¿Prequntas sobre el cáncer?

Cáncer de seno (mama): Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Tratamiento primario

Tratamiento locorregional

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama en estadio IIIC operable a menudo exigen un abordaje multimodal de tratamiento. Independientemente del procedimiento final seleccionado, la biopsia de diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se use como tratamiento primario se deberán efectuar como dos intervenciones separadas. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama se lleva a cabo mediante una biopsia con aguja central. Después de confirmar la presencia de una neoplasia maligna, se deben explicar las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. Se deben determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario, y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).[1] También pueden ser útiles las características patológicas adicionales, como el grado y la actividad proliferativa.[2-5]

Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía para preservar la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documenta en ensayos aleatorizados (como el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC 10801]).[6-13] La selección de un abordaje terapéutico local depende de la localización y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y el deseo de la paciente de preservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para el tratamiento para preservar la mama.[14] Un estudio retrospectivo con 753 pacientes que se dividieron en tres grupos sobre la base del estado del receptor (ER-positivo o PR-positivo; ER-negativo y PR-negativo pero con HER2/neu positivo; y ER-negativo, PR-negativo, y HER2/neu negativo [triple-negativo]) no encontró diferencia alguna en cuanto al control de la enfermedad dentro de la mama en las pacientes que se trataron con cirugía de preservación mamaria; sin embargo, todavía no hay datos substanciales que sustenten estos hallazgos.[15]

Todos los tipos histológicos de cáncer invasivo de mama se pueden tratar con cirugía para preservarla más radioterapia.[16] La tasa de recidiva local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (por ejemplo, tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que sean necesarios márgenes microscópicos completamente claros.[17-19]

Estudios retrospectivos demostraron que los siguientes ejemplos de características tumorales se relacionan con una mayor probabilidad de encontrar un tumor residual en la rescisión:

  • Tumores grandes (lesiones T2).
  • Ganglios axilares positivos.
  • Tumores con un componente intraductal extenso.[20]
  • Tumores palpables.
  • Histología lobulillar.

Las pacientes cuyos tumores tienen esas características se beneficiarían de una escisión inicial generosa para evitar la necesidad de una rescisión.[21,22]

La radioterapia (como parte del tratamiento local para preservar la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) posoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas hipofraccionados más cortos alcanzan resultados comparables.[23-25] Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa se demostró que el uso de un refuerzo de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6% a los 3 años (P = 0,044)[26][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3% a los 5 años (P < 0,001), respectivamente.[27][Grado de comprobación: 1iiDiii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones, o un implante intersticial radiactivo.[28]

La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento para preservar la mama en oposición a la mastectomía. En un estudio, se puso de manifiesto que el tratamiento con tumorectomía mamaria y radioterapia para mujeres de 65 años y mayores produce tasas de supervivencia y ausencia de recidiva similares a las de las mujeres menores de 65 años.[29] Aún no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o con antecedentes familiares de cáncer fuertes son buenas candidatas para preservar la mama. En estudios retrospectivos no se indicaron diferencias en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con antecedentes familiares de cáncer fuertes, con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar.[30,31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de presentar cáncer de la mama contralateral dentro de los 5 años.[30] Este riesgo de tumores contralaterales puede ser todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii] Teniendo en cuenta que las pruebas disponibles no indican diferencias en los desenlaces, se debe considerar que las mujeres con antecedentes familiares fuertes como aptas para el tratamiento de preservación de la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.

En seis ensayos aleatorizados (que incluyen los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-B-06] y el Cancer and Leukemia Group B [CLB-9343]) se comparó la cirugía para preservar la mama sola, sin radioterapia, con la cirugía para preservar la mama seguida de radioterapia.[6,33-37] En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante.[36,37] En cada ensayo se demostró una tasa general más baja de recidiva en la mama con radioterapia y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos [36] y aquellas mayores de 70 años,[38] la reducción absoluta de la tasa de recidiva fue pequeña (<5%). El efecto limitado de la radioterapia en este grupo de mujeres también se dio cuenta en un estudio confirmatorio de observación que investigó las tasas de control en la mama mediante la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare.[39] El efecto de la radioterapia en el control local se aclaró aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir un incidente = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 años y más o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes).[39] La administración de radioterapia se puede relacionar con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.[38]

Operación quirúrgica de los ganglios linfáticos axilares

Los ganglios linfáticos axilares se deberán estadificar para ayudar en la determinación del pronóstico y del tratamiento. La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) es el procedimiento inicial estándar de estadificación axilar realizado en mujeres con cáncer de mama invasivo. El ganglio linfático centinela se define como cualquier ganglio que recibe el drenaje directamente del tumor primario; sin embargo, puede que exista más de un GLC, lo cual a menudo, es el caso. Los estudios mostraron que la inyección de azufre coloidal tecnecio, del colorante vital azul o de ambos alrededor del tumor o en la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permiten la identificación del GLC en 92 a 98% de las pacientes.[40,41] Estos informes muestran un 97,5 a 100% de concordancia entre la biopsia del GLC y la disección completa de los ganglios linfáticos axilares (DGLA).[42-45]

Un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III de 5,611 pacientes asignadas al GLC más DGLA o a la resección del GLC sola con DGLA (solamente si los GLC eran positivos), no mostró diferencias detectables en la SG, en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y en el control regional. La SG fue de 91,8% en comparación con 90,3% del grupo GLC más DGLA y en el de resección del GLC solo, respectivamente (P = 12).[46][Grado de comprobación: 1iiA]

De forma similar, un ensayo aleatorizado de un solo centro, con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidos a biopsia del GLC más disección axilar completa, o biopsia del GLC sola, no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en 5 años de la SSE (92,9% en la biopsia del GLC sin grupo de disección axilar rutinaria vs. 88,9% en pacientes bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos del GLC, P = 0,1).[47][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las tasas negativas falsas en el informe sobre la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el tratamiento de referencia varía entre 0 y 15%, con un promedio de 8,8%.[48] La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, en los estudios se limitó el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de compromiso multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres en el que se comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar, cuando el GLC fue positivo, con la disección axilar en todas las pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) resultó superior en el grupo con biopsia del GLC (23 vs. 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001).[49][Grado de comprobación: 1iiC] El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. En el ensayo NSABP-B-32 (NCT00003830), un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres, se encontraron los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico.[50] Fundamentado en este conjunto de pruebas, la biopsia del GLC es el procedimiento inicial estándar de estadificación quirúrgica de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo.

Un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado buscó determinar si la DGLA constituye un requisito luego que la biopsia de GLS revele metástasis a un GLS por cáncer de mama.[51] Este ensayo de fase lll sin inferioridad planificó asignar de manera aleatorizada a 1.900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio T1–T2 sin adenopatía palpable y con uno o dos GLS que contuvieran metástasis identificadas por congelamiento seccional, para someterse a un DGLA en contraposición a no tratamiento axilar ulterior. Todas las pacientes se sometieron a tilectomía, irradiación tangencial a toda la mama y tratamiento sistémico apropiado, la meta principal fue la SG. Debido a los retos para encontrar participantes, un total de 891 mujeres de las 1.900 que se tenía como meta de participación, se asignaron de manera aleatorizada a uno de dos grupos de tratamiento. Luego de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8% (intervalo de confianza [IC] 95%, 89,1–94,5%) con DGLA y 92,5% (IC de 95% , 90,0–95,1%) con biopsia de GLS solamente. La segunda meta, supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue 82,2% (IC de 95%, 78,3–86,3%) con DGLA y 83,9% (IC de 95%, 80,2–87,9%) con biopsia de GLS sola.[51][Grado de comprobación: 1iiA] En un segundo ensayo con diseño similar, con la participación de 929 mujeres con tumores mamarios menores de 5 cm y compromiso de GLS menor de 2 mm, se asignaron al azar a someterse o no a una disección de ganglio linfático axilar. Los pacientes sin disección axilar presentaron menos episodios de SSE (cociente de riesgo instantáneo [CRI], 0,78; IC 95%, 0,55–1,11). No se observó diferencia alguna en la SG.[52][Grado de comprobación: 1iiA] Con fundamento en los resultados de estos ensayos, resulta cuestionable la necesidad médica de una DGLA luego de una biopsia de GLS positiva en pacientes con cáncer de mama con GLS positivo limitado, tratado con preservación de mama, radiación y tratamiento sistémico.

Para las pacientes que requieren de una DGLA, la evaluación estándar usualmente implica solo una disección en los niveles I y II, sea extirpando un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (es decir, al menos de 6–10), reduciendo así la morbilidad relacionada con este procedimiento. Varios grupos intentaron definir una población de mujeres en las cuales la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficiente baja para descartar la biopsia de los ganglios axilares. En estas series de casos de una institución única, la prevalencia de ganglios positivos en las pacientes con tumores T1a oscila entre 9 a 16%.[53,54] En otras series, la incidencia de recaídas de los ganglios linfáticos axilares en las pacientes con tumores T1a manejados sin DGLA fue de 2%.[55][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que el estado del ganglio axilar permanece como el factor pronóstico más importante del desenlace en las pacientes con cáncer de mama, los datos probatorios disponibles son insuficientes para recomendar que la estadificación de los ganglios se omita en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede realizar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[56-59] El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se remplaza luego con un implante permanente. (Para mayor información en inglés sobre implantes de mama, visite el portal de Internet de la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]). Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[60]

Radioterapia adyuvante

Por lo general, la radioterapia se emplea después de la cirugía para preservar la mama. La radioterapia también se puede indicar para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[61]

Después de la cirugía para preservar la mama

En las mujeres tratadas con cirugía para preservar la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia dirigida a toda la mama después de una operación para preservarla.[62]

Pese a que en todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en el tratamiento para conservar la mama demostraron reducciones altamente significativas desde el punto de vista estadístico de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis realizado en 2011 de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), en el que participaron más de 10.000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano, se respaldó la radioterapia a toda la mama después de la cirugía para preservarla.[63] La radioterapia a toda la mama redujo notablemente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía sola para preservar la mama (19 vs. 35%, respectivamente; riesgo relativo (RR), 0,52; IC 95%, 0,48–0,56) y el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 vs. 25%; RR, 0,82; IC 95%, 0,75–0,90).[63][Grado de comprobación: 1iiA]

Con respecto a la dosis y el plan de radiación, la radioterapia convencional a toda la mama se administra (incluidos los ganglios linfáticos regionales o no) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy. Sin embargo, en algunos estudios se muestra que un plan de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy entre 3 y 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama. En un ensayo aleatorizado de no inferioridad con 1.234 pacientes de cáncer de mama invasivo, negativo para los ganglios linfáticos, se analizaron las tasas de recidiva locorregional con la radioterapia convencional a toda la mama versus un plan de fraccionamiento más corto.[64] La tasa de recidiva locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron menor fraccionamiento no fue inferior a la radioterapia convencional a toda la mama (6.2 vs. 6.7%, respectivamente, con diferencia absoluta, 0,5 puntos porcentuales; IC 95%, −2,5 a 3,5).[64][Grado de comprobación: 1iiDii]

De modo similar, un análisis combinado de los ensayos United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy trials (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se asignó colectivamente al azar a 4.451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía para preservar la mama a dosis de radioterapia convencional a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no reveló ninguna diferencia en una tasa de recaída locorregional a 10 años.[65] Son necesarios más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado en las mujeres con carga más alta de enfermedad ganglionar.[65][Grado de comprobación: 1iiDii]

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se administró tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recidiva locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo, como para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[66] Las pacientes con el riesgo más alto de recidiva local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.[67-69]

Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, tienen un riesgo bajo de recidiva local y el valor del uso rutinario de radioterapia adyuvante en este entorno no está claro. Sin embargo, la actualización de 2005 del EBCTCG indica que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos afectados.[61][Grado de comprobación: 1iiA] En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6% (ganancia absoluta = 17%; IC 95%, 15,2–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (IC 95%, 2,9–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12% (IC 95%, 8,0–16%) en mujeres con 1 a 3 ganglios linfáticos afectados y en 14% (IC 95%, 10–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos afectados. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad ganglionar negativa, la reducción absoluta de recidiva local a 5 años fue de solamente 4% (P = 0,002; IC 95%, 1,8–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; IC 95%, -0,8–2,8%). Más aún, en un análisis de los ensayos NSABP se demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[70]

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis por radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar.

En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[71] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[71][Grado de comprobación: 3iii]

El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de muertes cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[66,72-74] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

Las técnicas modernas de radioterapia que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[75,76] En ese momento, la mortalidad cardíaca también disminuía en los Estados Unidos.

En un análisis de la SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de muertes por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[77,78][Grado de comprobación: 3iB]

El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2 a 10% con disección sola y de 13 a 18% con radioterapia adyuvante.[79-81] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Linfedema).

Es muy poco frecuente ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente de cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a esta y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años.[82] Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).

La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[83] En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de la mastectomía.[84] No se presenta un aumento del riesgo de presentar cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o mayores que reciben radioterapia.[85] Se deben utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación dirigida hacia la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[86] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de presentar cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[87]

Tratamiento sistémico adyuvante

Lo que determina la necesidad para tratamiento sistémico adyuvante es el estadio y las características moleculares y la opción de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes positivas para los RE o RP recibirán hormonoterapia. La sobrexpresión HER2 se indica para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando ni la sobrexpresión HER2 (por ejemplo, triple negativa, la cual es común en los tumores de tipo basales) no hay receptores hormonales presentes, los tratamientos adyuvantes dependen de los regímenes quimioterapéuticos, los cuales, con frecuencia, están combinados con enfoques experimentales dirigidos.

Hormonoterapia

Si se utiliza el estado de los RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio bien establecido y especializado. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta al tratamiento endocrino adyuvante.[88]

Tamoxifeno

El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 2005.[89] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para los RE o de estado desconocido de los RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas de la recidiva y la mortalidad relacionadas con 5 años de uso fueron de 12 y 9%, respectivamente, a los 15 años.[89][Grado de comprobación: 1iiA]

La asignación de aproximadamente 5 años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31% y, en gran medida, independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.[89] En este metaanálisis del EBCTCG también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con RE positivos.[89] Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con 5 años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejoría absoluta de supervivencia a 10 años fue mayor en este último grupo (5,3 vs.12,5% con 5 años de uso).[89][Grado de comprobación: 1iiA] Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[90] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con RE positivos se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[89,91-94] Los resultados del metanálisis del EBCTCG muestran una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante 5 años comparada con el uso de tamoxifeno en un intervalo de 1 a 2 años con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01).[89]

Resulta polémico el hecho de si la duración óptima del tratamiento adyuvante con tamoxifeno en mujeres premenopáusicas debe ser 5 o 10 años, el estudio NSABP-B-14 en el que se comparó el régimen a 5 años con el régimen a 10 años de la administración de tamoxifeno adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadio inicial, y no se observó ventaja alguna en continuar con la administración de tamoxifeno más allá de los 5 años para aquellas mujeres con cáncer de mama con nódulos negativos, positivos al RE.[91][Grado de comprobación científica: 1iA] Otro ensayo mostró las equivalencias entre un tratamiento a 5 años y uno a 10 años.[92][Grado de comprobación: 1iiDii] En ambos ensayos, hubo una tendencia a obtener peores resultados ante una duración más prolongada del tratamiento.

En el ensayo EST-5181, las mujeres con ganglios positivos que recibieron tamoxifeno durante 5 años después de la quimioterapia se asignaron de forma aleatorizada a seguir recibiendo tratamiento o seguir en observación.[93] En el subgrupo con RE positivos, se relacionó un lapso mayor hasta la recaída con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG.

En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS), en el cual se asignó de manera aleatorizada a 12.894 mujeres con cáncer de mama inicial entre 1996 y 2005, reveló que 10 años de administración de tamoxifeno redujo el riesgo de recidiva de cáncer de mama (617 vs. 711 recidivas, y a 10 vs. 5 años respectivamente, P = 0,002), redujo la mortalidad por cáncer de mama (331 vs. 397 muertes) y redujo la mortalidad general (639 vs. 722 muertes, P = 0,01).[94][Grado de comprobación: 1iiA]. Es de destacar que desde el momento del diagnóstico original de cáncer de mama, los beneficios de 10 años del tratamiento fueron menos extremos antes que después del año 10. A los 15 años del momento del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 versus 12,2% a los 10 y 5 años, respectivamente. En comparación con 5 años, 10 años de tratamiento con tamoxifeno aumentaron el riesgo de las siguientes enfermedades:

  • RR de embolia pulmonar, 1,87 ( IC 95%, 1,13–3,07, P = 0,01).
  • Riesgo relativo de accidente cerebrovascular, 1,06 (0,83–1,36).
  • Cardiopatía isquémica RR, 0,76 (0,6–0,95, P = 0,02).
  • Cáncer de endometrio RR, 1,74 (1,30–2.34, P = 0,0002).

Evidentemente, el riesgo acumulado de cáncer de endometrio entre los años 5 a 14 a partir del diagnóstico de cáncer de mama fue 3,1% para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 años para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad a 5 y 14 años fue de 12,2 versus 15, lo que representa una reducción de 2,8% de la mortalidad absoluta.

Estos ensayos dan lugar a preguntas importantes sobre la duración óptima del tratamiento endocrino. Es importante notar que los datos del ATLAS a largo plazo, son atribuibles a mujeres que permanecen siendo premenopáusicas luego de 5 años de tratamiento con tamoxifeno. Los datos provenientes de ensayos clínicos aleatorizados sustentan el uso de los inhibidores de la aromatasa en mujeres premenopáusicas. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Inhibidores de la aromatasa). En cuanto a aquellas mujeres que permanecen siendo premenopáusicas luego de 5 años con tamoxifeno, deben llevar a cabo una conversación con su médico sobre los riesgos y beneficios que conllevan el prolongar el tratamiento con tamoxifeno. Debido al conflicto entre los datos, la duración óptima es objeto de polémica.

(Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Letrozol bajo la sección Inhibidores de la aromatasa).

Tamoxifeno y quimioterapia

Se postuló que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[95,96] En un ensayo (NSABP-B-16) con mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SSE y SG a los 3 años fueron mejores en aquellas que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE: 84 vs. 67%; P = 0,004; SG de 93 vs. 85%; P = 0,04).[97][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio NSABP-B-20 se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [5-FU] [CMF] o metotrexato y 5-FU en sucesión) en mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos y RE positivos.[98] Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG vs.79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo.[98][Grado de comprobación: 1iiA]

En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de esquemas diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos.[99][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, en otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó de forma aleatorizada a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no se observó ningún beneficio para el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (IV) (1 día cada 3 semanas) en lugar de ciclofosfamida oral.[100][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno para las mujeres posmenopáusicas con enfermedad con RE positivos resulta en una ventaja significativa, aunque pequeña, de supervivencia.

Efectos tóxicos del tamoxifeno

El uso de tamoxifeno adyuvante se relacionó con ciertos efectos tóxicos. El más importante es la presentación de cáncer de endometrio que, en ensayos clínicos amplios , se informa que da cuenta de una tasa entre dos y siete veces mayor que la que se observa en mujeres no tratadas.[101-104] Las mujeres que toman tamoxifeno deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que presenten un sangrado uterino anormal. Aunque en un estudio retrospectivo se manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace más precario y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzados que los observados en cánceres del endometrio de mujeres no tratadas con tamoxifeno, en otros estudios amplios en los que se utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo.[101,105,106] De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama que se asignaron de forma aleatorizada para recibir tamoxifeno o placebo en el British Pilot Breast Cancer Prevention Trial, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (amplitud, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control.[107] El valor de la biopsia del endometrio, la histeroscopia y la ecografía transvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[108,109] Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasias intestinales, pero estos hallazgos son tentativos y se necesitan más estudio.[110]

El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento de la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió de 1 a 2%.[91,97,111-113] En estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar, se observaron cambios en el factor de coagulación; se notificó que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se redujeron de forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[114] La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares.[113,115,116] En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P-1), este aumento no fue estadísticamente significativo.[115]

Otro posible problema es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio.[117] Se debe investigar más la relación entre el tamoxifeno y los tumores de ovario.[118] Los efectos tóxicos a corto plazo del uso de tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación).[119] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción). También se notificaron efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; se debe evaluar cuidadosamente a las pacientes que se quejan de problemas visuales.[120-122] Debido a que se desconoce el posible efecto teratogénico del tamoxifeno, se debe discutir la anticoncepción con las pacientes premenopáusicas o que están en edad de procrear, y son aptas para el tratamiento con este medicamento.

El tratamiento con tamoxifeno también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, como concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad.[123,124] En un gran ensayo controlado sueco se demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas que tomaban tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante 5 años que para las mujeres que lo tomaron durante 2 años.[125] En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante 5 años, en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola.[124] En el estudio NSABP-B-14, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de placebo (0,62 por 1.000 vs. 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.[126] Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados demostraron una disminución de las cardiopatías.[124-126]

En estudios controlados se relacionó el uso a largo plazo de tamoxifeno con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas.[127-129] En mujeres premenopáusicas, es posible la disminución de la densidad mineral ósea.[130]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

El metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a depresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HL-HL) (3.408). En general, la ablación o la depresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recidiva a los 15 años en 4,3% (P < 0,001) y el riesgo de muerte por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004).[89] No se probó el beneficio relativo de la depresión contra la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia.[131][Grado de comprobación: 1iiA]

En un estudio solo con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU y prednisona (CMFP) con el mismo régimen más ooforectomía quirúrgica, no se observó que la ooforectomía brindara ningún beneficio adicional para la supervivencia.[132][Grado de comprobación: 1iiA] En tres ensayos (como el ensayo del International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII] y el ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188]) en los que participaron más de 3.000 pacientes, se evaluó el efecto del uso de un análogo de la HLHL sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de la HL-HL) además de quimioterapia.[131,133,134][Grado de comprobación: 1iiA] En ninguno de los ensayos se pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la depresión para la SG o la SSE.

La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se comparó con la quimioterapia en mujeres premenopáusicas. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SSE y SG fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II.[135][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, se halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG.[136] En un ensayo danés en el que se comparó la ablación o depresión supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos IV cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas con RE positivos, no se encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre los grupos en estudio.[137,138] En el estudio no se usó tamoxifeno adyuvante para un grupo ni tampoco se usaron taxanos o antraciclinas. Los resultados pudieron ser diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas al estudio. Se notificó sobre un ensayo con CMF en comparación con tamoxifeno más ablación ovárica (por ejemplo, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos.[139][Grado de comprobación: 1iiA] En este pequeño ensayo, que no logró la inscripción proyectada, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos más amplios en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+,[131,140][Grado de comprobación: 2Dii] mientras que, la combinación de goserelina y tamoxifeno se relacionó con una SSE más prolongada comparada con el CMF solo.[141][Grado de comprobación: 1iiDii] Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos.[142] Estos temas son objeto de varios ensayos.

En resumen, el peso de las pruebas indica que la ablación ovárica no se debe añadir habitualmente al tratamiento sistémico con quimioterapia o tamoxifeno.[131,133,134,143] La ablación ovárica sola no debería utilizarse de forma habitual como alternativa a cualquier otro tratamiento sistémico.[135-138,143] Se está a la espera de los resultados de estudios ulteriores que evalúan de forma prospectiva la función de la ablación ovárica adyuvante.

Inhibidores de la aromatasa

Con base en la ventaja en cuanto a la SSE, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se convirtieron en el tratamiento adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se mostró una ventaja de los inhibidores de la aromatasa para la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.[144,145]

Anastrozol

Un ensayo aleatorizado grande de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor de la aromatasa anastrozol, y la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos.[146,147] La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20% había recibido quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado el tratamiento del protocolo con un seguimiento de 68 meses,[147] el beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI, 0,87; IC 95%, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI, 0,83; IC 95%, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hasta la recidiva (CRI, 0,79; IC 95%, 0,70–0,90; P = 0,005), la SSE a largo plazo (CRI, 0,86; IC 95%, 0,74–0,99; P = 0,04) y presentación de cáncer en la mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en las pacientes que recibieron anastrozol.[147][Grado de comprobación: 1iDii] No se observó diferencia en la SG (CRI, 0,97; IC 95%, 0,85–1,12; P = 0,7). Se notificaron significativamente más artralgias y fracturas en las pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer de endometrio, episodios cerebrovasculares isquémicos, tromboembólico venosos y tromboembólico venosos profundos fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.[147] Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[148,149]

En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar el tratamiento a anastrozol hasta completar un total de 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[150-152] En uno de los estudios con 448 pacientes, se mostró una reducción estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,35; IC 95%, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia en la SG.[150][Grado de comprobación: 1iiA] Los otros dos ensayos se notificaron al mismo tiempo.[151] Se asignó al azar a un total de 3.224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de 5 años o tomar anastrozol durante 3 años. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI, 0,61; IC 95%, 0,42–0,88; P = 0,007).[152]

En un metaanálisis de estos tres estudios, se observó que las pacientes que cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría importante de la SSE (CRI, 0,59; IC 95%, 0,48–0,74; P < 0,001), la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,55; IC 95%, 0,42–0,71; P < 0,001) y la SSE a largo plazo (CRI, 0,61; IC 95%, 0,45–0,83; P = 0,002), y SG (CRI, 0,71; IC 95%, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con las pacientes que quedaron en el grupo de tamoxifeno.[153]

Letrozol

En un ensayo amplio aleatorizado doble ciego con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol contra el de tamoxifeno administrado continuamente durante 5 años o con la administración del medicamento alternativo a los 2 años.[154] En un análisis de actualización del Breast International Group (IBCSG-1-98) que solo incluyó a 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante 5 años, la SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol en el momento de la mediana de seguimiento de 51 meses (CRI, 0,82; IC 95%, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE durante 5 años = 84,0 vs. 81%).[155][Grado de comprobación: 1iDii] La SG no fue significativamente diferente (CRI, 0,91; IC 95%, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron significativamente menos episodios tromboembólicos, patología del endometrio, sofocos, sudores nocturnos y sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas, artralgia, hipercolesterolemia y episodios cardíacos, a no ser enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca.[155]

En un ensayo amplio aleatorizado doble ciego (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) con 5.187 pacientes, se comparó el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que recibieron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años (4,5 a 6,0).[156] Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[156][Grado de comprobación: 1iDii] Después de 3 años de seguimiento, 4,8% de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios comparadas con 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95% para la diferencia, 2,7–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras, artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8 vs. 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[157,158] En un análisis de actualización que incluyó todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[159] Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que tomaron letrozol (CRI, 0,60; IC 95%, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[148,149]

Exemestano

En un ensayo aleatorizado amplio doble ciego (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) con 4.742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de 5 años de tratamiento en mujeres que tomaron tamoxifeno en un plazo de 2 a 3 años.[160,161] Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a la diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) en favor del grupo de exemestano.[160][Grado de comprobación: 1iDii] Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95%, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[162] Después de 2,5 años de la asignación al azar, menos de 3,3% de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un incidente de SSE (IC 95%, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95%, 0,7–1,02; P = 0,08).[162][Grado de comprobación: 1iA] Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome del túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres con tamoxifeno tuvieron significativamente más síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica, hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos. (Para información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales; para información sobre el insomnio consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos del sueño).

En un ensayo aleatorizado numeroso con 9.779 pacientes, se comparó la SSE de las mujeres posmenopáusicas con el cáncer de mama positivo, a la recepción de hormonas entre el tratamiento inicial seguido de tamoxifeno de 2,5 a 3 años seguido de exemestano por un total de 5 años en comparación con exemestano solo por 5 años.[163] Las metas primarias fueron la SSE a 2,75 años y 5,0 años. La SSE a 5 años fue de 85% en el grupo secuencial y 86% en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC de 95%, 0,88–1,08; P = 0,60).[163][Grado de comprobación: 1iDii] Los resultados de este ensayo sustentan el uso de exemestano, ya sea inmediatamente después del tamoxifeno o como tratamiento inicial para el cáncer de mama positivo al receptor de hormonas en las mujeres posmenopáusicas.

La actividad androgénica leve del exemestano dio lugar a un ensayo aleatorizado a fin de evaluar si el exemestano sería preferible al anastrozol, en términos de su eficacia y toxicidad, como tratamiento frontal para las mujeres posmenopáusicas diagnosticadas con cáncer de mama positivo al receptor hormonal.[164][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), se asignó al azar a 7.576 mujeres posmenopáusica para recibieron anastrozol por 5 años versus exemestano. Con una mediana de seguimiento de 4,1 años, no se observó diferencia alguna en cuanto a eficacia.

Quimioterapia

Aspectos generales de la quimioterapia

El Cuadro 7 describe los regímenes quimioterapéuticos modernos estándar, que se usan en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable. No hay prueba que favorezca a un régimen como superior a otro. Por tanto, cualquiera de estos regímenes estándar constituye un tratamiento aceptable.

Beneficios de la quimioterapia

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que se reúne cada 5 años para analizar los datos de los ensayos mundiales sobre el cáncer de mama. El análisis general del año 2000 (publicado en 2005) resumió los resultados de los ensayos aleatorizados adyuvantes iniciados en 1995.[89] Los análisis de la quimioterapia adyuvante comprendieron 28.764 mujeres participantes en 60 ensayos de quimioterapia combinada (poliquimioterapia) comparadas con 14.470 mujeres que no recibieron quimioterapia, en 17 ensayos de quimioterapia con antraciclina versus a la quimioterapia tipo CMF, así como 6.125 mujeres en 11 ensayos que recibieron quimioterapia de larga duración comparada con una quimioterapia más breve.

Para las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y muerte por cáncer de mama en 37 y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% de la supervivencia a 15 años (CRI, 42 vs. 32%). Para las mujeres entre los 50 y 69 años, el riesgo anual de recaída o muerte por cáncer de mama se redujo entre 19 y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en la supervivencia a 15 años (CRI, 50 vs. 47%). Para las mujeres menores de 50 años, la ganancia absoluta de supervivencia relacionada con la poliquimioterapia comparada con el tratamiento no adyuvante fue dos veces más alta a los 15 años que la ganancia absoluta a los 5 años (10 vs. 4,7%), mientras que el efecto principal en la recidiva de la enfermedad se observó en los primeros 5 años.[89] La reducción acumulada de mortalidad a los 15 años con un régimen de seis meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo, bicina, ciclofosfamida [FEC]) fue de 38% en mujeres menores de 50 años y de 20% en las que tenían entre 50 y 60 años. En el metaanálisis también se observó que la reducción del riesgo de recidiva fue similar en presencia o ausencia de tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 años vs. 50 a 69 años), aunque el resultado no alcanzó importancia estadística en las mujeres aleatorizadas menores de 50 años. Sin embargo, este hallazgo es más probable el resultado de un número relativamente bajo de mujeres más jóvenes en los ensayos de tratamiento quimioendocrino combinado. Se estudió a pocas mujeres mayores de 70 años y no se pudo llegar a conclusiones específicas para este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a las pacientes para tratamiento adyuvante de acuerdo con el estado de los ER: los mismos se iniciaron antes del advenimiento del tratamiento con taxano y las dosis eran densas o con base en el trastuzumab.[89] Como consecuencia, puede ser que esos ensayos no reflejen el desenlace de los tratamientos con base en patrones evolutivos de tratamiento.

Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. En el estudio NSABP-B-13 se demostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y 5-FU administrados consecutivamente en comparación con la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.[97,98,165,166][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuadro 7. Regímenes quimioterapéuticos adyuvantes estándar para el cáncer de mama sin sobrexpresión del HER2/neu en estadios I, II, IIIA y lllC operable
RégimenNúmero y duración del ciclo (d)Citoxan (mg/m²)5-FU (mg/m²)Doxorrubicina (mg/m²)Paclitaxel/docetaxel (mg/m²)
AC = ciclofosfamida, doxorrubicina; AC-T = ciclofosfamida, doxorrubicina, taxol; CAF = ciclofosfamida, doxorrubicina, fluorouracilo; d = día; D = docetaxel; IV = por vía intravenosa; P = paclitaxel; T = taxol; TAC = docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida; TC = docetaxel y ciclofosfamida; 5-FU = fluorouracilo.
CAF [163]6 × 21500, IV d 1500, IV d 150, IV d 1 
AC [166]4 × 21600, IV d 160, IV d 1 
Dosis densa AC-T [179]4 (AC), 4 (T) ×14600, IV d 160, IV d 1P: 175, IV d 1
TAC [193, 194]6 × 21500, IV d 150, IV d 1D: 75, IV d 1
TC [195]4 x 21600, IV d 1 D: 75, IV d 1
Quimioterapia adyuvante de 1970 a 2000: regímenes con base en la antraciclina versus CMF

En el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o tratamiento en base al régimen CMF solo. En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con los que contenían CMF (oral o IV) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[89] En comparación con el CMF, los regímenes con base en antraciclina se relacionaron con una reducción modesta pero estadísticamente significativa de 11% en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16% en el riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y en CMF fue de aproximadamente de 3% a 5 años y de 4% a 10 años.[167][Grado de comprobación: 1iiA]

La mayor comparación directa del ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo (CAF) (seis ciclos) con CMF (seis ciclos) se realizó en el estudio del US Intergroup (SWOG-8897), que no se incluyó en el metaanálisis.[168] En este estudio, se asignó al azar a 2.691 pacientes a recibir CAF o CMF, con una segunda asignación aleatoria a los 5 años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. Los cálculos de seguimiento a los 10 años indicaron que el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) para el resultado principal de SSE (77 vs. 75%; CRI, 1,09; IC 95%, 0,94–1,27). Con el régimen CAF se logró una SG ligeramente superior a la del régimen CFM (85 vs. 82%, CRI, 1,19 para el CMF comparada con IC 95%, 0,99–1,43 para el CAF), aunque los valores fueron estadísticamente significativos en la prueba unilateral planificada (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno. En general, el tamoxifeno no presentó beneficios (SSE, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero el efecto del tamoxifeno difirió para los grupos de riesgo alto. Para las pacientes con riesgo alto y ganglios positivos, el tamoxifeno resultó beneficioso (SSE, CRI, 1,32 para quienes no recibieron tamoxifeno comparados con quienes lo recibieron; IC 95%, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI, 1,26; IC 95%, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para las pacientes de riesgo alto con ganglios negativos (SSE, CRI, 0,81 sin tamoxifeno vs. tamoxifeno; IC 95%, 0,64–1,03; OS, CRI, 0,79; IC 95%, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. El tamoxifeno fue eficaz para la enfermedad de riesgo alto con ganglios positivos, pero no para la enfermedad de riesgo alto con ganglios negativos.[168][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios investigadores intentaron mejorar los resultados al combinar CMF con regímenes que contienen antraciclinas. En dos estudios realizados en Italia se evaluaron estos regímenes.[169,170] En un estudio, se asignó al azar a 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con 1 a 3 ganglios linfáticos axilares para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (ocho ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos).[169] Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó una diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI, 1,06; supervivencia total, CRI, 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguida de CMF redujo significativamente el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI, 0,68; IC 95%, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI, 0,74; IC 95%, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternados. En el otro estudio, se asignó al azar a 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidas de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos.[170] Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42 vs. 28%, P = 0,002) y SG (58 vs. 44%; P = 0,002).[170][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo NSABP-B-15 se asignó al azar a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no respondieron al tratamiento con tamoxifeno a recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos, después de un intervalo de seis meses por CMF (tres ciclos).[171] No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos.[171][Grado de comprobación: 1iiA] En este estudio también se observó que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.

Los resultados de estos estudios diferentes que comparan y combinan regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja en favor de los regímenes con antraciclinas, tanto para las pacientes premenopáusicas como para las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.

Las pruebas indican que las características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja,[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA] Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, epirrubicina y fluorouracilo (CEF).[172][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG se aumenta con CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95%, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRI de muerte = 1,06; IC 95%, 0,83–1,44; P = 0,68). Se observaron resultados similares en un metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados (como el que se acaba de describir) que incluyó 5.354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2 y en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.[173]

Quimioterapia adyuvante de 2000 al presente: función de la inclusión de taxanos en el tratamiento adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios del agregado de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina. En un metaanálisis de la literatura médica de 13 de esos estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95%, 0,79–0,87, P < 0,0001; SG: CRI, 0,85, IC 95%, 0,79–0,91, P <0,0001).[174][Grado de comprobación: 1iiA] Las diferencias absolutas de supervivencia a 5 años fueron de 5% para la SSE y de 3% para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales, o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E-1199 [NCT00004125]) con 4.950 pacientes, se compararon mediante un diseño factorial dos planes de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel vs. paclitaxel) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[175][Grado de comprobación: 1iiA] No se observó diferencia alguna en la comparación general de docetaxel a paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR] 1,03 IC 95%, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los planes de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95%, 0,94 a 1,20; P = 0,33). Sin embargo, hubo una interacción significativa entre el medicamento administrado y el plan tanto para la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por tanto, en comparación entre paclitaxel administrado cada tres semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95%, 1,01-1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95%, 1,02-1,72, P = 0,01). El docetaxel administrado cada tres semanas fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95%, 1,00-1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95%, 0,88-1,46, P = 0,25). El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas. No se afirmó que la variación de los planes de administración de los dos medicamentos tendría efectos opuestos. De este modo, estos resultados plantean hipótesis y se deben confirmar.

En un estudio intergrupal estadounidense (CLB-9344), se asignó al azar a mujeres con tumores de nódulos positivos, a tres dosis de doxorrubicina con concentraciones variables (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante cuatro cursos. Luego de la quimioterapia AC, a los pacientes se les asignó por una segunda vez a paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas durante cuatro ciclos versus ningún tratamiento ulterior y las mujeres con tumores positivos al ER también recibieron tamoxifeno por 5 años. Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, añadir paclitaxel resultó en mejorías estadísticamente significativas en cuanto a SSE (5%) y SG (3%).[176][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados del segundo ensayo, NSABP-B-28, ya fueron notificados.[177] Este ensayo asignó de manera aleatorizada a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos para recibir cuatro cursos de AC posoperatoria o cuatro cursos de AC seguido de cuatro cursos de paclitaxel. Todas las mujeres mayores de 50 años y aquellas menores de 50 años con enfermedad de receptores positivos, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadirse paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95%, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años = 76 vs. 72%). Sin embargo, la diferencia en cuanto a SG fue pequeña (CRI, 0,93) y sin importancia estadística (P = 0,46).[177][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001) se estudió el régimen FAC comparado con docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad de ganglio positivo. Se administraron seis cursos con cualquiera de los regímenes como tratamiento posoperatorio adyuvante. En el grupo TAC hubo una tasa de SSE a 5 años de 75%, en comparación con una supervivencia de 68% en el grupo FAC (P = 0,001). TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30% menor (diferencia absoluta de 5%) que FAC (CRI, 0,70; IC 98%, 0,53–0,91; P < 0,008). Anemia, neutropenia, neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No se presentó mortalidad alguna relacionada con las infecciones en ninguno de los grupos.[178,179][Grado de comprobación: 1iiA] (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga).

Intensidad de la dosis, densidad de la dosis y dosis alta de quimioterapia

Tanto los datos retrospectivos como algunos datos respaldan la opinión de que los médicos deben evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis.[180,181] Sin embargo, los datos sobre el beneficio de la intensificación de la dosis para el tratamiento del cáncer de mama son más polémicos. En el ensayo CLB-8541 se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes de cáncer de mama con ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m2 cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos, y el grupo de dosis alta recibió 600/60/600 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de los fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia.[180][Grado de comprobación: 1iiA] Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.

En otros ensayos se aumentó claramente las dosis más allá del intervalo estándar. Por ejemplo, en los ensayos NSABP B-22 y NSABP B-25 se intensificó la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m2 (sin factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG]) y la de 2.400 mg/m2 (con el FECG), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m2.[182,183][Grado de comprobación: 1iiA]

En el estudio del US Intergroup (CLB9344), se asignó de forma aleatorizada a mujeres con tumores y ganglios positivos para recibir tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m2). Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación al azar a recibir paclitaxel o no recibir más tratamiento. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un ciclo planificado de tamoxifeno durante 5 años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina.[176] En contraste, en un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5) en el que se administraron ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF) en una dosis total de 720 mg/m2 durante un período de seis ciclos de cuatro semanas, después de una mediana de seguimiento de 10 años en pacientes vivas, se mostró una SSR de 52% en las pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en las pacientes que recibieron CMF (CRI del CMF vs. el CEF = 1,31; rango de registro estratificado, P = 0,007).[184] La supervivencia general a 10 años de las pacientes que recibieron CEF y CMF fue de 62 y 58%, respectivamente (CRI del CMF vs. el CEF = 1,18; rango de registro estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no variaron desde el informe original, pero las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva fueron ligeramente más altas (4 pacientes [1,1%] del grupo que recibió CEF vs. 1 paciente [0,3%] del grupo que recibió CMF).[184] [Grado de comprobación: 1iiA] El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o ambos determinaron el mejor resultado. En un ensayo francés, se observó que las dosis altas de epirrubicina condujeron a una tasa alta de supervivencia en mujeres con enfermedad de pronóstico precario.[185] En un ensayo aleatorizado en el que se aumentó la duración de la administración de epirrubicina, esto no condujo a aumentar la supervivencia a 10 años de las mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.[186]

En el ensayo del U.S. intergroup (CLB9741), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguidas de paclitaxel) con su administración consecutiva (adriamicina seguida de paclitaxel, seguido de ciclofosfamida), cada tres semanas o cada dos semanas con filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos.[187] En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios primarios de valoración y la SSE en toda la población de pacientes (CRI, 0,80; P =0,018), pero no SG (CRI, 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[187,188] La anemia de grado 2 (hemoglobina <10g/dl) fue más frecuente en el grupo que recibió adriamicina y ciclofosfamida, seguidas de paclitaxel cada dos semanas (P < 0,001). En el quinto ciclo, este grupo tuvo el nadir de hemoglobina más bajo de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl, más bajo que el de los otros grupos. El uso de la epoetina-α también fue mayor en grupo en comparación con los otros tres grupos (P = 0,013). En conclusión, la adriamicina y la ciclofosfamida administradas en dosis densas seguidas de paclitaxel cada 14 días en C2 se relacionaron con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y más transfusiones de glóbulos rojos que los otros grupos.[189][Grado de comprobación: 1iiA]

En varios ensayos clínicos (como el EST- 2190) se probó la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (TMO) o apoyo de células madre para mujeres con más de 10 ganglios linfáticos positivos y en aquellas con 4 a 9 ganglios linfáticos positivos.[190-197] En un ensayo aleatorizado de 403 pacientes en el que se probó el uso de dos ciclos en tándem de dosis altas de quimioterapia, se observó una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a 5 años (75 vs. 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses.[196][Grado de comprobación: 1iiA] En los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia adyuvante, con TMO o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto, no se indicó beneficio en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con TMO o apoyo de células madre.[190-195,197-199][Grado de comprobación: 1iiA] La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

También se llevó a cabo una revisión sistemática de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compararon la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con la quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de mama.[197] En total, se asignó al azar a 1.758 mujeres para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres para recibir quimioterapia convencional. Hubo 48 muertes no relacionadas con el cáncer en el grupo de dosis altas y cuatro en el grupo de dosis convencional (RR = 7,74; IC 95%, 3,43–17,50). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la SG de las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los 3 años (RR = 1,02; IC 95%, (0,98–1,06) o a 5 años (RR = 0,98, IC 95%, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la SSC a 3 años en el grupo que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; IC 95%, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los 5 años (RR = 1,00; IC 95%, 0,92–1,08).[197]

Docetaxel y ciclofosfamida

El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con AC se estudió en 1.016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios I o estadio II. Las pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir 4 ciclos de TC o AC como tratamiento adyuvante postquirúrgico. A los 5 años, SSE fue de forma significante estadísticamente superior para TC comparado con AC (86 vs. 80%, CRI, 0,67; IC 95%, 0,50–0,94; P = 0,015).[200][Grado de comprobación: 1iiA] En el momento del informe original, la SG no mostró mejoría estadísticamente significativa. Sin embargo, una actualización de 7 años sobre los resultados en cuanto a la SSE y la SG mostró que cuatro cursos de TC resultó superior a la AC estándar tanto para la SSE como la SG.[201][Grado de comprobación: 1iiA]. A los 7 años, la SSE fue significativamente superior para la TC en comparación con la AC (81 vs. 75%, CRI, 0.74; IC 95%, 0,56–0.98; P = 0,033). A los 7 años, la SG fue significativamente superior para la TC en comparación con la AC (87 vs. 82%, CRI, 0,69; IC 95%, 0,50–0,97; P = 0,032) Con TC, las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos a excepción de otros efectos adversos que fueron más notables, tales como mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril, cuando se la compara con AC.

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte del tratamiento adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no resulta clara. El ensayo ABCSG-12 (NCT00295646) fue un ensayo aleatorizado con diseño factorial de 2 × 2, en el que se asignaron 1.803 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama RE-positivo para recibir supresión de la función ovárica con goserelina y tamoxifeno, comparado con goserelina y anastrozol. Estas pacientes se sometieron a una segunda aleatorización a recibir ácido zoledrónico (4 mg IV cada 6 meses) comparado con la no adición del mismo.[202][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo diferencias significativas en la SSE entre los grupos del anastrozol y del tamoxifeno. Sin embargo, la adición del ácido zoledrónico al tratamiento endocrino, según se comparó con el tratamiento endocrino sin ácido zoledrónico, resultó en una reducción relativa del 36% en el riesgo de la evolución de la enfermedad (CRI, 0,64; P = 0,01) pero no redujo de forma significativa el riesgo de muerte. En el ensayo (NCT00171340) se obtuvieron resultados similares; 1.065 mujeres posmenopáusicas recibieron letrozole y se asignaron al azar a recibir ácido zoledrónico (4 mg IV cada 6 meses) de manera inmediata o solo luego de presentar pérdida de masa ósea o fracturas. La administración inmediata de ácido zoledrónico mejoró en 34% la SSE (CRI, 0,66; IC 95%, 0, 44–0,97, P = 0,035), pero no incidió en la SG.[203][Grado de comprobación: 1iiA]

Mientras que los bisfosfonatos parecen mejorar la SSE en una población con riesgo de cáncer de mama bajo a intermedio, este beneficio no se puede observar en todas las pacientes con cáncer de mama. El ensayo AZURE, fue un estudio aleatorizado de fase III que asignó a 3.660 pacientes con cáncer de mama en estadio II o III a recibir quimioterapia u hormonoterapia con ácido zoledrónico o sin este.[204][Grado de comprobación: 1iiA] A una mediana de seguimiento de 59 meses, no hubo un beneficio significativo en cuanto a la SSE en ambos grupos (77% en cada grupo; CRI, 0,98; P = 0,79). SG fue también similar, en 85,4% en el grupo de ácido zoledrónico y 83,1% en el grupo de control (CRI ajustado, 0,85; P = 0,07).

Con base en lo conflictivo de los resultados de estos ensayos, la función exacta de los bisfosfonatos en el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama resulta polémica. Un ensayo de fase III en curso (NCT01077154) está examinando la actividad de la sustancia modificadora de los huesos, denosumab, para el cáncer de mama en estadios II y III.

Anticuerpos monoclonales

Se publicaron los resultados de análisis interinos de varios ensayos clínicos de fase III que abordaron la función del anticuerpo anti-HER2-neu, trastuzumab, como tratamiento adyuvante para pacientes de cánceres con sobrexpresión del HER2.

En el ensayo HERceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), que es el mayor estudio (5.090 pacientes), el trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse el tratamiento primario que incluyó, en la mayoría de las pacientes, un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la cirugía, con radioterapia locorregional o sin esta.[205][Grado de comprobación: 1iiA] También, se inscribieron 3.387 pacientes en un régimen comparativo de 1 año con trastuzumab (1.694 pacientes) versus observación.[205] De estas pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi 50% presentaba enfermedad con receptores hormonales (ER y PR) negativos. Las pacientes tratadas durante un año con trastuzumab experimentaron un riesgo 46% más bajo de sufrir un primer episodio (CRI = 0,54; IC 95%, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que corresponde a un beneficio absoluto para la SSE de 8,4% en 2 años (IC 95%, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un CRI no ajustado para la muerte con trastuzumab de 0,66 (IC 95%, 0,47–0,91; P = 0,0115), en comparación con la observación, que corresponde a un beneficio absoluto de SG de 2,7%.[206] Se notificaron 218 casos de SSE con el trastuzumab en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado para el riesgo de un episodio con trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), que corresponde a un beneficio absoluto de SSE de 6,3%. Luego de una mediana de seguimiento de 8 años, se analizó la comparación de los resultados de trastuzumab por un año versus 2 años.[207] No se encontró diferencia alguna en la SSE entre los dos grupos (CRI, 0.99; IC 95%, 0,85–1,14; P = 0,86).[207][Grado de comprobación: 1iiA] El beneficio de un año de trastuzumab comparado con la observación, fue persistente a pesar de la trasferencia de 52% de los pacientes en observación (HR, 0.76; 95% CI, 0.65–0.88; P = 0,0005).[207][Grado de comprobación: 1iiA]

En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 (NCT00004067) e Intergroup NCCTG-N9831, el trastuzumab se administró semanalmente, en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[208][Grado de comprobación: 1iiA] Se confirmaron los resultados en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, que demostraron una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a los 3 años = 87 vs. 75%), así como una mejoría significativa de la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años = 94,3 vs. 91,7%; SG a 4 años = 91,4 vs. 86,6%).[209] Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más larga con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95%, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8% a los 3 años y de 18% a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53% más bajo (CRI, 0,47; IC 95%, 0,37–0,61; P < 0,001) en las pacientes tratadas con trastuzumab y el riesgo de muerte fue 33% más bajo (CRI, 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P = 0,015) en estas pacientes.

En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3.222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con sobrexpresión del HER 2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel más trastuzumab (AC-T más trastuzumab) o docetaxel, carboplatino, más trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclina).[210][Grado de comprobación: 1iiA] Se observó un beneficio significativo con respecto a la SSE y la SG en ambos grupos bajo tratamiento con regímenes con trastuzumab, en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab. El grupo de control presentó una tasa de SSE de 75% y una tasa de SG de 87%. Para las pacientes que recibieron AC-T más trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84% (CRI para la comparación con AC-T = 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue 92% (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81% (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91% (CRI, 0,77; P = 0,04).

Los autores aseveran que no hubo diferencia significativa en cuanto a la SSE o la SG en los dos regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, es importante notar que el estudio no estaba potenciado para detectar la equivalencia entre los dos regímenes que contenían trastuzumab. Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T más trastuzumab, que en el grupo bajo docetaxel y carboplatino más 52 semanas de trastuzumab (TCH) P < 0,001). Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesita la antraciclina como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobrexpresión del HER 2. El grupo que recibió trastuzumab-AC muestra una ventaja pequeña, si bien no estadísticamente significativa sobre el TCH. Este ensayo sustenta el uso de TCH como régimen adyuvante alterno para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobrexpresa el HER 2, particularmente en aquellas preocupadas por los efectos tóxicos cardíacos.

El ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 fue un ensayo de tres grupos, con dos grupos bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, y trastuzumab] y un grupo sin antraciclina [DCbH: docetaxel, carboplatino, trastuzumab].[211] En su segundo análisis interino de eficacia, con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 para las pacientes en el grupo de vertiente AC-DH (IC 95%, 0,48–0,76; P < 0,001) y de 0,67 (IC 95%, 0,54–0,83; P = 0,003) para pacientes del grupo de DCbH, comparada con el grupo de AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6 y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab. Sin embargo, se necesita un seguimiento de las pacientes del grupo de DCbH para justificar la omisión de antraciclinas en estas pacientes.

En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab.[212] En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobrexpresión del HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC. En el momento de la mediana de seguimiento a los 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95%, 0,21–0,83; SSE a 3 años = 89 vs. 78%). La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95%, 0,16–1,08).[212][Grado de comprobación: 1iiA]

Por el contrario, en un ensayo francés reciente, no se logró demostrar que seis meses de trastuzumab adyuvante no fueron inferiores a 12 meses de tratamiento. La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8% (IC 95%, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1% (89,7–92,4) en el grupo de seis meses (CRI, 1,28; IC 95%, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29). Los autores concluyeron que la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab debe continuar siendo 12 meses.[213][Grado de comprobación: 1iiA]

En varios estudios, se ha evaluado el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los ámbitos neoadyuvantes y adyuvantes y se describen en la sección de este sumario sobre Sincronización del tratamiento primario y adyuvante.

Lapatinib

Lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, que es capaz de inhibir un receptor doble o a ambos el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el HER2. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) [NCT00553358] se investiga la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa de este) en el entorno adyuvante. En los estudios de fase I o II, el lapatinib como fármaco único dio como resultado respuestas objetivas de 4,3 a 7,8% en las pacientes ER2-positivas que avanzaron con múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial de ellas con enfermedad estable a los cuatro meses (34–41%) y a los seis meses (18–21%).[214] En un ensayo de fase III, (GSK-EGF100151) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres con cáncer de mama positivo al HER2 que presentaron evolución después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab.[215] El CRI desde su presentación hasta su evolución fue de 0,49 (IC 95%, 0,34–0,71; P < 0,001), con 49 casos en el grupo de tratamiento combinado y 72 en el grupo de monoterapia. La mediana de tiempo desde su presentación hasta su evolución fue de 8,4 meses en el grupo de tratamiento combinado, en comparación con 4,4 meses en el grupo de monoterapia.

La combinación de lapatinib y trastuzumab en el ensayo ALTTO se ve sustentada aún más por la demostración de que el lapatinib en combinación con trastuzumab otorga una mejoría significativa en cuanto a la supervivencia sin evolución en aquellas pacientes con cáncer de mama metastásico que evolucionaron con tratamientos previos que contenían trastuzumab cuando se les comparó con el lapatinib solo.[216]

En septiembre de 2011, se enmendó el ensayo ALTTO para descontinuar solo el grupo bajo lapatinib de dicho ensayo. El Independent Data Monitoring Committee de dicho ensayo, determinó que las pacientes asignados al grupo de lapatinib solo no presentaron la misma posibilidad de irles tan bien como a las pacientes asignadas al grupo de control con trastuzumab solo. Los resultados finales de este ensayo están aún pendientes.

Efectos cardiotóxicos con trastuzumab adyuvante

En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) ( clase III–IV de la New York Heart Association) en 0,6% de las pacientes tratadas con trastuzumab.[205] En el 1,7 y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomática en los grupos de trastuzumab o de observación, respectivamente. Se confirmó que 51 pacientes experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF) (que se define como una disminución de >10 puntos a partir de la situación inicial hasta la LVEF de <50%) con trastuzumab, que se recuperó o estabilizó entre 3 y 6 semanas después del principio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab tuvieron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[217] La incidencia acumulada durante 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95%, 1,7–4,9%). La disminución asintomática en LVEF (que se define por una disminución >10 o hasta 55%) se presentó en 17% de las pacientes en la vertiente de control (IC 95%, 15–20%) y 34 (IC 95%, 31–38%), con un CRI, 2,1 (IC 95%, 1,7–2,6; P< 0,001). En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en el grupo A fue de 0,35% (sin trastuzumab), 3,5% en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5% en el grupo (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).

En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38% de las pacientes del grupo de AC-D, 1,87% del grupo de AC-DH y 0,37% del grupo de DCbH.[211] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución asintomática continua LVEF en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH. No se notificaron muertes cardíacas en el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302.

En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentó episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que lo recibieron fue muy bajo.

En varios estudios, también se han evaluado terapias anti-HER2 más nuevas (por ejemplo, lapatinib, pertuzumab) y combinaciones de terapia anti-HER2 (bloqueo dual) tanto en el ámbito del cáncer de mama en estadio temprano como en el metastásico. En estos estudios, se ha incorporado el control cuidadoso de la FEVI. Se realizó un análisis conjunto de la inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech. Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9% de los pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95%, 4,5–10,2), 3,4% de los pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95%, 1,3–7,3) y 6,5% de los pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95%, 2,4–13,5). Se observó insuficiencia cardíaca en 1 (0,3%), 2 (1,1%), y 1 (1,1%) pacientes, respectivamente.[218][Grado de comprobación: 3iiiD]

En un metanálisis de seis estudios, no se notificó ningún aumento de riesgo de los efectos cardiotóxicos con el bloqueo doble de la vía HER2.[219][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados de la incidencia general de ICC en la terapia anti-HER2 combinada y la monoterapia anti-HER2 fueron de 0,88% (IC 95%, 0,47–1,64%) y de 1,49% (IC 95%, 0,98–2,23%). La disminución de la incidencia de la FEVI fue de 3,1% (IC 95%, 2,2–4,4%) y de 2,9% (IC 95%, 2,1–4,1%), respectivamente. El CRI de la ICC entre la combinación anti-HER2 y la monoterapia fue de 0,58 (IC 95%, 0,26–1,27, P = 0,17), mientras que la disminución del CRI de la FEVI fue de 0,88 (IC 95%, 0,53–1,48, P = 0,64). En este metanálisis se indica una cardiotoxicidad comparable entre la terapia anti-HER2 combinada y la monoterapia anti-HER2. Sin embargo, se observaron varias limitaciones en este análisis, como la heterogeneidad de los fármacos y los ámbitos de la enfermedad evaluados, y que los datos son a nivel de ensayo y no de pacientes.

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:

  • El tratamiento estándar es de un año de tratamiento con trastuzumab adyuvante. Aún se esperan los resultados del ensayo HERA con trastuzumab de 1 vs. 2 años, así como los resultados del ensayo Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure (INCA-PHARE [NCT00381901]), que comparó un año con seis meses de trastuzumab adyuvante.

Sincronización del tratamiento primario y adyuvante

Quimioterapia adyuvante posoperatoria

No se sabe con certeza cuál es el momento óptimo para iniciar el tratamiento adyuvante. En un solo ensayo que abordó el uso de la quimioterapia adyuvante perioperatoria para pacientes con ganglios positivos no se observó ninguna ventaja para la SSE cuando se administró un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria, además del tratamiento estándar iniciado cuatro semanas después de la operación.[220] Un ciclo solo de quimioterapia posoperatoria inmediata resultó inferior.[221]

Quimioterapia neoadyuvante preoperatoria

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para evaluar la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios I o II.[222] Después del tratamiento endocrino preoperatorio con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50% y 36% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron someterse a procedimientos para preservar la mama, en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de tratamiento preoperatorio para quienes se programó una mastectomía antes de la asignación aleatoria en grupos, se sometieron a una tumorectomía mamaria. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria, en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.[222-224][Grado de comprobación: 1iiA]

Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado EORTC (EORTC-10902) no se demostró mejoría en la SG o la SSE, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía de preservación con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[225][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioterapia preoperatoria puede ser beneficiosa para las mujeres que desean una cirugía para preservar la mama pero que, de otra forma, no se considerarían aptas debido al tamaño de su tumor. En un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que compararon el uso de la misma quimioterapia pre y posoperatoria, el uso de la primera se relacionó con una tasa más alta de recidiva local.[226] A pesar de que la quimioterapia preoperatoria afecta los resultados de la biopsia del GLC, un estudio pequeño indicó que la técnica de biopsia del GLC era factible en este entorno.[227] Sin embargo los resultados de dos estudios prospectivos (NCT02031042 y NCT00881361) indican que la biopsia de GLC está relacionada con tasas negativas falsas de 14,2 y 12,6%, respectivamente, cuando se toman luego de quimioterapia neoadyuvante en pacientes que se convierten de un estado axilar clínicamente positivo a un estado clínicamente negativo.[228,229][Grado de comprobación: 3iiD] Estas tasas son más altas que las que se observan cuando se realiza una biopsia de GLC antes de la quimioterapia adyuvante. La función de este procedimiento en el entorno neoadyuvante es incierta.

Terapias dirigidas al HER2

Trastuzumab

En la enfermedad de la sobrexpresión de la HER2, hay estudios piloto que demostraron una respuesta clínica y patológica extraordinarias cuando el trastuzumab se administra de manera preoperatoria combinado con quimioterapia.[230] En un estudio aleatorizado de fase III (NOHA) con pacientes de cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o inflamatorio, se confirmó que añadir trastuzumab neoadyuvante y adyuvante simultáneo a una quimioterapia neoadyuvante con doxorrubicina secuencial más paclitaxel seguido de CMF dio como resultado no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 vs. 74%) y las respuestas patológicas (mama y axila, 38 vs. 19%) sino también en la SSC, el resultado primario.[231] Esto se definió como el momento desde la asignación aleatorizada a la recidiva de la enfermedad o su avance— ya sea local, regional, a distancia o contralateral —o muerte por cualquier causa.

A los 3 años, de todas las pacientes, 71% (IC 95%, 61–78) mostró mejoría en la SSC con trastuzumab en comparación con 56% sin trastuzumab (IC 95%, 46–65), CRI, 0,59 (IC 95%, 0,38–0,90, P = 0,013), por lo tanto se favorece el añadir trastuzumab. La SG a 3 años fue de 87 vs. 79% al momento del informe (P = 0,114, no significativo). Dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneamente durante dos ciclos, presentaron insuficiencia cardíaca sintomática. La vigilancia cardíaca de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina que no exceda 180 mg/m2 fue responsable del número relativamente bajo en el declive de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Consultar la sección de este sumario sobre Cardiotoxicidad con trastuzumab adyuvante).[231][Grado de comprobación: 1iiD]

En un ensayo de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 operable a recibir trastuzumab secuencial o simultáneo con el componente de antraciclina (fluororacilo, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico neoadyuvante. Todas las pacientes recibieron trastuzumab simultáneo con paclitaxel. No hubo diferencia significativa en la respuesta patológica completa (RPC) de la mama entre los grupos (56,5% secuencial, 54,2% simultánea; diferencia de 2,3% con IC 95%, -9,3–13,9). Además, se identificaron disminuciones de FEVI asintomática durante la quimioterapia neoadyuvante en proporciones similares de pacientes en cada grupo. La conclusión fue que, con base en estos hallazgos, no se justifica la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.[232][Grado de comprobación: 1iiDiv]

En un ensayo de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab SC neoadyuvante no es inferior a la formulación IV. En este ensayo internacional abierto (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o inflamatorio y positivo para HER2 a quimioterapia neoadyuvante (antraciclina/a base de taxano), simultánea con trastuzumab por vía SC o IV cada tres semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar 1 año de terapia. Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7% (IC 95%, 4,0–13,4); 40,7% en el grupo al que se le administró por vía IV versus 45,4% en el grupo al que se le administró por vía SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.[233][Grado de comprobación: 1iiD]

El PrefHer (NCT01401166) (n = 248) fue un ensayo aleatorizado, de diseño cruzado en el que se asignó a todas las pacientes al azar a recibir cuatro ciclos de trastuzumab adyuvante en una dosis fija de 600 mg, administrada por vía SC, seguidos de cuatro ciclos de trastuzumab estándar por vía IV o la secuencia inversa. Casi todas las pacientes prefirieron la formulación SC; el principal criterio de valoración fue la proporción de pacientes que indicaron una preferencia general por el trastuzumab administrado por vía SC o IV, la cual se evaluó mediante una entrevista con las pacientes.[213][Grado de comprobación: 1iiC] En un ensayo en curso, SafeHer, se evalúa la inocuidad del trastuzumab SC autoadministrado comparado con el administrado por el médico. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.

Pertuzumab

El pertuzumab, en combinación con trastuzumab y con quimioterapia o sin esta, se evaluó en dos ensayos clínicos. En el ensayo abierto, aleatorizado, de fase ll NeoSPHERE (NCT00545688),[234] se asignaron al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con compromiso ganglionar positivo y cáncer de mama positivo para HER2, a uno de cuatro regímenes preoperatorios:

  1. Docetaxel más trastuzumab.
  2. Docetaxel más trastuzumab y pertuzumab.
  3. Pertuzumab más trastuzumab.
  4. Docetaxel más pertuzumab.

Las tasas de RPC fueron de 29, 46, 17 y 24%, respectivamente.[234][Grado de comprobación: 1iiDiv] Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo doble del HER2 más quimioterapia. La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel más trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.

El ensayo abierto, aleatorizado, en fase ll TRYPHAENA (NCT00976989) buscaba evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[235][Grado de comprobación: 1iiDiv] Un total de 225 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con compromiso ganglionar positivo y quienes presentaron cáncer de mama operable con avance local o inflamatorio positivo para HER2 se asignaron al azar a uno de tres regímenes preoperatorios:

  1. FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab (×3), seguido de docetaxel simultáneo más trastuzumab más pertuzumab.
  2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel simultáneo más trastuzumab más pertuzumab (×3).
  3. Docetaxel simultáneo y carboplatino más trastuzumab más pertuzumab (×6).

La tasa de RPC fue equivalente en los tres grupos de tratamiento (62, 57 y 66%, respectivamente). Los tres grupos estuvieron relacionados con una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de menor de 5%.

Sobre la base de estos estudios, la FDA aprobó por vía rápida el uso de pertuzumab como parte del tratamiento neoadyuvante para mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano. La FDA aprobó no más de 3 a 6 ciclos de pertuzumab. El ensayo en curso APHINITY (NCT01358877), un estudio adyuvante aleatorizado, de fase lll, para mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 constituye la confirmación de este tipo de aprobación por vía rápida. Los resultados se esperan en 2016.

Lapatinib

La función del lapatinib en el entorno neoadyuvante se examinó en el ensayo GeparQuinto [NCT00567554].[236] Este ensayo de fase III asignó de manera aleatorizada a mujeres positivas al HER2 con cáncer de mama en estadio temprano para recibir quimioterapia con trastuzumab contra quimioterapia con lapatinib, con RPC como criterio de valoración principal.[236][Grado de comprobación: 1iiDiv] La RPC en los grupos de quimioterapia y lapatinib fue significativamente menor que lo que fue con quimioterapia y trastuzumab (22,7% vs. 30,3%; P = 0,04). No se notificaron otros criterios de valoración de la SSE, la SSR y la SG. Los resultados no sustentan el uso de lapatinib como fármaco único con quimioterapia en el entorno neoadyuvante.

El tratamiento neoadyuvante con inhibición doble del HER2 se estudió en el ensayo NeoALTTO [NCT00553358].[237][Grado de comprobación: 1iiDiv] Este ensayo de fase III asignó de forma aleatorizada a 455 mujeres con cáncer de mama positivas al HER2 en estadio temprano (tamaño del tumor >2 cm) para recibir lapatinib neoadyuvante, en comparación con el trastuzumab neoadyuvante, comparado con lapatinib neoadyuvante más trastuzumab. Este tratamiento anti HER2 se administró sola durante seis semanas y luego se añadió al régimen paclitaxel semanal durante 12 semanas adicionales para todas las pacientes participantes. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC, que fue significativamente más alta en el grupo de lapatinib más trastuzumab combinados (51,3%; CI 95%, 43,1–59,5), que en el grupo con trastuzumab solo (29,5%; CI 95%, 22,4–37,5). No se observó diferencia significativa en la RPC entre los grupos de lapatinib (24,7%, CI 95%, 18,1–32,3) y trastuzumab (diferencia -4,8%, -17,6–8,2; P = -0,34).

En este ensayo, no se notificaron las tasas de SSE, SSR y SG. Las tasas de RPC, si bien genera n hipótesis, no sustituyen estos otros criterios valorativos de eficacia. De manera interesante, hubo una diferencia numérica, pero no estadísticamente significativa, en la tasa de RPC de las pacientes observadas en un ensayo de fase III (NSABP B-41 [NCT00486668]) en el que se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 y operable a doxorrubicina y ciclofosfamida, seguidas de paclitaxel simultáneo con trastuzumab (52,5%, IC 95%, 44,9–59,5), lapatinib (53,2%, IC 95%, 45,4–60,3) o una combinación de trastuzumab y lapatinib (62%, IC 95%, 54,3–68,8; P = 0,95).[238][Grado de comprobación: 1iiDiv] Están pendientes los resultados de ensayos diseñados de forma similar al CALGB-40601. También se proveerán datos más definitivos sobre la eficacia con el ensayo de fase III ALLTO, que asigna a mujeres a trastuzumab o trastuzumab más lapatinib en el entorno adyuvante.

Bevacizumab

Al presente, no se ha establecido la función del uso de bevacizumab como parte de la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que trabaja contra el factor de crecimiento endotelial vascular A y mostró cierto grado de eficacia en el entorno metastásico. Dos ensayos clínicos aleatorizados de fase III de quimioterapia con bevacizumab o sin esta, notificaron resultados.[239,240]

Un ensayo asignó de manera aleatorizada a 1.206 pacientes con cáncer de mama primario operable negativo al HER2 para recibir quimioterapia con bevacizumab o sin este.[239] La adición de bevacizumab aumentó de manera significativa la tasa de RPC (28,2% sin bevacizumab vs. 34,5% con bevacizumab, P = 0,02).[239][Grado de comprobación: 1iiDiv] Sin embargo, la adición de bevacizumab aumentó las tasas de hipertensión, toxicidad cardíaca, síndrome manos-pie y mucositis.

En otro estudió, se asignó al azar a 1.948 pacientes con cáncer de mama operable negativo al HER2 para recibir epirrubicina neoadyuvante y ciclofosfamida, seguido de docetaxel con bevacizumab concurrente o sin este.[240] La adición de bevacizumab en este estudio también aumentó de manera significativa la tasa de RPC (14,9% sin bevacizumab vs. 18,4% con bevacizumab, P = 0,003).[240][Grado de comprobación: 1iiDiv] De manera similar a otros ensayos clínicos, el añadir bevacizumab aumentaron los efectos tóxicos, con tasas más altas de neutropenia febril, mucositis, síndrome mano-pie, infección e hipertensión, pero no aumentó las complicaciones quirúrgicas. En un análisis preplanificado de subgrupo, se reveló posteriormente que la adición de bevacizumab a la quimioterapia neoadyuvante aumentó de forma significativa la tasa de RPC de 27,9 a 39,3% en pacientes con cáncer de mama triple negativo (P = 0,003).[241][Grado de comprobación: 1iiDii]

Es de notar que no se informó sobre los resultados en cuanto a SG y SSE en ninguno de estos ensayos clínicos.[239,240] Sobre la base de estos resultados, el bevacizumab no se debe usar para el tratamiento de los cánceres de mama operables. Se debe ejercer cautela en la interpretación de la RPC como resultado clínico primario. Sin embargo, se justificaría estudiar más a fondo el bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama operable.

Radioterapia y quimioterapia adyuvantes

En un ensayo aleatorizado se estudió la secuencia óptima para administrar la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía para preservar la mama.[242] Las pacientes recibieron primero quimioterapia (n = 122) con CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y prednisona) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos seguida de radiación dirigida a la mama, o recibieron primero la radiación dirigida a la mama (n =122) seguida de la misma quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió radioterapia primero y de 81% para el grupo que recibió quimioterapia primero (P = 0,11).[242][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas brutas a 5 años de la primera recidiva por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia y en el grupo que recibió primero quimioterapia fueron de 5 y 14% en casos de recidiva local, y de 32 y 20% en casos de recidiva a distancia o regional, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recidiva fue de significación estadística limítrofe con la normalidad (P = 0,07). En análisis posteriores se halló que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tenían márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja. Entre las explicaciones posibles del aumento de la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia fue demorada durante un promedio de 17 semanas después de la operación, y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.

Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil.[171,243] En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes que fueron sometidas a cirugía para preservar la mama recibieron un ciclo de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (n = 199), seguidos de radioterapia. No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a largo plazo y la SG entre estos dos subgrupos.[171][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también modificaron la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF.[243] Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses para administrar la radioterapia después de una operación quirúrgica no tuvieron efecto alguno en la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[244][Grado de comprobación: 1iiA]

Sobre la base de los estudios mencionados anteriormente, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía para preservar la mama hasta haberse terminado la quimioterapia adyuvante, no parece tener un impacto negativo sobre los resultados en general. Además, puede ser preferible en los casos de pacientes con riesgo alto de presentar diseminación a distancia, iniciar la quimioterapia inmediatamente después del tratamiento de preservación de mama.

En un análisis no planificado con pacientes tratadas en un ensayo de fase III que evaluaba el beneficio de añadir trastuzumab en las pacientes de cáncer de mama positivas al HER2/neu, no hubo aumento de riesgo relacionado con los efectos adversos agudos o la frecuencia de problemas cardíacos en pacientes que recibieron radioterapia adyuvante simultáneamente con el trastuzumab.[245] Por lo tanto, la administración de radioterapia y trastuzumab de forma simultánea, parece ser inocua y evita demora adicional para la iniciación de la radioterapia.

Sincronización de la cirugía

En varios análisis retrospectivos se indicó que se logra una SSE estadística significativamente mejor en el caso de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios linfáticos axilares positivos si la operación de la mama se realiza durante la fase luteal (días 15 a 36), que si se realiza durante la fase folicular (días 0 a 14) del ciclo menstrual.[246-248][Grado de comprobación: 1iiA]; [249] Sin embargo, en varios otros estudios no se pudo confirmar este hallazgo o se encontraron resultados opuestos.[250-253][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a la incongruencia entre los hallazgos de estas investigaciones, sería prematuro ordenar una modificación de la programación de operaciones de cáncer de mama de acuerdo con el ciclo menstrual de la paciente. Se completó un ensayo controlado (UCLA-9810046), pero todavía no se ha analizado.

Riesgos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se incluyen náuseas y vómitos, mielodepresión, alopecia y mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, son la insuficiencia cardíaca (si se usa una antraciclina), episodios tromboembólicos [254] y menopausia prematura.[255] (Para información, consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos y para información sobre la mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para información sobre los síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos).

Se dio cuenta de deficiencias cognitivas después de la administración de algunos regímenes de quimioterapia.[256] Sin embargo, los estudios aleatorizados carecen de datos sobre este tema.

En el metaanálisis del EBCTCG se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[167] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de presentar enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de muertes por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas de forma aleatorizada para recibir quimioterapia. Sin embargo, el uso de regímenes que contienen antraciclina, especialmente aquellos que contienen una dosis más alta de ciclofosfamida, se relacionó con un riesgo acumulado de 0,2 a 1,7% de padecer leucemia aguda a los 5 años.[257,258] Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis altas acumuladas de epirrubicina (>720 mg/m2) o ciclofosfamida (>6.300 mg/m2).[259]

Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno

Las combinaciones de tamoxifeno y quimioterapia adyuvantes administradas simultáneamente para aumentar la eficacia también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un solo estudio, se asignó de forma aleatorizada a mujeres posmenopáusicas con ganglios y tumores RE positivos para recibir tamoxifeno (30 mg/día durante 2 años), más CMF (IV durante seis meses) (n = 353) o para recibir tamoxifeno solo (n = 352).[254] De las mujeres que recibieron la quimioterapia hormonal combinada, 13,6% tuvieron uno o más episodios tromboembólicos en comparación con el grupo que solo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (P < 0,001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de tratamiento combinado que presentó episodios tromboembólicos graves (grados 3–5), la mayoría de los cuales (39 de 54) se presentaron mientras las mujeres recibían quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que compararon el uso conjunto de quimioterapia más tamoxifeno con el tamoxifeno notificaron tasas tan altas. En el estudio NSABP-B-16, que comparó el uso de tamoxifeno (20 mg/día durante 5 años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (cuatro ciclos) con el tratamiento con tamoxifeno solo, 4,9% de las mujeres que recibieron el tratamiento combinado sufrieron episodios tromboembólicos, en comparación con 2,1% de las mujeres que recibieron tamoxifeno solo.[97] En un ensayo de Intergroup (INT-0100) del que solo se publicó el resumen, se planteó si el tamoxifeno se debe administrar simultáneamente con la quimioterapia o después que se termina con esta. Se comparó la administración simultánea y consecutiva de CAF y tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivos. La administración consecutiva resultó en una SSE superior, que fue significativa a los 8 años (67 vs. 62%; P = 0,045).[260][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las pacientes aptas, para las que el tratamiento adyuvante puede no ser necesario, son aquellas con tumores primarios pequeños (<1 cm) y ganglios axilares negativos, tienen un pronóstico excelente y, en una serie, 90% de ellas permanecen vivas y sin enfermedad a los 20 años.[261] En el estudio (SWOG-8897) del US Intergroup se observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de riesgo bajo (tumores muy pequeños para someterlos a un ensayo bioquímico de los RE y RP) y de riesgo incierto (tumores < 2 cm, RE-positivos, RP-positivos y fracciones bajas de fase S). Este subconjunto de riesgo bajo y riesgo incierto tuvo una tasa de supervivencia de 96% a 5 años sin recibir tratamiento adyuvante. No se sabe aún si este grupo de pacientes obtendría algún beneficio a largo plazo con el tamoxifeno, ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Sin lugar a dudas, este grupo corre el riesgo de presentar un nuevo cáncer de mama que satisfaría los criterios de admisibilidad que se usaron en el Breast Cancer Prevention Trial el cual mostró la ventaja del tamoxifeno.

Se hicieron propuestas para tratar a las pacientes de edad avanzada con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente altas de recidiva local y, fuera de un entorno de ensayo clínico, solo se debería usar para pacientes que no son aptas para una mastectomía o una cirugía para preservar la mama más radioterapia, o para quienes rechazan estas opciones.[262-264]

Opciones de tratamiento

Tratamiento primario

Tratamiento locorregional:

  • Tratamiento para preservar la mama (tumorectomía mamaria, radiación dirigida a la mama y estadificación quirúrgica de la axila).
  • Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama con disección axilar de nivel I–II), con reconstrucción de la mama o sin esta.
  • Biopsia del nódulo centinela.

Radioterapia adyuvante después de la mastectomía en los casos de tumores con ganglios axilares positivos:

  • Para uno a tres ganglios: función incierta de la radiación regional (ganglios infraclaviculares y supraclaviculares, ganglios mamarios internos, ganglios axilares y pared torácica).
  • Para más de cuatro ganglios o complicación extraganglionar: se recomienda la radiación regional.

Tratamiento sistémico adyuvante:

El International Consensus Panel propuso una clasificación de riesgo en tres categorías para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos.[55] Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:

Cuadro 8. Categorías de riesgo para mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos
 Riesgo bajo: tiene todos los factores enumeradosRiesgo intermedio: riesgo clasificado entre las otras dos categoríasRiesgo alto (cuenta por lo menos con uno de los factores mencionados)
RE = receptor de estrógeno; RP = receptor de progesterona
Tamaño del tumor= 1 cm1–2 cm>2 cm
Estado de los RE o RPpositivopositivonegativo
Grado del tumorgrado 1grado 1–2grado 2–3

La clasificación original del International Consensus Panel también exigía que las mujeres tuvieran 35 años o más para incluirse en el grupo de riesgo bajo, e incluía a las mujeres de 35 años o menos en el grupo de riesgo alto con base, como se admitió, en pruebas indirectas. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes (por ejemplo, tubular, medular y mucinosa), también se relacionaron con pronósticos favorables y se pueden considerar como factores de riesgo bajo. Algunas otras características tumorales, que con el tiempo pueden resultar útiles para el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos, comprenden la fracción de proliferación del tumor (fase S) y el grado de expresión del HER2/neu.

Independientemente de cómo se decida caracterizar los tumores con ganglios negativos, las pruebas de los ensayos clínicos indican que varios tipos de terapias adyuvantes benefician a ciertos subconjuntos de pacientes con esta clase de tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. Lo que resulta claro después de analizar los resultados de múltiples ensayos de tratamiento del cáncer de mama, es que los regímenes de tratamiento hormonal y quimioterapia, por lo general, ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, independientemente del estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección del tratamiento endocrino se basa más apropiadamente en el conocimiento del riesgo particular de una persona de recidiva tumoral, equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debería permitir que los médicos clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios que esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas a continuación se deben modificar de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.

Cuadro 9. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos
Grupo de pacientesRiesgo bajoRiesgo intermedioRiesgo alto
AI = inhibidor de la aromatasa; RE = receptor de estrógeno; HLGn = hormona liberadora de gonadotropina; RP = receptor de progesterona.
a Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivosNada o tamoxifenoTamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo, ablación ovárica, análogo de la HLGnaQuimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación o análogo de la HLGn*, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o HLGn*, o ablación ovárica sola o con tamoxifeno, o HLGn sola o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativo o RP-negativoQuimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivosNada o AI inicial o tamoxifeno seguido por AIAI inicial o tamoxifeno seguido de AI+/- quimioterapiaAI inicial o tamoxifeno seguido por AI+/- quimioterapia
Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativosQuimioterapia
Cuadro 10. Opciones de tratamiento para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares positivos
Grupo de pacientesTratamientos
a Nota: esta opción de tratamiento está en evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivosQuimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación ovárica o un análogo de la HLGn, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o un análogo de la HLGna, ablación ovárica sola o con tamoxifeno, u HLGn sola o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativos o RP- negativosQuimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivosAI inicial o tamoxifeno seguido de AI más quimioterapia, AI inicial o tamoxifeno seguido de quimioterapia, Al inicial o tamoxifeno seguido de AI solo
Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativosQuimioterapia
AI= inhibidor de la aromatasa; ER = receptor de estrógeno; GnRH = hormona productora de gonadotropina; PR = receptor de progesterona

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I breast cancer, stage II breast cancer, stage IIIA breast cancer y stage IIIC breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  • Actualización: 4 de diciembre de 2014