Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Quimiorradiación preoperatoria
Quimiorradiación posoperatoria
        Quimioterapia
        Adición de radioterapia
Función del oxaliplatino en la enfermedad localizada
Toxicidad del tratamiento

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ utilizan un sistema formal de clasificación para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados de una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

El tratamiento primario de los pacientes de cáncer de recto es la resección quirúrgica del tumor primario. La escisión local de los tumores en estadio clínico T1 es una técnica quirúrgica aceptable para determinados pacientes minuciosamente seleccionados en forma apropiada. Una escisión mesorrectal es el tratamiento preferido para todos los tumores, excepto los T1. Pacientes de tumores T2 pueden ser aptos para una escisión local. Se notificaron tasas de fracaso local en el rango de 4 a 8% después de la resección de recto con una escisión mesorrectal apropiada (escisión mesorrectal total [EMT] para tumores de recto bajos o medios, y escisión mesorrectal de por lo menos 5 cm debajo del tumor para tumores rectales altos).[1-5]

La incidencia baja de recaída local después de una escisión mesorrectal meticulosa llevó a algunos investigadores a cuestionar el uso rutinario de la radioterapia adyuvante. Debido a un aumento de la tendencia a que el primer fallo ocurra solo en sitios locorregionales, el efecto de la radioterapia perioperatoria es mayor en el cáncer de recto que en el cáncer de colon.[6]

A pesar de que la terapia posoperatoria para pacientes de cáncer de recto en estadios II o III sigue siendo una opción aceptable, actualmente se prefiere la terapia neoadyuvante para cáncer de recto usando quimiorradiación preoperatoria para los pacientes con enfermedad en estadio II y estadio III.[7][Grado de comprobación: 1iA] Los beneficios de la quimiorradioterapia neoadyuvante incluyen regresión tumoral, descenso de estadio y mejor resecabilidad, y una tasa más alta de preservación del esfínter y control local.[7] Se pueden lograr tasas de respuestas patológicas completas en 10 a 25% de los pacientes con quimiorradioterapia preoperatoria.[8-15] Sin embargo, la radioterapia preoperatoria se relaciona con un aumento de complicaciones en comparación con la cirugía sola. Algunos pacientes con cánceres de riesgo más bajo de recidiva local se podrían tratar adecuadamente con cirugía y quimioterapia adyuvante.[16-19]

Quimiorradiación preoperatoria

En múltiples estudios en fase II de quimiorradiación preoperatoria se indicó que la administración de radioterapia antes de la cirugía mejoró el perfil de toxicidad de la quimiorradiación y aumentó la posibilidad de una cirugía para preservar el esfínter. En el German Rectal Cancer Study Group, se asignó de forma aleatorizada a 823 pacientes estadificados con ecografía como T3/T4 o cáncer de recto con ganglios positivos a la quimiorradioterapia preoperatoria o quimiorradioterapia posoperatoria (50,4 Gy en 28 fracciones diarias dirigidas al tumor y los ganglios linfáticos pelvianos, simultáneamente con una infusión de 5-FU de 1.000 mg/m² diarios durante cinco días durante la primera y quinta semanas de radioterapia).[7] Todos los pacientes se sometieron a una EMT y cuatro ciclos adicionales de quimioterapia posoperatoria con base en 5-FU. Las tasas de supervivencia general a 5 años fueron de 76 y 74% para la quimiorradiación preoperatoria y posoperatoria, respectivamente (P = 0,80). La incidencia acumulada de recaída local a 5 años fue de 6% en los pacientes asignados a quimiorradiación preoperatoria y de 13% en el grupo de tratamiento posoperatorio (P = 0,006). Se presentaron efectos tóxicos agudos de grado 3 o grado 4 agudos en 27% de los pacientes en el grupo de tratamiento preoperatorio, en comparación con 40% de los pacientes en el grupo de tratamiento posoperatorio (P = 0,001); las tasas correspondientes de efectos tóxicos a largo plazo fueron de 14 y 24%, respectivamente (P = 0,01).[7][Grado de comprobación: 1iA] No hubo ninguna diferencia en el número de pacientes sometidos a resección abdominoperineal en cada grupo. Sin embargo, entre los 194 pacientes con tumores que el cirujano determinó que necesitaban una escisión abdominoperineal antes de la aleatorización, se logró un aumento estadísticamente significativo de preservación del esfínter en los pacientes que recibieron quimiorradioterapia preoperatoria (P = 0,004).

Entre los pacientes asignados al grupo de tratamiento de quimiorradioterapia posoperatoria, en realidad 18% tenía enfermedades determinadas patológicamente como en estadio I y fueron sobreestimados por ecografía endorrectal como teniendo enfermedad T3/T4 o N1. Posiblemente, se sobretrató a un número similar de pacientes del grupo de tratamiento preoperatorio. No obstante, sobre la base de este estudio, la quimiorradiación preoperatoria se convirtió en el tratamiento estándar para los pacientes estadificados clínicamente con enfermedad T3/T4 o enfermedad N1. La quimioterapia posoperatoria dentro de los 4 a 6 meses del tratamiento con base en la fluoropirimidina se convirtió en el tratamiento estándar, tal como se observa en el grupo de control de los estudios de grupos cooperativos en curso.

Quimiorradiación posoperatoria

El reciente avance de los regímenes de tratamiento adyuvante posoperatorio se relaciona con la integración de la terapia sistémica con la radioterapia, así como con la redefinición de las técnicas de ambas modalidades. La eficacia de la radioterapia posoperatoria y la quimioterapia con base en fluorouracilo (5-FU) para el cáncer de recto en estadios II y III, se estableció por medio de una serie de ensayos clínicos prospectivos aleatorizados del Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG-7175 ²), el Mayo/North Central Cancer Treatment Group (NCCTG-794751 ³) y el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-R-01 ⁴).[20-22][Grado de comprobación: 1iiA] Estos estudios demostraron un aumento tanto del intervalo de supervivencia sin enfermedad (SSE) como de la SG cuando se combinaron radioterapia con quimioterapia después de una resección quirúrgica. Después de la publicación de los resultados de estos ensayos, los expertos de la Consensus Development Conference, patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer en 1990, concluyeron en que se recomienda el tratamiento posoperatorio de modalidad combinada para los pacientes de carcinoma de recto en estadios II y III.[23]

Quimioterapia

En estudios posteriores se intentó aumentar el beneficio de la supervivencia al mejorar la sensibilidad de la radiación e identificar las sustancias quimioterapéuticas y los sistemas de administración óptimos. Las sustancias relacionadas con los primeros tratamientos exitosos de modalidad combinada fueron el 5-FU y la semustina. La semustina no está disponible comercialmente. En estudios anteriores se logró relacionar este medicamento con un posible aumento de los riesgos de efectos tóxicos renales y de leucemia.

En un ensayo aleatorizado de seguimiento del GITSG, se demostró que la semustina no produce un beneficio adicional de supervivencia a la radioterapia y el 5-FU.[24][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo Intergroup 86-47-51 (NCCTG-864751 ⁵) se observó una mejora de 10% en la SG con el uso de una infusión continua de 5-FU (225 mg/m²/día) durante todo el curso de radioterapia en comparación con un bolo de 5-FU (500mg/m² administrado en tres inyecciones en la primera y quinta semana de radiación).[25][Grado de comprobación: 1iiA]

Posteriormente, en varios estudios se intentó determinar la forma óptima de administrar el 5-FU adyuvante. Los resultados finales del Intergroup 0114 (INT-0114) ⁶) no demostraron ningún beneficio de supervivencia o de control local con la adición de leucovorina, levamisol o ambos al 5-FU administrado posoperatoriamente para cánceres de recto en estadios II y III en el momento de la mediana de seguimiento a los 7,4 años.[18][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio, el Intergroup 0144 (SWOG-9304 ⁷), fue un ensayo aleatorizado de tres grupos diseñado para determinar si la infusión continua de 5-FU a lo largo de seis ciclos de quimioterapia adyuvante estándar era más eficaz que el 5-FU continuo solo durante la radiación pelviana.[26]

• El grupo 1 recibió un bolo de 5-FU en dos ciclos de cinco días antes (500 mg/m²/día) y después (450 mg/²/día ) de la radioterapia, con una infusión venosa prolongada de 5-FU (225 mg/m²/día) durante la radioterapia.

• El grupo 2 recibió una infusión continua de 5-FU antes (300 mg/m²/día durante 42 días), después (300 mg/m²/ día durante 56 días) y durante (225 mg/m²/día) la radioterapia.

• El grupo 3 recibió un bolo de 5-FU más leucovorina en dos ciclos de cinco días antes (5-FU 425 mg/²/día, leucovorina 20mg/m²/día ) y después (5-FU 380 mg/m²/día, leucovorina 20 mg/m²/día ) de la radioterapia, y un bolo de 5-FU más leucovorina (5-FU de 400 mg/m²/día, leucovorina 20 mg/m²/día los días 1 a 4, cada 28 días) durante la radioterapia. Se administró levamisol (150 mg/día) en ciclos de tres días cada 14 días, antes y después de la radioterapia.

La mediana de seguimiento fue de 5,7 años. La toxicidad letal fue de menos de 1%, con grado 3 a 4 de toxicidad hematológica en 55 y 49% de pacientes de los dos grupos del bolo, respectivamente (es decir, grupo 1 y 3), contra 4% de los pacientes del grupo de infusión continua. No se detectó ninguna diferencia en la SSE ni en la SG, o fracaso locorregional (FLR) (en todos los grupos: SSE a 3 años de 67 a 69%, SG a 3 años de 81 a 83%, FLR de 4,6 a 8%).[26][Grado de comprobación: 1iiA]

Adición de radioterapia

Aunque los datos expuestos más arriba muestran un beneficio con radioterapia posoperatoria y la quimioterapia con 5-FU para los pacientes de cáncer de recto en estadios II y III, en un estudio de seguimiento al ensayo NSABP-R-01 ⁴, el estudio NSABP-R-02 ⁸, se consideró si la adición de radioterapia a la quimioterapia mejoraría la ventaja de supervivencia notificada en el R-01.[27][Grado de comprobación: 1iiA] Si bien la adición de radiación reduce significativamente la recidiva local a 5 años (8% para quimioterapia y radiación contra 13% para la quimioterapia sola, P = 0,02), no demostró ningún beneficio significativo en términos de supervivencia. Sin embargo, la interpretación de la interacción de la radioterapia con factores pronósticos resultó un desafío. La radiación pareció mejorar la supervivencia de los pacientes menores de 60 años, así como de los pacientes sometidos a resección abdominoperineal. Este ensayo inició un debate en la comunidad oncológica sobre la función adecuada de la radioterapia posoperatoria. La omisión de la radioterapia parece prematura porque la recidiva locorregional sigue siendo un problema clínico importante.

Con el uso de las técnicas quirúrgicas actuales, como la EMT, puede ser posible identificar subconjuntos de pacientes cuyo riesgo de insuficiencia pelviana es suficientemente bajo como para omitir la radiación posoperatoria. En un ensayo realizado por el Dutch Colorectal Cancer Group (CKVO-9504 ⁹), se asignó de forma aleatorizada a pacientes de cáncer de recto resecable (estadios I a IV) a recibir un ciclo corto de radiación (5 Gy durante cinco días) seguido de EMT o a ser sometidos a EMT sola. No se demostró ninguna diferencia en la SG a los 2 años (82% en ambos grupos).[28][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas de recidiva local se redujeron significativamente en el grupo de radioterapia más EMT (2,4%) en comparación con el grupo de EMT sola (8,2%, P <0,001).

Actualmente, el tratamiento posoperatorio aceptable para los pacientes de cáncer de recto en estadios II o III no inscritos en ensayos clínicos incluye una infusión continua de 5-FU durante la radiación pelviana de 45 a 55 Gy y cuatro ciclos de quimioterapia adyuvante de mantenimiento con un bolo de 5-FU modulado con leucovorina o sin esta.

Un análisis de los pacientes tratados con quimioterapia posoperatoria y radioterapia indica que estos pacientes pueden padecer de más disfunción intestinal crónica en comparación con los que se someten a resección quirúrgica sola.[29] Se pueden usar mejores técnicas para planificar y administrar la radiación de modo de reducir al mínimo las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Estas técnicas incluyen el uso de múltiples campos pelvianos, colocación prona, moldes personalizados de inmovilización intestinal (tablas abdominales), distensión vesical, visualización del intestino delgado mediante el contraste oral, así como planificación e incorporación de tratamientos tridimensionales o comparativos.[30,31]

Función del oxaliplatino en la enfermedad localizada

El oxaliplatino tiene una actividad significativa cuando se combina con 5-FU y leucovorina para pacientes de cáncer colorrectal metastásico. En el Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin en el Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC), que fue aleatorizado, se compararon los efectos tóxicos y la eficacia de FOLFOX4 (infusión de dos horas de 200 de mg/m² de leucovorina, seguida de un bolo de 400 mg/m²de 5-FU y, luego,12 ciclos de infusión de 22 horas de 600mg/m² de 5-FU durante dos días consecutivos cada 14 días, más una infusión de dos horas de 85 mg/m² de oxaliplatino en el día 1, administrado simultáneamente con la leucovorina) frente al mismo régimen de 5-FU y leucovorina sin oxaliplatino administrado durante 6 meses.[32] Cada grupo del ensayo incluyó a 1.123 pacientes. Los resultados preliminares del estudio, con 37 meses de seguimiento, demostraron una mejora considerable de la SSE a 3 años (77,8 contra 72,9%; P = 0,01) en favor de FOLFOX4. No hubo diferencia en la SG.[33][Grado de comprobación: 1iiDii] Los pacientes tratados con FOLFOX4 experimentaron efectos tóxicos más frecuentes, que consistieron principalmente en neutropenia ( 41% > grado 3) y neuropatía sensorial periférica reversible (12,4% >grado 3). Estos resultados todavía son preliminares y se anticipa información adicional con respecto a la SG. De todas maneras, estos datos indican que FOLFOX4 puede ser una opción terapéutica para los pacientes de cáncer de colon resecado en estadio III.[33]

Los resultados del estudio NSABP-C-07 ¹⁰ confirman y extienden los resultados del ensayo MOSAIC.[34] En el NSABP C-07, se asignó de forma aleatorizada a 2.492 pacientes de cáncer de colon en estadios II o III a recibir FLOX (infusión intravenosa de dos horas de 85 mg/m² de oxaliplatino los días 1, 15 y 29 de cada ciclo de tratamiento de ocho semanas, seguida de infusión intravenosa de dos horas de 500 mg/m² de leucovorina, más un bolo de 500 mg/m² de 5-FU una hora después de comenzar la infusión de leucovorina los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36, seguido de un período de descanso de dos semanas por tres ciclos en total [24 semanas]) o a la misma quimioterapia sin oxaliplatino (régimen de Roswell Park). Las tasas de SSE a 3 y 4 años fueron de 71,8 y 67% para el régimen Roswell Park, y de 76,1 y 73,2% para el FLOX, respectivamente. El coeficiente de riesgo instantáneo fue de 0,80 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,69–0,93), una reducción de riesgo de 20% en favor del FLOX (P < 0,004).

Muchos oncólogos académicos recomiendan que se considere al FOLFOX como quimioterapia adyuvante estándar para el cáncer de recto. Sin embargo, no hay datos sobre el cáncer de recto que sustenten este enfoque. FOLFOX se convirtió en el grupo estándar en el último estudio del Intergroup que evalúa la quimioterapia adyuvante para el cáncer de recto. En un ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-E5202 ¹¹), se asignó de forma aleatorizada a pacientes de cáncer de recto en estadios II o III que habían recibido quimiorradiación preoperatoria o posoperatoria a 6 meses de FOLFOX, con bevacizumab o sin este.

En el otro estudio grande en curso en los Estados Unidos, NSABP-R-04 ¹², se evalúa la función de la capecitabina y el oxaliplatino administrados simultáneamente con radioterapia. En el marco de un diseño factorial 2 × 2, en el NSABP-R-04 se asigna de forma aleatorizada a los pacientes de cáncer de recto estadificado clínicamente como T3 o T4, o con ganglios positivos, a uno de los cuatro grupos siguientes de tratamiento:

1. Infusión intravenosa continua (IIVC) de 5-FU con radioterapia.
2. Capecitabina con radioterapia.
3. IIVC de 5-FU, más oxaliplatino semanal con radioterapia.
4. Capecitabina, más oxaliplatino semanal con radioterapia.

El objetivo principal de este estudio es el control locorregional de la enfermedad.

Toxicidad del tratamiento

Los efectos secundarios agudos de la radioterapia pélvica para pacientes de cáncer de recto son principalmente el resultado de la toxicidad en el aparato digestivo, se autolimitan al paciente y, habitualmente, se resuelven de forma espontánea entre 4 y 6 semanas después de completado el tratamiento. El objeto de mayor preocupación es el potencial de morbilidad tardía después del tratamiento de cáncer de recto. Los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos intensivos para el cáncer de recto pueden padecer de síntomas crónicos, en particular si hay una deficiencia del esfínter anal.[35] Los pacientes tratados con radioterapia adyuvante parecen presentar un aumento de disfunción intestinal crónica, disfunción del esfínter anorrectal (si el esfínter se preservó quirúrgicamente) y disfunción sexual que quienes se sometieron a resección quirúrgica sola.[17,36-41]

Una revisión de Cochrane destaca los riesgos de un aumento de la morbilidad quirúrgica, así como función rectal y sexual inadecuadas relacionada con la terapia adyuvante.[35] Una mejora de las técnicas y la planificación de la radiación pueden reducir al mínimo estas complicaciones agudas y tardías relacionadas con el tratamiento. Estas técnicas incluyen:[42-44]

• Uso de máquinas de radiación de alta energía.

• Uso de múltiples campos pelvianos.

• Colocación de los pacientes en posición prona.

• Moldes para pacientes confeccionados a medida (tablas abdominales) para excluir tanto intestino delgado como sea posible de los campos de radiación e inmovilizar a los pacientes durante el tratamiento.

• Distensión vesical durante radioterapia para excluir tanto intestino delgado como sea posible de los campos de radiación.

• Visualización del intestino delgado mediante contraste oral durante la planificación del tratamiento para que, siempre que sea posible, se pueda excluir el intestino delgado excluido del campo de radiación.

• Uso de técnicas de tridimensionales u otras técnicas avanzadas de planificación de la radiación.

En Europa, es común aplicar radioterapia preoperatoria sola en una semana (cinco tratamientos diarios de 5 Gy), seguida de cirugía una semana después, en comparación con el enfoque de quimiorradioterapia de curso prolongado que se usa en los Estados Unidos. Una razón de esta diferencia es la preocupación en los Estados Unidos por mayores efectos tardíos al aplicarse dosis altas de radiación por fracción. En un estudio polaco, se asignó de forma aleatorizada a 316 pacientes a quimiorradioterapia preoperatoria de curso prolongado (50,4 Gy en 28 fracciones diarias de 5-FU y ácido folínico) o a un ciclo breve de radioterapia preoperatoria (25 Gy en cinco fracciones).[41] Aunque el criterio principal de valoración fue la preservación del esfínter, la toxicidad tardía no fue estadísticamente significativa entre los dos enfoques de tratamiento (7% para el ciclo prolongado contra 10% para el ciclo breve). Cabe destacar que no se notificaron los datos sobre la función del esfínter anal y la función sexual; además, el médico, no el paciente, determinó la toxicidad. En los ensayos clínicos en curso en los que se comparan la quimiorradioterapia adyuvante preoperatoria y la posoperatoria, se debe aclarar aún más la repercusión de cualquiera de los abordajes sobre la función intestinal y otros importantes temas sobre la calidad de vida (por ejemplo, preservación del esfínter), además de los criterios de valoración más convencionales de SSE y SG.

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