Terapia hormonal para el cáncer de seno

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¿Qué son las hormonas?

Las hormonas son sustancias que funcionan como mensajeros químicos en el cuerpo. Afectan las acciones de las células y de los tejidos en varios lugares del cuerpo y ordinariamente llegan a sus objetivos por medio del torrente sanguíneo.

Las hormonas estrógeno y progesterona son producidas por los ovarios en mujeres premenopáusicas y por algunos otros tejidos, incluso por la grasa y la piel, tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas y en hombres. El estrógeno promueve el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales femeninas y el crecimiento de los huesos largos. La progesterona tiene su papel en el ciclo menstrual y en el embarazo.

El estrógeno y la progesterona pueden también promover el crecimiento de algunos cánceres de seno, los cuales se dice que son cánceres de seno sensibles a las hormonas (o que dependen de hormonas). Las células cancerosas de seno sensibles a las hormonas contienen proteínas llamadas receptores de hormonas que se activan cuando las hormonas se unen a ellos. Los receptores activados causan cambios en la expresión de genes específicos, los cuales pueden estimular el crecimiento celular.

¿Qué es la terapia hormonal?

La terapia de hormonas (llamada también terapia hormonal, tratamiento con hormonas o terapia endocrina) hace lento o detiene el crecimiento de tumores sensibles a las hormonas al bloquear la habilidad del cuerpo para producir hormonas o al interferir con efectos de hormonas en las células cancerosas de seno. Los tumores que son insensibles a las hormonas no tienen receptores de hormonas y no responden a la terapia hormonal.

Para determinar si las células cancerosas del seno tienen receptores de hormonas, los doctores hacen pruebas en muestras de tejido del tumor que se extrajeron por medio de cirugía. Si las células del tumor tienen receptores de estrógeno, se dice que el cáncer es positivo en cuanto a receptores de estrógeno (ER-positivo), sensible al estrógeno o que responde al estrógeno. En forma semejante, si las células del tumor tienen receptores de progesterona, se dice que el cáncer es positivo en cuanto a receptores de progesterona (PR-positivo o PgR-positivo). Aproximadamente 80 % de los cánceres de seno tienen receptores de estrógeno (1). La mayoría de los cánceres de seno ER-positivos son también PR-positivos. Los tumores de seno que contienen receptores de estrógeno o de progesterona algunas veces se llaman receptores positivos de hormonas (HR positivos).

Los cánceres de seno que no tienen receptores de estrógeno se dice que son negativos en cuanto a receptores de estrógeno (ER-negativo). Estos tumores no son sensibles al estrógeno, lo cual significa que no usan el estrógeno para crecer. Los cánceres de seno que no tienen receptores de progesterona se dice que son negativos en cuanto a receptores de progesterona (PR-negativos o PgR-negativos). Los tumores de seno que no tienen receptores de estrógeno ni receptores de progesterona se llaman algunas veces receptores negativos de hormonas (HR negativos).

La terapia hormonal para cáncer de seno no se deberá confundir con la terapia hormonal menopáusica (MHT)—tratamiento con estrógeno solo o en combinación con progesterona para ayudar a aliviar los síntomas de menopausia. Estos dos tipos de terapia producen efectos opuestos: la terapia hormonal para el cáncer de seno bloquea el crecimiento del cáncer de seno HR positivo, mientras que la MHT puede estimular el crecimiento de cáncer de seno HR positivo. Por esta razón, cuando una mujer que toma MHT es diagnosticada con cáncer de seno HR positivo se le pide que interrumpa esa terapia.

¿Qué tipos de terapia hormonal se usan para el cáncer de seno?

Se usan varias estrategias para tratar el cáncer de seno sensible a las hormonas:

Bloqueo de la función de los ovarios: Puesto que los ovarios son la fuente principal de estrógeno en mujeres premenopáusicas, las concentraciones de estrógeno en estas mujeres puede reducirse al eliminar o suprimir la función de los ovarios. El bloqueo de la función de los ovarios se llama ablación ovárica.

La ablación ovárica puede hacerse quirúrgicamente en una operación para extirpar los ovarios (llamada ooforectomía u ovariectomía) o por tratamiento con radiación. Este tipo de ablación ovárica es permanente de ordinario.

Por otro lado, la función ovárica puede suprimirse durante un tiempo por medio de tratamiento con fármacos llamados agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), los cuales se conocen también como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH). Estas medicinas interfieren con las señales de la glándula hipófisis la cual estimula los ovarios para producir estrógeno.

Ejemplos de fármacos supresores de la función ovárica que han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, (FDA), son la goserelina (Zoladex®) y la leuprolida (Lupron®).‏‏

Bloqueo de la producción de estrógeno: Los fármacos llamados inhibidores de aromatasa se usan para bloquear la actividad de una enzima llamada aromatasa, que el cuerpo usa para producir estrógeno en los ovarios y en otros tejidos. Los inhibidores de aromatasa se usan principalmente en mujeres posmenopáusicas ya que los ovarios de mujeres premenopáusicas producen demasiada aromatasa para que los inhibidores puedan bloquearla eficazmente. Sin embargo, estos fármacos pueden usarse en mujeres premenopáusicas si se administran junto con un fármaco que suprime la función de los ovarios.

Ejemplos de inhibidores de aromatasa aprobados por la FDA son el anastrozol (Arimidex®) y el letrozol (Femara®) los cuales desactivan temporalmente la aromatasa, y el exemestano (Aromasin®), el cual desactiva la aromatasa en forma permanente.

Bloqueo de los efectos del estrógeno: Varios tipos de fármacos interfieren con la capacidad del estrógeno para estimular el crecimiento de las células de cáncer de seno:

  • Moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) se unen a receptores de estrógeno, lo que impide que el estrógeno se una a ellos. Ejemplos de SERM aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer de seno son el tamoxifeno (Nolvadex®) y el toremifeno (Fareston®). El tamoxifeno se ha usado por más de 30 años para tratar el cáncer de seno con receptores de hormonas.

    Ya que los SERM se unen a los receptores de estrógeno, ellos tienen la posibilidad no solo de bloquear la actividad del estrógeno (es decir, sirven como agonistas del estrógeno) pero también remedan los efectos del estrógeno (es decir, sirven como agonistas del estrógeno). Los SERM pueden comportarse como antagonistas del estrógeno en algunos tejidos y como agonistas de estrógeno en otros tejidos. Por ejemplo, el tamoxifeno bloquea los efectos del estrógeno en tejido de seno pero actúa como estrógeno en el útero y en los huesos.
  • Otros fármacos antiestrógenos, como el fulvestrant (Faslodex®), trabajan en una forma algo diferente al bloquear los efectos del estrógeno. Como los SERM, el fulvestrant se une al receptor de estrógeno y funciona como un antagonista del estrógeno. Sin embargo, al contrario de los SERM, el fulvestrant no tiene efectos agonistas del estrógeno. Es un antiestrógeno puro. Además, cuando el fulvestrant se une al receptor de estrógeno, el receptor es puesto en el blanco para ser destruido.

¿Cómo se usa la terapia hormonal para tratar el cáncer de seno?

Hay tres formas principales de usar la terapia hormonal para tratar el cáncer de seno sensible a las hormonas:

Terapia adyuvante para cáncer de seno en estadio inicial: La investigación indica que las mujeres que reciben al menos 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno después de tener cirugía para cáncer de seno ER positivo en estadio inicial tienen disminución de riesgos de recurrencia de cáncer de seno, incluso de un nuevo cáncer de seno en el otro seno, y de muerte a 15 años (2).

El tamoxifeno está aprobado por la FDA como tratamiento hormonal adyuvante de mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas (y hombres) con cáncer de seno con receptores de estrógeno en estadio inicial, y los inhibidores de la aromatasa anastrozolletrozol fueron aprobados para este uso en mujeres posmenopáusicas.

Un tercer inhibidor de aromatasa, el exemestano, está aprobado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno en estadio inicial que han recibido tamoxifeno con anterioridad.

Hasta hace poco, la mayoría de las mujeres que recibieron terapia adyuvante hormonal para reducir la posibilidad de recurrencia de cáncer de seno tomaron tamoxifeno cada día durante 5 años. Sin embargo, con la introducción de nuevas terapias hormonales, algunas de las cuales se comparan con el tamoxifeno en estudios clínicos, planteamientos adicionales de terapia hormonal son ahora comunes (3-5). Por ejemplo, es posible que algunas mujeres tomen un inhibidor de aromatasa cada día durante 5 años en vez de tamoxifeno. Otras mujeres pueden recibir un tratamiento adicional con un inhibidor de aromatasa después de tomar tamoxifeno por 5 años. Finalmente, es posible que algunas mujeres cambien a un inhibidor de aromatasa después de tomar tamoxifeno por 2 o 3 años, por un total de 5 años o más de terapia hormonal. La investigación ha mostrado que para mujeres posmenopáusicas que han recibido tratamiento para cáncer de seno en estadio inicial, la terapia adyuvante con un inhibidor de aromatasa reduce el riesgo de recurrencia y mejora la supervivencia en general, en comparación con tamoxifeno adyuvante (6).

Las decisiones acerca del tipo y la duración de terapia hormonal adyuvante necesitan hacerse de acuerdo a cada individuo. Este complicado proceso de tomar una decisión se realiza mejor al consultar con un oncólogo, un médico que se especializa en el tratamiento de cáncer.

Tratamiento de cáncer avanzado o metastático de seno: Varios tipos de terapia hormonal se han aprobado para tratar cáncer de seno metastático o recurrente sensible a las hormonas. La terapia hormonal es también una opción de tratamiento para cáncer de seno ER positivo que ha regresado en el seno, en la pared del pecho o en ganglios linfáticos cercanos despúés de tratamiento (llamada también recurrencia locoregional).

Dos moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERMS) fueron aprobados para tratar el cáncer metastático de seno, el tamoxifeno y el toremifeno. El antiestrógeno fulvestrant fue aprobado para mujeres posmenopáusicas con cáncer metastático ER positivo de seno que se ha diseminado después de tratamiento con otros antiestrógenos (7). Puede usarse también en mujeres premenopáusicas que han tenido ablación ovárica.

Los inhibidores de aromatasa anastrozol y letrozol fueron aprobados para administrarse a mujeres posmenopáusicas como terapia inicial para cáncer metastático o localmente avanzado de seno sensible a las hormonas (8, 9). Estos dos fármacos, así como también el inhibidor de aromatasa exemestano, se usan para tratar mujeres posmenopáusicas con cáncer avanzado de seno cuya enfermedad ha empeorado después del tratamiento con tamoxifeno (10).

Algunas mujeres con cáncer avanzado de seno reciben tratamiento con una combinación de terapia hormonal y una terapia dirigida. Por ejemplo, el fármaco de terapia dirigida lapatinib (Tykerb®) fue aprobado para usarse en combinación con letrozol para tratar cáncer metastático de seno HER2 y HR positivo en mujeres posmenopáusicas para quienes se indica terpia hormonal.

Otra terapia dirigida, palbociclib (Ibrance®), ha recibido aprobación acelerada para usarse en combinación con letrozol como terapia inicial para el tratamiento de cáncer avanzado de seno HER2 negativo con receptores de hormonas en mujeres posmenopáusicas. El palbociclib inhibe dos cinasas dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) que parece que promueven el crecimiento de células cancerosas de seno con receptores de hormonas.

El palbociclib está aprobado también para usarse en combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer metastático o avanzado de seno HER2 negativo con receptores de hormonas cuyo cáncer ha empeorado después de tratamiento con otra terapia hormonal.  

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de seno: El uso de terapia hormonal para tratar el cáncer de seno antes de la cirugía (terapia neoadyuvante) se ha evaluado en estudios clínicos (11). El objetivo de la terapia neoadyuvante es la reducción del tamaño de un tumor de seno para permitir que se haga cirugía conservadora de seno. Datos de estudios controlados aleatorizados han indicado que la terapia neoadyuvante de hormonas, en particular, con inhibidores de aromatasa, puede ser efectiva para reducir el tamaño de tumores de seno en mujeres posmenopáusicas. Los resultados en mujeres premenopáusicas son menos claros porque solo se han llevado a cabo hasta ahora unos pocos estudios pequeños que incluyeron a relativamente pocas mujeres premenopáusicas.

Ninguna terapia hormonal ha sido aprobada todavía por la FDA para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de seno.

¿Puede la terapia hormonal ser usada para prevenir el cáncer de seno?

Sí. La mayoría de los cánceres de seno tienen receptores de estrógeno, y los estudios clínicos han evaluado si la terapia hormonal puede usarse para prevenir el cáncer de seno en mujeres con un riesgo mayor de padecer esta enfermedad.

Un estudio clínico grande aleatorizado patrocinado por el NCI llamado Estudio de Prevención de Cáncer de Seno indicó que el tamoxifeno, tomado durante 5 años, redujo el riesgo de que se presentara cáncer invasor de seno en cerca de 50 % en mujeres posmenopáusicas que tenían un riesgo mayor (12). El seguimiento por largo tiempo de otro estudio aleatorizado, el Estudio Internacional I de Intervención de Cáncer de Seno, encontró que 5 años de tratamiento de tamoxifeno reduce la incidencia de cáncer de seno durante al menos 20 años (13). Un estudio subsiguiente, grande, aleatorizado, el Estudio del Tamoxifeno y del Raloxifeno, que fue patrocinado también por el NCI, encontró que 5 años de raloxifeno (un SERM) reduce el riesgo de cáncer de seno en tales mujeres en cerca de 38 % (14).

Como resultado de estos estudios, tanto el tamoxifeno como el raloxifeno han sido aprobados por la FDA para reducir el riesgo de padecer cáncer de seno en mujeres con alto riesgo de la enfermedad. El tamoxifeno fue aprobado para este uso sin importar el estado menopáusico. El raloxifeno está aprobado para usarse solo en mujeres posmenopáusicas.

Se ha establecido que dos inhibidores de aromatasa, el exemestano y el anastrazol, reducen también el riesgo de cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas con un riesgo mayor de la enfermedad. Después de 3 años de seguimiento en un estudio aleatorizado, las mujeres que tomaron exemestano tuvieron 65 % menos probabilidad de padecer cáncer de seno que las que tomaron un placebo (15). Después de 7 años de seguimiento en otro estudio aleatorizado, las mujeres que tomaron anastrazol tuvieron 50 % menos probabilidad de padecer cáncer de seno que quienes tomaron un placebo (16).  Tanto el exemestano como el anastrozol están aprobados por la FDA para el tratamiento de mujeres con cáncer de seno con receptores de estrógeno. Aunque ambos se usan también para la prevención del cáncer de seno, ninguno está aprobado para esa indicación específicamente.

¿Cuáles son los efectos secundarios de la terapia hormonal?

Los efectos secundarios de la terapia hormonal dependen en gran parte del fármaco específico o del tipo de tratamiento (5). Los beneficios y perjuicios de tomar terapia hormonal se deberán considerar con cuidado para cada mujer. Una estrategia común de intercambio que se usa para la terapia adyuvante, en la que las pacientes toman tamoxifeno por 2 o 3 años, seguido por un inhibidor de aromatasa por 2 o 3 años, puede ofrecer el mejor equilibrio de beneficios y de perjuicios de estos dos tipos de terapia hormonal (17).

Los sofocos, los sudores nocturnos y la resequedad vaginal son los efectos secundarios comunes de la terapia hormonal. La terapia hormonal disturba también el ciclo menstrual de mujeres premenopáusicas.

Efectos secundarios menos comunes pero graves de los fármacos de terapia hormonal se indican en seguida.

Tamoxifeno

  • Riesgo de coágulos de sangre, especialmente en los pulmones y en las piernas (12)
  • Apoplejía (17)
  • Cataratas (18)
  • Cáncer de endometrio y cáncer de útero (17, 19)
  • Disminución de la masa ósea en mujeres premenopáusicas
  • Cambios de humor, depresión y desinterés sexual
  • En hombres: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, erupción de la piel, impotencia y disminución del interés sexual

Raloxifeno

  • Riesgo de coágulos de sangre, especialmente en los pulmones y en las piernas (12)
  • Apoplejía en algunos subgrupos (17)

Supresión ovárica

  • Disminución de la masa ósea
  • Cambios de humor, depresión y desinterés sexual

Inhibidores de aromatasa

  • Riesgo de ataque cardíaco, angina, deficiencia cardíaca e hipercolesterolemia (20)
  • Disminución de la masa ósea
  • Dolor en articulaciones (2124)
  • Cambios de humor y depresión

Fulvestrant

  • Síntomas gastrointestinales (25)
  • Falta de fuerzas (24)
  • Dolor

¿Pueden otros fármacos interferir con la terapia hormonal?

Ciertos fármacos, incluso varios antidepresivos recetados ordinariamente (los que pertenecen a la categoría de fármacos llamados inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina o SSRI), inhiben una enzima llamada CYP2D6. Esta enzima tiene una función crítica en el uso de tamoxifeno en el cuerpo porque metaboliza, o descompone, el tamoxifeno en moléculas, o metabolitos, que son mucho más activos que el mismo tamoxifeno.

La posibilidad de que los SSRI puedan, al inhibir la CYP2D6, hacer más lento el metabolismo del tamoxifeno y reducir su efectividad es una preocupación dado que hasta una cuarta parte de las pacientes con cáncer de seno experimentan depresión clínica y puedan ser tratadas con los SSRI. Además, los SSRI se usan algunas veces para tratar los sofocos causados por la terapia hormonal.

Muchos expertos sugieren que las pacientes que toman antidepresivos junto con tamoxifeno hablen de las opciones de tratamiento con sus doctores. Por ejemplo, los doctores pueden recomendar cambiar de un SSRI que es un inhibidor potente de CYP2D6 (como la paroxetina hidroclórida (Paxil®), a uno que es un inhibidor más débil como la sertralina (Zoloft®) o que no tiene actividad inhibidora como la venlafaxina (Effexor®) o el citalopram (Celexa®). O, pueden sugerir que sus pacientes posmenopáusicas tomen un inhibidor de aromatasa en vez de tamoxifeno.

Otros medicamentos que inhiben la CYP2D6 son los siguientes:

  • Quinidina, la cual se usa para tratar ritmos anómalos de corazón.
  • Difenidramina, la cual es un antihistamínico.
  • Cimetidina, la cual se usa para reducir la acidez estomacal.

Las personas a quienes se receta el tamoxifeno deberán hablar con sus doctores acerca del uso de todos los otros medicamentos.

¿En dónde se puede encontrar más información acerca de los fármacos que se usan en la terapia hormonal para cáncer de seno?

Los resúmenes de información de fármacos del NCI, en inglés, proporcionan información en un tono conveniente para el consumidor acerca de ciertos fármacos que han sido aprobados por la FDA para tratar cáncer o enfermedades relacionadas con el cáncer. Para cada fármaco, los temas que se incluyen son la información de fondo, los resultados de la investigación, efectos secundarios posibles, información sobre la aprobación de la FDA, y estudios clínicos en curso. Los resúmenes de información de fármacos incluyen información en inglés de los fármacos que han sido aprobados para el cáncer de seno.

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  • Revisión: 14 de febrero de 2017

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