco años con resección de metástasis solitarias es superior a 20%).[14-23]
2. Resección de metástasis pulmonares u ováricas aisladas.
3. Quimioterapia sistémica (véase más abajo).
4. Participación en ensayos clínicos que evalúan medicamentos nuevos.

El tratamiento de los pacientes de cáncer colorrectal recidivante o avanzado depende de la localización de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad metastásica que recidiva localmente o solo en el hígado o solo en el pulmón, la resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo, si es factible. En los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable (es decir, con un número limitado de lesiones, localización intrahepáticas de las lesiones, ausencia de compromiso vascular importante, enfermedad extrahepática ausente o limitada, y suficiente reserva hepática funcional), una resección de márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a cinco años de 25 a 40% en estudios no aleatorizados (como el ensayo NCCTG-934653).[24-28][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los avances en las técnicas quirúrgicas y los adelantos en imaginología preoperatoria han mejorado la selección de pacientes para la resección. Además, en múltiples estudios con poliquimioterapia se mostró que los pacientes de enfermedad metastásica aislada en el hígado, que tradicionalmente se considerarían inoperables, en ocasiones pueden hacerse resecables después de la administración de quimioterapia.[29]

Actualmente, hay siete medicamentos activos y aprobados para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico: 5-FU, capecitabina, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab y panitumumab. Cuando el 5-FU era el único medicamento activo de quimioterapia, los ensayos con pacientes de enfermedad localmente avanzada, irresecable o metastásica exhibieron respuestas parciales y prolongación del tiempo de evolución (PTE) de la enfermedad,[5,30] así como mejor supervivencia y calidad de vida en los pacientes que reciben quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo.[31-33] En varios ensayos que analizaron la actividad y efectos tóxicos de diversos regímenes de 5-FU con leucovorina en diferentes dosis y regímenes de administración, esencialmente se lograron resultados equivalentes con una mediana de supervivencia en un rango de 12 meses.[34] Antes del advenimiento de la poliquimioterapia, dos estudios aleatorizados demostraron que la capecitabina se relacionó con una eficacia equivalente comparable con el régimen de la Clínica Mayo de 5-FU-leucovorina.[35,36][Grado de comprobación: 1iiA]

Combinaciones de medicamentos descritas en esta sección:

• El Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen German AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (100 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (500 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de un bolo de 5-FU intravenoso (IV) vía bomba ambulatoria (2.000 mg/m²) durante un período de 24 horas semanalmente cuatro veces al año (52 semanas).
• Régimen de CAPOX (capecitabina y oxaliplatino):
  • Capecitabina (1.000 mg/m²) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m²) los días 1 y 8 cada tres semanas.
• Régimen de Douillard (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400 mg/m² ) en bolo IV, luego 5-FU (600 mg/m²) vía bomba ambulatoria administrada durante un período de 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
• Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400 mg/m²) en bolo IV, luego 5-FU (600 mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.
• Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85-100–mg/m² administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400 mg/m²) en bolo IV el día 1, luego 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 46 horas cada dos semanas.
• Régimen FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) administrado como una infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) administrada como una infusión de dos horas el día 1; seguidos de una dosis de ataque de 5-FU (400 mg/m²) en bolo IV administrado el día 1, luego 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) administrado vía bomba ambulatoria durante un período de 46 horas cada dos semanas.
• Régimen FUFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino):
  • Oxaliplatino (50 mg/m²) más leucovorina (500 mg/m²) más 5-FU (2.000 mg/m²) en infusión continua de 22 horas los días 1, 8, 22 y 29 cada 36 días.
• Régimen FUOX (fluorouracilo más oxaliplatino):
  • Infusión continua de 5-FU (2.250 mg/m²) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 más oxaliplatino (85 mg/m²) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.
• Régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
  • Irinotecán (125 mg/m²), 5-FU (500 mg/m²) en bolo IV y leucovorina (20 mg/m²) en bolo IV administrado semanalmente durante 4 de cada 6 semanas.
• Régimen XELOX (capecitabina más oxaliplatino):
  • Capecitabina oral (1.000 mg/m²) dos veces al día durante 14 días más oxaliplatino (130 mg/m²) el día 1 cada tres semanas.

En tres estudios aleatorizados en pacientes de cáncer colorrectal metastásico se mostraron mejores tasas de respuesta en la supervivencia sin progreción (SSP) y la SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con leucovorina-5-FU.[37-39] Un estudio intergrupal, el (E-N9741) luego comparó el IFL y el FOLFOX4 en el tratamiento de primera línea de los pacientes de cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes asignados a FOLFOX4 experimentaron una mejor SSP (mediana, 6,9 meses versus 8,7 meses; P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses versus 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) comparado con los pacientes asignados de forma aleatorizada al IFL.[Grado de comprobación: 1iiA] Posteriormente, en dos estudios se compararon FOLFOX y FOLFIRI y se permitió a los pacientes cruzarse de grupo después de evolucionar en el tratamiento de primera línea, respectivamente.[40,41][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SSP y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios. Desde la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o FOLFIRI se considera aceptable en el tratamiento de primera línea de los pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

En el ensayo Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib (BICC-C) se evaluaron varios regímenes diferentes con base en el irinotecán en pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo: FOLFIRI, mIFL y capecitabina/irinotecán (CAPIRI).[42] En el estudio se asignó de forma aleatorizada a 430 pacientes y se canceló temprano debido a la pobre inscripción. Los pacientes que recibieron a FOLFIRI tuvieron mejor SSP que los pacientes que recibieron mIFL (7,6 meses versus 5,9 meses, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 meses versus 5,8 meses, P = 0,015). Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más altas (grado 3 o más) de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie. Después de que se aprobó el bevacizumab, se enmendó el ensayo C-BICC y se asignó de forma aleatorizada a otros 117 pacientes para recibir FOLFIRI/bevacizumab o mIFL/bevacizumab. Aunque el criterio principal de valoración de la SSP no fue significativamente diferente, los pacientes que recibieron recepción FOLFIRI/bevacizumab tuvieron una SG significativamente diferente (28,0 meses versus 19,2 meses, P = 0,037; CRI de defunción = 1,79, IC 95% 1,12 a 2,88). Cuando se usa un régimen con base en irinotecán como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico, se prefiere el FOLFIRI.[42][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En los ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de FUOX oral que sustituye el 5-FU en infusión. En dos estudios de fase III se evaluó FUOX versus CAPOX.[43,44] El AIO Colorectal Study Group asignó de forma aleatorizada a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX. La mediana de SSP fue de 7,1 meses en el grupo de CAPOX y de 8,0 meses en el grupo de FUFOX (CRI = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43: P = 0,117), y el CRI estuvo en el rango de equivalencia preespecificada.[44] El Grupo Cooperativo Español asignó de forma aleatorizada a 348 pacientes a CAPOX o FUOX. [43] La PTE fue 8,9 meses versus 9,5 meses (P = 0,153) y cumplió con el rango preespecificado de no inferioridad.[43] [Grado de comprobación: 1iiDiii] Cuando se usa un régimen con base en el oxaliplatino como tratamiento de primera línea de cáncer colorrectal metastásico, el régimen CAPOX no es inferior al régimen FUOX.

Se asignó de forma aleatorizada a pacientes de cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo para recibir IFL o IFL más bevacizumab.[45] Los pacientes asignados de forma aleatorizada a IFL más bevacizumab experimentaron una mejora significativa de la SSP (10,6 meses con IFL y bevacizumab versus 6,2 meses con IFL más placebo; CRI para la evolución de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses con IFL más bevacizumab versus 15,6 meses con IFL más placebo; CRI de defunción = 0,66; P < 0,001).[45] Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron de forma aleatorizada a pacientes que habían evolucionado con 5-FU-leucovorina e irinotecán a recibir FOLFOX o FOLFOX más bevacizumab. Los resultados mostraron que los pacientes asignados de forma aleatorizada a FOLFOX más bevacizumab experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SSP (7,3 meses versus 4,7 meses: CRI evolución = 0,61; P < 0,0001) y la SG (12,9 meses versus 10,8 meses; CRI de defunción = 0,7 5; P = 0,001).[46][Grado de comprobación: 1iiA] Basado en estos dos estudios, bevacizumab puede razonablemente agregarse a ya sea FOLFIRI o FOLFOX en los pacientes que reciben el tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.

El estudio Crystal (NCT00154102) asignó de manera aleatorizada a 1.198 pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI con cetuximab o sin este.[47] La adición de cetuximab se relacionó con una mejoría en la SSP (CRI = 0,85; 95% CI, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rango), pero sin SG.[47][Grado de comprobación: 1iiDii] Estudios retrospectivos de pacientes con cáncer colorrectal metastásico han indicado que las respuestas ante el tratamiento con anticuerpos al receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) están confinadas a pacientes con tumores que albergan tipos silvestres de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes en el código 12 o 13 del gen KRAS). Un análisis de subconjunto que evaluaba la eficacia vis a vis al estado de KRAS se llevó a cabo en pacientes inscritos en el Estudio Crystal. Hubo una interacción significativa en el estado de la mutación KRAS y tratamiento para la respuesta del tumor (P = 0,03) pero no en la SSP (P = 0,07). Entre los pacientes con tipo de KRAS silvestre, el CRI favoreció al grupo FOLFIRI/cetuximab (CRI = 0,68; 95% CI, 0,50–0,94).

Es importante notar que los pacientes de tumores con mutantes KRAS podrían presentar peores resultados cuando se les añade cetuximab a los regímenes poliquimioterapéuticos que contienen bevacizumab. En un estudio aleatorizado, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico recibieron capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab con cetuximab o sin este. La mediana de SSP fue de 9,4 meses en el grupo que recibía cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibía cetuximab (P = 0,01). En un análisis de subconjunto, los pacientes tratados con cetuximab con tumores que albergaban una mutación del gen KRAS presentaban una disminución significativa de SSP en comparación con los pacientes tratados con cetuximab con tumores KRAS de tipo silvestre (8,1 meses; vs. 10,5 meses; P = 0,04). Los pacientes con tumores de mutación KRAS tratados con cetuximab, presentaron una SSP significativamente más corta en comparación con los pacientes de tumores con mutación KRAS que no recibieron cetuximab (8,1 meses; vs. 12,5 meses; P = 0,003) al igual que una SG (17,2 meses; vs. 24,9 meses; P = 0,03).[48][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Igualmente, la adición de panitumumab a un régimen de FOLFOX/bevacizumab resultó en una peor SSP y peor toxicidad en comparación con el FOLFOX/bevacizumab solo en pacientes no seleccionados por la mutación KRAS en el cáncer de colon metastásico (11,4 meses vs. 10,0 meses, CRI = 1,27; 95% CI, 1,06–1,52).[49][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán en los pacientes tratados con 5-FU-leucovorina como terapia de primera línea mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con 5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.[2,23,50,51] De modo similar, en un ensayo de fase III en el que se asignó de forma aleatorizada a los pacientes que evolucionaron con irinotecán y 5-FU-leucovorina a un bolo e infusión de 5-FU-leucovorina (LV5FU2), oxaliplatino como fármaco único o a FOLFOX4. La mediana de PTE del FOLFOX4 versus LV5FU2 fue de 4,6 meses y 2,7 meses, respectivamente (prueba estratificada de rango logarítmico de dos lados P <0,001).[52][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Erbitux es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En los pacientes que han evolucionado con regímenes que contienen irinotecán, se realizó un estudio de fase II aleatorizado de Erbitux o irinotecán más Erbitux. La mediana de PTE en los pacientes que recibieron Erbitux fue de 1,5 meses versus una mediana de PTE de 4,2 meses en los pacientes que recibieron irinotecán y Erbitux.[53][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sobre la base de este estudio, se aprobó Erbitux para su uso en los pacientes de cáncer colorrectal metastásico poco receptivos al 5-FU e irinotecán.

El panitumumab es un anticuerpo plenamente humanizado contra el RFCE. En un ensayo de fase III del que todavía no hay informes, se asignó de forma aleatorizada a pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia a recibir panitumumab o la mejor atención médica de apoyo. Los pacientes que recibieron panitumumab experimentaron una mejor SG. A pesar de la naturaleza preliminar de este estudio, la FDA aprobó al panitumumab para uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico poco receptivo a la quimioterapia.[54]

Aproximadamente 15 a 25% de los pacientes de cáncer colorrectal presentarán metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico y otro 25 a 50% presentará metástasis hepática metacrónica después de la resección del tumor primario.[55-57] Aunque solo una proporción pequeña de los pacientes con metástasis hepática son idóneos para una resección quirúrgica, los adelantos en las técnicas de ablación tumoral y la quimioterapia, tanto regional como sistémica, proporcionan varias opciones de tratamiento.

En los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable (es decir, con base en un número limitado de lesiones, localizaciones intrahepáticas de las lesiones, ausencia de compromiso vascular importante, enfermedad extrahepática ausente o limitada, y suficiente reserva hepática funcional), una resección de márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a cinco años de 25 a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorizados.[17,21,58-61] Mejores técnicas quirúrgicas y adelantos en la imaginología preoperatoria han permitido una mejor selección de pacientes para la resección.

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideran inoperables ocasionalmente se tornan idóneos para una resección si tienen una buena respuesta ante la quimioterapia. Estos pacientes tienen tasas de supervivencia a cinco años similares a las de los pacientes que padecían inicialmente de enfermedades resecables.[29] La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica segura (morbilidad grave de 2% y tasa de mortalidad de < 1%), que puede proporcionar control tumoral a largo plazo.[62-68] La ablación por radiofrecuencia y la ablación crioquirúgica siguen siendo opciones para los pacientes con tumores que no se pueden resecar y para pacientes quienes no son idóneos para una resección hepática.[69-71]

Entre otras técnicas ablativas locales que se han usado con el fin de controlar las metástasis hepáticas se incluye la embolización y radioterapia intersticial.[72-74] Los pacientes con metástasis pulmonar limitada y los pacientes con metástasis pulmonar y hepática también se pueden considerar para resección quirúrgica, con una posible supervivencia a cinco años en pacientes sumamente seleccionados.[75-78]

La función de la quimioterapia adyuvante después de una resección potencialmente curativa de metástasis hepáticas es incierta. En un ensayo que comparó floxiridina arterial hepática y dexametasona más fluorouracilo sistémico (5-FU) y leucovorina con 5-FU sistémico más leucovorina sola, los pacientes del grupo de terapia de combinación mostraron mejor SSP a los 2 años (57 versus 42%, P = 0,07) y supervivencia general (SG) (86 versus 72%, P = 0,03) para los pacientes en el grupo combinado de terapia; la mediana de supervivencia en el grupo de terapia de combinación fue de 72,2 meses versus 59,3 meses en el grupo de monoterapia (P = 0,21).[79][Grado de comprobación: 1iiA]

En un segundo ensayo preoperatorio se asignó de forma aleatorizada a pacientes con 1 a 3 tres metástasis hepáticas colorrectales potencialmente resecables a no recibir terapia adicional o a recibir floxiridina arterial hepática posoperatoria más 5-FU sistémico.[80] De los pacientes asignados de forma aleatorizada, 27% se consideraron no idóneos en el momento de la cirugía, lo que dejó a 75 pacientes sin poder ser evaluados en cuanto a la recidiva y supervivencia. Aunque se redujo la recidiva hepática, la mediana de supervivencia a cuatro años no fue significativamente diferente entre los grupos de pacientes. Se necesitan estudios adicionales para evaluar este abordaje de tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica combinada más eficaz por sí sola proporcionaría resultados similares comparados con el tratamiento intraarterial hepático más el tratamiento sistémico.

La quimioterapia hepática intraarterial con floxiridina para la metástasis hepática produjo mayores tasas generales de respuesta, pero ninguna mejora uniforme de la supervivencia en comparación con la quimioterapia sistémica.[16,81-85] La polémica con respecto a la eficacia de la quimioterapia regional condujo a iniciar un gran ensayo multicéntrico de fase III (CLB-9481) de la infusión arterial hepática versus la quimioterapia sistémica. Está en evaluación el uso de la quimioterapia de combinación intraarterial con radioterapia hepática, especialmente cuando se emplea la radiación focal para las lesiones metastásicas.[86] Varios estudios revelan mayores efectos tóxicos locales con terapia infusional hepática, incluso anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV rectal cancer y recurrent rectal cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

El cáncer de recto con recidiva local se puede resecar, particularmente si se realizó una operación previa con resultados inadecuados. Para los pacientes con recidiva local sola después de un intento inicial de resección curativa, el tratamiento local dinámico con RAP repetido y anastomosis coloanal, la RAP o la exenteración pélvica total o posterior pueden llevar a un período prolongado de supervivencia sin enfermedad.[87,88] El uso de la quimiorradioterapia inducida para pacientes no irradiados previamente con recidivas pélvicas localizadas en estado avanzado (compromiso de la pared pélvica, el sacro o los órganos adyacentes) puede aumentar la posibilidad de resección y permitir la preservación del esfínter.[89,90] La radioterapia intraoperatoria para aquellos pacientes con enfermedad recidivante local que recibieron previamente radiación de haz externo puede mejorar el control local, con morbilidad aceptable.[3] La presencia de hidronefrosis relacionada con la recidiva parece ser una contraindicación para la cirugía con intención curativa.[91] Algunos pacientes sumamente seleccionados con metástasis limitadas en el pulmón y para los pacientes con metástasis pulmonar y hepática, se pueden considerar para resección quirúrgica, con una supervivencia posible de cinco años.[75-77]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV rectal cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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