Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil no metastásico

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil de potencial metastásico bajo
        Tumores desmoides
        Hemangiopericitoma (en lactantes y en niños pequeños) y fibrosarcoma infantil
Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil con características biológicas parecidas al sarcoma de tejido blando en adultos
        Sarcoma de la parte blanda alveolar
        Sarcoma de células claras
        Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas
        Osteosarcoma extraóseo
        Tumor maligno de la vaina del nervio periférico
        Sarcoma sinovial
        Sarcoma de tejido blando indiferenciado
        Tumores vasculares: angiosarcoma y linfangiosarcoma
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Las opciones de tratamiento estándar para los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos (STBNR) infantiles no metastásicos son las siguientes:

• Resecado quirúrgico completo solo (si los márgenes estaban libres de tumor) o seguido de una nueva escisión local si los márgenes fueron positivos.

• Escisión quirúrgica seguida de radioterapia posoperatoria o braquiterapia (si los márgenes tumorales fueran positivos y no fuese posible más resecado).

En los STBNR infantiles no metastásicos, el tratamiento con cirugía sola con frecuencia es curativo.[1-6] Si la cirugía inicial se llevó a cabo sin sospecha de una neoplasia maligna, es esencial que un cirujano con experiencia en el tratamiento del sarcoma de tejido blando lleve a cabo una nueva escisión, aunque los estudios de imaginología no indiquen la presencia de un tumor residual. Después de la cirugía, se debe confirmar que los márgenes estén libres de tumor mediante una evaluación patológica; se debe repetir la escisión si los márgenes son positivos. Si no es posible llevar a cabo una resección más extensa, se debe usar radioterapia posoperatoria o, si fuera posible, braquiterapia.[7,8]

Los tumores que se tratan en esta sección son menos dinámicos desde el punto de vista clínico y pocas veces hacen metástasis.[1,9-12] Estos tumores son los siguientes:

• Histiocitoma fibroso maligno angiomatoide.
• Dermatofibrosarcoma.
• Tumores desmoides, también conocidos como fibromatosis agresiva.
• Hemangiopericitoma (en lactantes y niños pequeños).
• Fibrosarcoma infantil.

El tratamiento estándar de estos tumores es la escisión quirúrgica completa seguida de una nueva escisión si los márgenes tumorales fueron positivos, o radioterapia o braquiterapia si no es posible una nueva escisión. Varios de estos sarcomas de tejido blando que son menos dinámicos desde el punto de vista clínico se trataron con otras terapias. Estos tumores y tratamientos se presentan a continuación.

Los tumores desmoides (fibromatosis agresiva), son lesiones fibrosas bien diferenciadas que casi nunca metastatizan, pero tienen un potencial importante de invasión local y de recurrencia. El tratamiento de elección es la resección que logre márgenes libres. Si los márgenes posoperatorios son positivos, el 70% de los pacientes tendrá una enfermedad recurrente. Cuando la escisión completa no es posible y el tumor tiene un potencial importante de mortalidad o morbilidad, deben considerarse estrategias adicionales preoperatorias que incluyan la radioterapia de haz externo, iridio I 192 intersticial posoperatorio, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, antiestrógenos, vinblastina, y metotrexato.[13,14]

La evaluación del beneficio de la quimioterapia en el tratamiento de los tumores desmoides ha sido extremadamente difícil debido a que los tumores desmoides tienen una evolución natural muy variable. Series grandes en adultos y una única serie en niños, han notificado largos períodos de estabilización de la enfermedad y además regresión sin terapia sistémica.[15,16] Una serie pequeña de adultos principalmente (n = 19) con tumores desmoides fueron tratados con mesilato de imatinib y mostró respuestas objetivas infrecuentes.[17] Una serie principalmente de pacientes adultos con poliposis adenomatosa familiar y con tumores desmoides irresecables que no respondieron a la terapia hormonal, mostró que la dacarbazina seguida por meloxicam (un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo) se puede administrar de forma segura y puede inducir respuestas.[18] Existen informes de respuestas objetivas a quimioterapia sistémica en niños con tumores desmoides. La quimioterapia combinada que usa vinblastina y metotrexato ha logrado respuestas objetivas en casi un tercio de los pacientes con tumores desmoides recurrentes o irresecables.[13].

Las lesiones extirpadas de forma parcial o recurrentes que no representan un riesgo significativo a los órganos vitales se pueden supervisar de manera cercana si otras alternativas terapéuticas no están disponibles.[16,19-22] Por lo tanto, cuando sea posible, el tratamiento de elección es la resección completa.

En los niños con fibrosarcoma infantil, la quimioterapia preoperatoria ha hecho posible un enfoque quirúrgico más conservador. Los fármacos activos en este entorno son vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida e ifosfamida.[1,23] Se notificaron respuestas a la quimioterapia prequirúrgica con fármacos similares en los casos de hemangiopericitoma infantil.[1]

Las neoplasias infantiles mencionadas a continuación exhiben comportamientos biológicos similares a las mismas lesiones en pacientes adultos:

• Sarcoma de la parte blanda alveolar (SPBA).
• Sarcoma de células claras.
• Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas.
• Sarcoma epitelioide.
• Osteosarcoma extraóseo.
• Fibrosarcoma en niños mayores y adolescentes.
• Hemangioendotelioma.
• Hemangiopericitoma en niños mayores y adultos jóvenes.
• Leiomiosarcoma.
• Liposarcoma.
• Histiocitoma fibroso maligno.
• Tumor maligno de la vaina del nervio periférico (TMVNP).
• Condrosarcoma mesenquimatoso.
• Sarcoma sinovial.
• Sarcoma de tejido blando indiferenciado.
• Tumores vasculares: angiosarcoma, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma en niños mayores y adultos jóvenes (edad >4 años), linfangiosarcoma.

Mucho de lo que se sabe sobre el tratamiento de estos tumores se deriva de estudios de adultos. Las opciones de tratamiento estándar de estos tumores son las siguientes:

• Resección quirúrgica completa sola (si los márgenes estaban libres de tumor) o seguida de una nueva escisión si los márgenes fueron positivos.

• Resección quirúrgica seguida de radioterapia posoperatoria o braquiterapia si los márgenes tumorales fueron positivos y ya no es posible una nueva resección.

Se debe hacer todo lo posible por resecar el tumor primario localmente con márgenes negativos.[24,25] Si con la cirugía original no se obtienen márgenes de tejido patológicamente negativos, puede ser necesaria una segunda cirugía.[2] Aunque en los últimos 20 años la combinación de cirugía y radioterapia mejoró notablemente los desenlaces, tanto de los adultos como de los niños con sarcomas de tejido blando,[7] se debe tener en cuenta la morbilidad de la radioterapia de dosis altas para los lactantes y los pequeños que padecen de estos tumores.[26] Está en estudio el uso de la braquiterapia y la radioterapia intraoperatoria.[8,27] La radioterapia preoperatoria se relacionó con tasas de control local excelentes en pacientes adultos;[28,29] este enfoque no se ha utilizado ampliamente en pacientes pediátricos.

La función de la quimioterapia adyuvante (posoperatoria) sigue siendo motivo de controversia. Virtualmente todos los ensayos de quimioterapia adyuvante en adultos con sarcoma de tejido blando notifican los resultados del tratamiento para todos los pacientes en conjunto. Esto puede esconder diferencias importantes en quimiosensibilidad entre los subtipos histológicos del sarcoma de tejido blando. En un análisis retrospectivo de quimioterapia adyuvante para adultos con sarcoma de tejido blando, se indicó un beneficio para los pacientes con tumores más grandes.[30] En el ensayo clínico prospectivo pediátrico más amplio sobre este tema, no se logró documentar ningún beneficio de la quimioterapia adyuvante con vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida y doxorrubicina en niños con tumores macroscópicamente resecados.[31] De este ensayo, también se notificaron los resultados agregados para una variedad de sarcomas de tejido blando. En los pacientes con enfermedad no resecable o metastásica tratados con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida, las tasas de supervivencia general (SG) y de supervivencia sin enfermedad fueron de 31 y 10%, respectivamente.[32] Es posible lograr respuestas completas después de la quimioterapia intensiva, la radioterapia y la cirugía en la mayoría de los pacientes con STBNR más avanzado.[33]

Algunos de estos tumores se trataron con otras terapias; estos tumores y tratamientos específicos se discuten a continuación.

El enfoque estándar es el resecado completo de la lesión primaria.[6] Si la escisión completa no es viable, se debe administrar radioterapia. Aún no se ha probado el valor de la quimioterapia adyuvante para los SPBA completamente resecados, particularmente porque los pacientes con tumores no resecados o metastásicos no responden a los fármacos quimioterapéuticos que se suelen usar para tratar los sarcomas de tejido blando.[34] Los pacientes de SPBA pueden sufrir una recaída varios años después de un período largo de remisión aparente.[35] No se probó la función de la quimioterapia adyuvante en niños con esta neoplasia maligna. Debido a que estos tumores son poco frecuentes, todos los niños con SPBA deben participar en ensayos clínicos prospectivos.

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-ARST0332 (Observación, radioterapia, quimioterapia combinada o cirugía para el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcoma de tejido blando) es un estudio prospectivo de niños y adultos jóvenes con sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos. Se estratifica a los pacientes según el grado y la extensión del tumor. Los pacientes con tumores de grado más bajo y los pacientes con tumores de grado alto completamente resecados se someten a observación después de la resección quirúrgica sola. Los pacientes con márgenes microscópicos positivos reciben radiación adyuvante. Los pacientes con tumores de grado alto mayores de 5 cm se someten a resecado y reciben quimioterapia adyuvante y radiación. Los pacientes con enfermedad no resecable o metastásica reciben quimioterapia neoadyuvante. La quimioterapia para todo paciente apto contiene ifosfamida y doxorrubicina. Los pacientes aptos para este ensayo tendrán una de las siguientes histologías:[36]
  • SPBA.
  • Angiosarcoma.
  • Sarcoma de células claras.
  • Sarcoma epitelioide.
  • Osteosarcoma extraóseo.
  • Fibrosarcoma en niños más grandes y adolescentes.
  • Hemangioendotelioma.
  • Hemangiopericitoma en niños más grandes y adultos jóvenes.
  • Leiomiosarcoma.
  • Liposarcoma.
  • Tumor maligno de la vaina del nervio periférico.
  • Condrosarcoma mesenquimatoso.
  • Sarcoma sinovial.
  • Sarcoma de tejido blando indiferenciado.

  Este estudio usa la sexta edición del AJCC Staging Manual para la estadificación estadiaje de la enfermedad infantil. Para mayor información acerca de la estadificación consultar el protocolo en COG-ARST0332.

• NCT00942877 (Estudio de fase ll de cediranib en pacientes con SPBA): este estudio de fase II de cediranib en pacientes SPBA está en curso en el Clinical Center de los Institutos Nacionales de Salud. Los pacientes de 18 años de edad y mayores son aptos para participar.

El tratamiento del sarcoma de células claras es primordialmente cirugía con radioterapia en caso de márgenes inciertos o comprometidos. La quimioterapia contra el sarcoma rara vez es eficaz.[37] En una serie, los sarcomas de células claras mostraron tendencia a hacer metástasis hacia ganglios linfáticos regionales (12–43%).[38]

La resección completa de este tumor es raramente posible en el momento del diagnóstico, pero la resección de más de 90% del tumor después de la quimioterapia neoadyuvante muestra ser un factor pronóstico para la supervivencia general. Por lo tanto, el tratamiento puede incluir quimioterapia, cirugía y radioterapia. La quimioterapia multifármaco análoga a la que se ha utilizado para los sarcomas se ha usado, así como también la radioterapia abdominal total.[39-43]

Aún no se ha estudiado muy bien la quimioterapia para el osteosarcoma extraóseo. El tratamiento recomendado previamente es el seguimiento de las pautas para el sarcoma de tejido blando en lugar de las pautas para el osteosarcoma óseo.[44] El osteosarcoma extraóseo puede ser más quimiosensible en los pacientes jóvenes que en los adultos.[44] En un análisis retrospectivo del German Cooperative Osteosarcoma Study, se identificó un desenlace favorable para el osteosarcoma extraesquelético tratado con cirugía y quimioterapia convencional para el osteosarcoma.[45] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Osteosarcoma e histiosarcoma fibroso maligno óseo.)

En un análisis retrospectivo amplio de la experiencia alemana e italiana con el TMVNP, se identificó la resección incompleta, el tamaño grande del tumor, la capacidad de invasión del tumor, el sitio primario que no corresponde a las extremidades y el diagnóstico clínico de neurofibromatosis como hallazgos pronósticos desfavorables.[24] Se observó una tendencia hacia un mejor desenlace con radioterapia adyuvante. Si bien 65% de los tumores cuantificables presentaron respuestas objetivas a los regímenes de quimioterapia con ifosfamida, el análisis no mostró de forma definitiva una mejora de la supervivencia con la quimioterapia.[24] En una serie de 37 pacientes jóvenes con TMVNP y neurofibromatosis tipo 1 (NF1), se observó que la mayoría de los pacientes tenían tumores invasores grandes con respuesta precaria a la quimioterapia; la supervivencia sin evolución fue de 19% y la tasa de SG a 5 años fue de 28%.[46] En otra serie con pacientes de TMVNP de más edad, se encontró que aquellos con NF1 tuvieron un pronóstico más precario que aquellos sin NF1.[47]

El sarcoma sinovial parece ser más sensible a la quimioterapia que muchos otros STBNR. Los regímenes que más se utilizan para el tratamiento del sarcoma sinovial incorpora ifosfamida y doxorrubicina.[25,36,48] Los niños con sarcoma sinovial tienen una probabilidad más alta de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de SG que los niños con otros tipos de STBNR.[49,50] En un ensayo alemán aleatorizado, se indicó un beneficio de la quimioterapia adyuvante para los niños con sarcoma sinovial.[51] En un metaanálisis también se indicó que la quimioterapia puede mejorar la SSC, pero no se pudo confirmar una mejora de la SG.[25] En muchos centros de tratamiento se preconiza la quimioterapia adyuvante seguida de la resección del sarcoma sinovial para niños y adultos jóvenes. Todavía hace falta una prueba inequívoca sobre el valor de esta estrategia en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados. En un estudio de 21 pacientes con sarcoma sinovial pequeño (<1cm) localizado, se observó una tasa de supervivencia excelente sin que se presentaran metástasis; solo un paciente recibió quimioterapia.[52] En un análisis retrospectivo de niños de Alemania e Italia, se identificó que el tamaño del tumor (>5 cm o <5 cm en su mayor dimensión) es una variable predictiva importante de la SSC.[53] En este análisis, la invasión local confirió una probabilidad inferior de SSC, pero los márgenes quirúrgicos no predijeron los desenlaces.

Los pacientes con sarcoma de tejido blando indiferenciado fueron aptos para participar en ensayos de rabdomiosarcoma coordinados por el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group y el Children’s Oncology Group (COG) desde 1972 al 2006. El fundamento fue la observación que los pacientes con sarcoma de tejido blando indiferenciado tenían su enfermedad en sitios y desenlaces similares comparados con aquellos con rabdomiosarcoma alveolar. Los ensayos terapéuticos para adultos con sarcoma de tejido blando incluyen pacientes con sarcoma de tejido blando indiferenciado y otras histologías, los cuales son tratados de forma similar, usando ifosfamida y doxorrubicina, y algunas veces con otros medicamentos quimioterapéuticos, cirugía y radioterapia. El COG está estudiando el uso combinado de cirugía y radioterapia o solo radioterapia, con ifosfamida y doxorrubicina o sin las mismas, en pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando en su protocolo abierto COG-ARST0332, el cual es para pacientes con STBNR.

Los tumores vasculares varían desde los hemangiomas, que siempre se consideran benignos, hasta los angiosarcomas, que son sumamente malignos.[54] La escisión quirúrgica completa parece ser fundamental crucial para los angiosarcomas y los linfangiosarcomas, a pesar de haber datos probatorios de reducción tumoral en algunos pacientes en respuesta a la terapia local.[55-58]

El tratamiento del hemangioendotelioma hepático asintomático en un niño menor de un año de edad podría incluir una observación estrecha debido a que algunos tumores pueden recidivar. Las lesiones sintomáticas requieren tratamiento médico o quirúrgico urgente, sobre todo en caso de coagulopatía.[59-62] El hemangioendotelioma epitelioide hepático se debe tratar de forma quirúrgica y algunos pacientes podrían necesitar trasplante hepático ortotópico ya que esta enfermedad no responde a la radioterapia o la quimioterapia.[63]

A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

COG-ARST0332 (Observación, radioterapia, quimioterapia combinada o cirugía para el tratamiento de pacientes jóvenes con sarcoma de tejido blando): este estudio prospectivo es para niños y adultos jóvenes con sarcomas de tejido blando que no son rabdomiosarcomas. Se estratifica a los pacientes por grado y alcance del tumor. Los pacientes con tumores de grado bajo y los pacientes con tumores pequeños de grado alto completamente resecados se observan después de la resección quirúrgica sola. Los pacientes con márgenes positivos microscópicos reciben radioterapia adyuvante. Los pacientes con tumores de grado alto mayores de 5 cm se someten a resección y reciben quimioterapia y radioterapia adyuvantes. Los pacientes con enfermedad irresecable o metastásica reciben quimioterapia neoadyuvante. La quimioterapia para todos los pacientes aptos contiene ifosfamida y doxorrubicina. Los pacientes aptos para este ensayo tendrán una de las siguientes histologías:[36]

• SPBA.
• Angiosarcoma.
• Sarcoma de células claras.
• Sarcoma epitelioide.
• Osteosarcoma extraóseo.
• Fibrosarcoma en niños más grandes y adolescentes.
• Hemangioendotelioma.
• Hemangiopericitoma en niños más grandes y adultos jóvenes.
• Leiomiosarcoma.
• Liposarcoma.
• Tumor maligno de la vaina del nervio periférico.
• Condrosarcoma mesenquimatoso.
• Sarcoma sinovial.
• Sarcoma de tejido blando indiferenciado.

Este estudio usa la sexta edición del AJCC Staging Manual para estadificar la enfermedad del niño. Para mayor información sobre la estadificación, consultar el protocolo en COG-ARST0332

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés nonmetastatic childhood soft tissue sarcoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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