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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 3 de octubre de 2014

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Leucemia mielógena crónica

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5% de todas las leucemias infantiles y en el intervalo de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)), lo que produce una fusión de la proteína BCR-ABL.[2] La LMC se caracteriza por leucocitosis marcada y, por lo general, se relaciona con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura aproximadamente 3 años, cuando no se trata, generalmente se presenta con efectos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturno, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa en la médula ósea, con más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en pocos meses.[3]

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para niños con LMC. En informes publicados de este período se describen tasas de supervivencia de 70 a 80% cuando se utiliza un donante emparentado compatible (DEC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con HLA compatible.[4-6] Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionad con el tratamiento, la cual aumentó en los donantes no emparentados con HLA compatible en comparación con DEC con HLA.[4,5] La correspondencia del ADN de resolución alta para alelos HLA pareció reducir las tasas de mortalidad por el tratamiento, lo cual llevó a mejorar el resultado para el TCMH de donantes no emparentados.[7] En comparación con el trasplante en fase crónica, el trasplante en fase acelerada o crisis de blastocitos, y en una segunda fase crónica dio lugar a una disminución significativa la supervivencia.[4-6] El uso del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y una supervivencia general (SG) más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH alogénico.

La introducción al mercado del inhibidor de la tirosina cinasa (ITC), imatinib (Gleevec), como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa BCR-ABL ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC tanto en niños como adultos.[9] Dado que gran parte de los datos para el uso del ITC para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, se describe inicialmente la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores de PDGF (α y β) y KIT. El tratamiento con imatinib alcanza remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcripciones de fusión de BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes con LMC cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El imatinib remplazó el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de la LMC sobre la base de los resultados de un ensayo grande en fase III en el que se compara el imatinib con interferón más citarabina (IRIS).[11,12] Los pacientes que recibieron imatinib tuvieron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14% a los 18 meses) [11] y la tasa de fracaso terapéutico disminuyó con el tiempo de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1% en el quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada en pacientes que fueron asignados al azar a al imatinib fue de 95% a 60 meses.[12]

Las pautas de tratamiento con imatinib han sido establecidas para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, lo cual incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de una reducción de 3 log en el cociente de BCR-ABL y genes de control).[13-16] La aparición de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL durante el fracaso o respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene implicaciones clínicas,[17] según haya otros inhibidores BCR-ABL de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su acción contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,18,19] El cumplimiento precario es una razón principal para la pérdida de la respuesta citogenética completa y el fracaso del imatinib para los pacientes adultos con LMC en el tratamiento a largo plazo.[20]

Otros ITC diferentes recibieron la aprobación regulatoria para la indicación de primera línea en la LMC de la fase crónica: nilotinib y dasatinib.

  • El dasatinib se aprobó con base en un ensayo de fase III en el que se comparó dasatinib (100 mg diarios) con imatinib (400 mg diarios).[21]

  • El nilotinib (en dosis de 300 o 400 mg dos veces al día) se comparó con el imatinib (400 mg diarios) en un ensayo de fase III.[22]

  • El bosutinib es otro ITC dirigido a la fusión de BCR-ABL y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para el tratamiento de todas las fases de LMC en adultos que muestran intolerancia o para aquellos cuya enfermedad muestra resistencia a tratamientos previos.

Se demostró la superioridad del imatinib en comparación con el dasatinib y el nilotinib en relación con una tasa de respuesta citogenética completa y con una tasa de respuesta molecular importante, lo que condujo a la administración de estos fármacos como terapia de primera línea en adultos con LMC. Estos fármacos no se han probado ampliamente en niños. Se necesita más seguimiento para demostrar el efecto de estos fármacos en los criterios de valoración clínicos, como el avance a una fase acelerada o de blastocitos y la SG.

La duración óptima de la terapia continúa sin conocerse y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando terapia con ITC por tiempo indefinido. Sin embargo, en un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib y que presentaron una respuesta citogenética importante por más de 2 años. A los pacientes se les dio seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había pruebas de recaída molecular. De este grupo, 61% presentó recaída de la enfermedad; alrededor de 38% todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses. Es de destacar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad respondieron de nuevo a la readministración de imatinib.[23] En otro estudio, se informó de 12 pacientes con LMC en remisión molecular por 32 meses y en terapia con imatinib por 45 meses antes de suspender el tratamiento. A una mediana de seguimiento de 18 meses, 6 de 12 pacientes permanecieron en remisión. Estos pacientes con recidiva de la enfermedad respondieron a la readministración de imatinib.[24] Es necesario realizar más investigación antes de recomendar la suspensión de imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para pacientes seleccionados con LMC en remisión molecular como práctica clínica estándar.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa en los adultos, con aproximadamente 75% que logra una respuesta citogenética completa y con aproximadamente 20% que muestra una respuesta insatisfactoria al imatinib.[25-27,27,27,28] Como resultado de este grado alto de actividad, es frecuente iniciar tratamiento en los niños con LMC con imatinib en lugar de proceder de inmediato a realizar un trasplante de células madre alogénico.[29] La farmacocinética del imatinib en los niños parece ser congruente con resultados previos en adultos.[30] Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC fueron de 260 a 340 mg/m2, lo cual ofrece exposiciones comparables al fármaco que las dosis uniformes de 400 a 600 mg para los adultos.[27,28] Dado que no hay datos pediátricos específicos sobre el momento óptimo para la vigilancia de los índices de transcripción de BCR-ABL y para la presencia de las mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL, es razonable utilizar las pautas de vigilancia descritas anteriormente para los adultos con LMC.

El imatinib por lo general se tolera bien en los niños en quienes los efectos adversos suelen ser leves a moderados y rápidamente reversibles con la discontinuidad del tratamiento o la reducción de la dosis.[27,28] En algunos niños tratados con imatinib, se retrasa el crecimiento.[31] Los efectos inhibitorios del crecimiento del imatinib parecen ser más pronunciados en los niños prepúberes en comparación con los niños púberes; los niños que se tratan con imatinib y presentan disminución del crecimiento pueden mostrar un retorno a las tasas de crecimiento normales cuando alcanzan la pubertad.[31]

La FDA aprobó inhibidores de BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) para el tratamiento de la LMC resistente al imatinib en adultos.[21,22] Estas sustancias son activas contra muchos mutantes de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque no son eficaces en pacientes con la mutación T315I en BCR-ABL. Con base en su actividad en adultos con LMC, se han estudiado otros ITC en BCR-ABL en niños. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró disposición, tolerabilidad y eficacia del fármaco en los pacientes con LMC similar a la que se observó en los adultos.[32,33] El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL que es eficaz contra la mutación T315I.[34] Las respuestas objetivas inducidas por el ponatinib son de aproximadamente 70% en los adultos sometidos a pretratamiento muy intensivo con LMC en fase crónica y respuestas observadas independientemente de la mutación en el dominio cinasa en BCR-ABL.[35] La evolución del ponatinib se ha complicado por la tasa alta de oclusión vascular que se observa en los pacientes que reciben la sustancia; se han presentado trombosis y oclusiones arteriales y venosas (incluidos infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) en más de 20% de los pacientes tratados.[36] No se han publicado datos sobre experiencias en los que se describa el uso de ponatinib en niños.[37]

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación del dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. Según la situación de mutación del paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la cinasa como dasatinib o nilotinib según la experiencia en adultos con estos fármacos.[21,22,38-40] Una estudio pediátrico de fase I de dasatinib mostró buena tolerancia para el dasatinib en los niños con dosis usadas para tratar a adultos con LMC,[32] y el nilotinib se está investigando en niños con LMC o LLA positiva para el cromosoma Ph (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Estas sustancias son activas contra muchos mutantes de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces en pacientes con la mutación T315I. En la presencia de la mutación de T315I, que es resistente a todos los inhibidores de la cinasa aprobados por la FDA, se debe prestar particular atención a la realización de un trasplante alogénico.

Una pregunta que permanece sin contestar es el efecto del tratamiento con imatinib en el desenlace de pacientes que proceden a un TCMH alogénico. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante comparados con una cohorte histórica de 231 pacientes que no lo recibieron, no se observó ninguna diferencia en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto.[41] Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares en las dos cohortes. El único factor relacionado con un desenlace adverso en la cohorte que recibió el imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se ofrecieron más pruebas de la carencia de efecto del imatinib antes del trasplante en los resultados después del trasplante. En este informe se compararon los resultados de 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH.[42] En los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con imatinib antes del TCMH se relacionó con una mejor SG. En un tercer informe de imatinib luego de un TCMH alogénico , se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para pacientes que no responden al imatinib en la primera fase crónica; la SG a 3 años fue de 94% para este grupo (n = 37) con aproximadamente 90% con remisión molecular completa después del TCMH.[13] El tratamiento de los pacientes con dos ITC diferentes antes del TCMH tampoco parece afectar los desenlaces de los pacientes con LMC en fase crónica.[43] Los datos disponibles indican que el imatinib antes del trasplante no tiene un efecto nocivo en el desenlace.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Con base en su acción en los adultos con LMC, se estudian otros ITC en BCR-ABL en los niños. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró disposición, tolerabilidad y eficacia del fármaco en los pacientes con LMC similar a la que se observó en los adultos. Está en curso un ensayo clínico de fase II de dasatinib en niños con LMC (NCT00777036). El nilotinib está en investigación en los niños con LMC o LLA positiva al cromosoma Ph en un ensayo clínico para determinar la farmacocinética del nilotinib en los niños (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Se inició una evaluación de fase II del nilotinib en niños con LMC (NCT01844765).

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales que están en curso actualmente con pacientes de LMC. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • NCT00777036 (A Phase II Study of Dasatinib in Children and Adolescents With Newly Diagnosed Chronic Phase CML or With Ph+ Leukemias Resistant or Intolerant to Imatinib): Está en curso un ensayo clínico de fase II de dasatinib para determinar si este fármaco es inocuo y eficaz en los niños y los adolescentes con LMC recién diagnosticada o en los niños con LLA positiva para el Ph, fases aceleradas o blásticas de la LMC, que recaen después del imatinib, o que son resistentes o intolerantes a este fármaco.

  • NCT01077544 (A Pharmacokinetic (PK) Study of Nilotinib in Pediatric Patients With Philadelphia Chromosome-positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) or Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): En este ensayo clínico, se evalúa la farmacocinética del nilotinib en los niños con LMC, positivos para el Ph, recién diagnosticados, o resistentes o intolerantes al imatinib o el dasatinib, o LLA positiva para el Ph resistente al tratamiento o en recaída. Están en evaluación la eficacia y la inocuidad como objetivos secundarios.

  • NCT01844765 (Open Label, Phase II Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral Nilotinib in Philadelphia Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Pediatric Patients): Ensayo clínico de fase II con nilotinib en el que se evalúa la inocuidad y la eficacia del nilotinib en la LMC positiva para el Ph en los niños (de 1 a <18 años de edad).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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