Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)
Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
Evaluación histoquímica
Evaluación inmunofenotípica
Evaluación citogenética y anomalías moleculares
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños
Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el Grupo de Cooperación FAB.[1-5] Este sistema clasifica la LMA en los siguientes subtipos principales que esencialmente se basan en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7]  [Nota: la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastocitos leucémicos no deben mostrar características morfológicas o histoquímicas específicas de la LMA o de la leucemia linfoblástica aguda (LLA)]. La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down.[8]

• M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

• M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.

• M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. [Nota: la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente a otros subtipos de LMA.] (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda.)

• M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.

• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).

• M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).

• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
  • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).

  • M5b: LMoA sin diferenciación.

• M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
  • M6a: eritroleucemia.

  • M6b: leucemia eritroide pura.

• M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).  [Nota: el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastocitos se confunden morfológicamente con los linfoblastos. Habitualmente los blastocitos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50 y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB es una excepción dado que entre 70 y 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido retinoico más quimioterapia.

En 2002, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) y aquellos con desplazamientos MLL, los cuales de manera colectiva constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, fueron clasificados como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó los requisitos en cuanto al porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que padecían de LMA.[9-11] En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación LMA, y por primera vez incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[12] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS sobre leucemia mieloides.) Dicho sistema de clasificación con base genética vincula la clase de LMA con los resultados y provee información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS para la LMA

• LMA con anomalías genéticas recidivantes:
  • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA/ETO).
  • LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFB-MYH11.
  • Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11-12), PML-RARA.
  • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL.
  • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
  • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
  • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
  • LMA con NPM1 mutado.
  • LMA con CEBPA mutado.

• LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.

• Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.

• LMA no especificada de otra manera:
  • LMA con diferenciación mínima.
  • LMA sin maduración.
  • LMA con maduración.
  • Leucemia aguda mielomonocítica.
  • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
  • Leucemia aguda eritroidea.
  • Leucemia megacarioblástica aguda.
  • Leucemia basofílica aguda.
  • Panmielosis aguda con mielofibrosis.

• Sarcoma mieloide.

• Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
  • Mielopoyesis anormal transitoria.
  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

• Neoplasma celular dendrítico plasmacitoide blástico.

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, el ácido Schiff periódico (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se definió anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas CD, consideradas como relativamente específicas al linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[13-15] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[13,14]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[16] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[17]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide.[18-20] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[21-23] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL. Las leucemias de fenotipo mixto comprenden a dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[18] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y tienen una supervivencia sin complicaciones significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras.[18] En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden evolucionar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[19,20,24] aunque no resulte claro el tratamiento óptimo de los pacientes.

En los niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos porque las anomalías son marcadores importantes de diagnóstico y pronóstico.[25-30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es afectado por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [IFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niños con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna.[32,33] El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes dentro de cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para el desarrollo de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comúnmente en genes de la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11. Las alteraciones genómicas tipo II comprenden los desplazamientos y las mutaciones comunes de un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (desplazamientos y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

A continuación se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según el uso clínico que identifican los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.

Las anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable comprenden las siguientes:

• t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO (RUNX1T1) en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[34,35] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[25,36] Estos niños tienen un desenlace más favorable en comparación con los niños con LMA se caracterizan mediante cariotipos normales o complejos [25,37-39] con supervivencia general de 5 años (SG) en la gama de 80 a 90%.[28,29]

• inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4Eo de FAB.[40] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA [25,37-39] con una SG a cinco años de aproximadamente 85%.[28,29] Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niños con LMA.[28,29]

• t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento de t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y la LPM.[41] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor α del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF).[42] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad menor al ácido transretinoico.[41,42] La LPA representa aproximadamente 7% de los niños con LMA.[29,43]

• Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relacionó con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[44] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[45] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones por duplicación en tándem interna de FLT3 en adultos y adultos jóvenes.[45-50]

  Los estudios en niños con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 cuando estos se comparan con los adultos que presentan citogenética normal. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años de edad.[33,51-53] Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal.[33,52,53] En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia para el pronóstico de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD, si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DTI,[52] en otros estudios se mostró la ausencia del impacto de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.[33,53]

• Mutaciones del CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presentan en un subconjunto de adultos y niños con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA.[49,54] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[49,54] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA que no es un mutante de LMA de un solo alelo tuvo independientemente un pronóstico favorable.[55-57]

  Las mutaciones de CEBPA se presentan en aproximadamente 5 a 8 % de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con M1 o M2, según FAB; 70 a 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predicen una mejoría marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios en adultos.[58,59] Aunque en un estudio grande ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA,[58] en un segundo estudio se observó un desenlace inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[59] Sin embargo, una cantidad muy pequeña de niños con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos en estos dos estudios (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia para el pronóstico de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niños es prematura.[58]

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable comprenden las siguientes:

• Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que afectan al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7).[25,36] Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA pediátrica, respectivamente, y también tienen pronóstico precario en niños.[28,36,60-62] Anteriormente, los pacientes con del(7q) también se consideraron en riesgo alto de fracaso ante el tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico precario para del(7q) y la monosomía 7.[30] Sin embargo, los resultados en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niños con LMA.[29,62] La presencia del del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (es decir, inv[16], t[8;21]).[25,62,63]

• Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[25,36,64] pero son muy poco frecuentes en niños (<1% de casos pediátricos de LMA).[28,38,65]

• Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación DTI de FLT3 parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[66] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto.[67,68] Las mutaciones DTI de FLT3 también confieren pronóstico precario en niños con LMA.[69-73] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niños menores de 10 años de edad, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[71,72,74] Se notificó que un tamaño mayor del segmento DTI del FLT3 está relacionado con un resultado más precario.[75]

  La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona sólidamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[70,76,77] Aún no se determinó si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA bajo tratamientos modernos que incluyen ácido retinoico.[77-80]

  Se identificaron asimismo mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[67,71,81] si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[70,76,78,79] No queda clara la importancia para el pronóstico de esta mutación en la LPA, si bien coeficiente de mutante a alelo del tipo silvestre mayor o igual a 0,5 puede relacionarse con un resultado más precario.[82]

Otras anomalías moleculares observadas en la LMA pediátrica comprenden las siguientes:

• Reordenamientos del gen de la MLL: los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con afectación al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[83] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). El desplazamiento más común, que representa 50% aproximadamente de los casos de MLL reordenado en la población pediátrica de LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen AF9.[84] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de desplazamiento tiene una mediana de edad al momento de presentación inferior a los 5 años.[84] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores al momento de presentación (12 años y 9 años, respectivamente).[84]

  Por lo general, según los informes, el resultado en los pacientes con LMA de novo y la reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes con LMA.[25,84,85] Sin embargo, el gen de MLL puede participar en desplazamientos con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente repercute en el pronóstico según lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, en el que se evaluaron a 756 niños con LMA de reordenamiento de MLL u 11q23.[84] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todas las LMA con reordenamiento de MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92%. Mientras que en varios informes se notificaron pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[25,84,86-88] En el estudio AML-BFM 98, se notificó un desenlace similarmente inferior para los pacientes de LMA con t(9;11).[29]

  Varios subgrupos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL tienen resultados precarios. Por ejemplo, casos con el desplazamiento t(10;11) constituyen un grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[25,29,89] Algunos casos con el desplazamiento (10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10/MLLT10 en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión del MLL con ABI1 en el 10p11.2.[90,91] En el estudio retrospectivo internacional se determinó que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente un año, cuentan con 5 años de SSC en el rango de 20 a 30%.[84] Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también muestran un resultado precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29% respectivamente.[84]

• t(6;9): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214.[92] Este subgrupo de LMA se relacionó con un pronóstico precario en adultos con LMA [92-94] y se presenta infrecuentemente en niños (cerca de 2% de los casos de LMA). Este subtipo parece conllevar un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños.[28]

• t(1;22): el desplazamiento de t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1% de la LMA pediátrica) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[28,95-97] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiesta en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen de LCMA.[95,97]En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[98,99] También se notificaron casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en ausencia de t(1;22).[97] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con un pronóstico precario, si bien se observaron supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[97,100]

• 12p: las aberraciones detectables citogenéticamente en el brazo corto del cromosoma 12 son poco comunes en pacientes pediátricos con LMA no seleccionados (de 2 a 4%) y parecen predecir un desenlace precario.[28,29]

  Un subconjunto de pacientes con anomalías en 12p tienen el desplazamiento de t(7;12)(q36;p13) que afecta a ETV6 en el cromosoma 12p13 y a HLXB9 en el cromosoma 7q36.[101] Esta alteración ocurre prácticamente de manera exclusiva en niños menores de 2 años de edad, es mutuamente excluyente con reordenamiento de MLL y conlleva un riesgo alto de fracaso terapéutico.[28,29,33,102,103]

• Desplazamiento de NUP98/NSD1: el desplazamiento de NUP98/NSD1, que suele ser críptica citogenéticamente, produce la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[104-108] Esta alteración ocurre en aproximadamente 4% de los casos pediátricos de LMA.[104-108] No se observaron casos de NUP98/NSD1 en niños menores de 2 años de edad,[106,108] y presentaron en un estudio una concentración de leucocitos alta (RGB) (mediana de 147 × 10⁹/L en un estudio).[108] Gran parte de los casos de NUP98/NSD1 en la LMA no muestra aberraciones citogenéticas,[104,108] si bien en algunas se observa del(5q).[106,107] Un alto porcentaje de casos de NUP98/NSD1 (91% en un estudio) tiene FLT3-ITD.[108] La presencia de NUP98/NSD1 predijo independientemente un pronóstico precario y los niños con NUP98/NSD1 AML tuvieron un riesgo alto de recidiva con una SSC a 4 años de casi 10%.[108]

• Mutaciones de RAS: aun cuando las mutaciones en RAS se identificaron en aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con LMA, la importancia para el pronóstico de estas mutaciones no se mostró claramente.[33,109,110] Las mutaciones en NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones en KRAS en casos pediátricos de LMA.[33] Las mutaciones en RAS se presentan con frecuencia similar en todos los subtipos de alteraciones tipo II con la excepción de LPA, en los cuales las mutaciones en RAS se observan en contadas ocasiones.[33]

• Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se presentan en aproximadamente 5% de casos de LMA, pero en 10 a 40% de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[33,111,112] La presencia de mutaciones activantes en KIT en adultos con este subtipo de LMA parece indicar un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones en KIT.[112-114] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT que se presentan en la LMA pediátrica con factor de unión central,[111,115-117] si bien en el estudio pediátrico más grande notificado a la fecha no se observó importancia para el pronóstico de las mutaciones en KIT.[118]

• Mutaciones del GATA1: las mutaciones del GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[119-122] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA ni tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[121,122] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[123] Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al disminuir la expresión de citidina deaminasa, lo cual posiblemente explica el resultado superior en los niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[124]

• EVI1: se observó la expresión alta de EVI1 en el cromosoma 3q26 en casi 10% de los adultos con LMA y, al igual que inv(3)/t(3;3), se relaciona con pronóstico precario.[125] Algunos casos de LMA en adultos con expresión alta EVI1 tienen inv(3)/t(3;3), pero no es así en la mayoría de los casos con expresión alta de EVI1.[125,126] La expresión alta está prácticamente ausente en casos con citogenética favorable, pero es común en casos con monosomía 7 y en casos con reordenamiento del gen MLL.[125,126] En casi 10% de los niños con LMA se identificó sobreexpresión de EVI1, principalmente casos con reordenamiento del gen MLL, monosomía 7 o M6/M7 según FAB.[65] De manera similar a los adultos, la sobreexpresión de EVI1 fue mutuamente excluyente con LMA de factor de ligación central y tuvo pronóstico precario.[65]

• Mutaciones del WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedos de cinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[127-130] La mutación ha mostrado en algunos [127,128,130] pero no todos,[129] los estudios, ser un factor pronóstico independiente de una peor supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia en general entre los adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones del WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[131,132] Los casos con mutaciones WT1 son comunes entre los niños con citogenética normal y DTI de FLT3, pero son menos comunes en menores de 3 años de edad.[131,132] En análisis univariados, las mutaciones del WT1 son indicativas de un resultado más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de las mutaciones del WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con la DTI de FLT3.[131,132] En el mayor estudio sobre las mutaciones del WT1 en los niños con LMA se observó que los niños con mutaciones del WT1 en ausencia de DTI de FLT3 presentaron resultados similares a los de los niños sin mutaciones del WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto del WT1 y como de DTI de FLT3 presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[131]

• Mutaciones de DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA, encontrándose virtualmente ausente en pacientes con citogenética favorable pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con citogenética de riesgo intermedio.[133] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[133-135] Las mutaciones de DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[136]

• Mutaciones de IDH1 y IDH2: Las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifica isocitrato-deshidrogenas, ocurren en aproximadamente 20% de adultos con LMA,[136-140] y aumentan en pacientes con mutaciones de NPM1.[137,138,141] Las mutaciones específicas que ocurren en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[142,143] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con pérdida de las mutaciones funcionales en TET2.[141] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA pediátrica, con una manifestación en 0 a 4% de los casos.[144-149] No hay indicación de un efecto de pronóstico negativo para las mutaciones de IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[144]

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[150,151] En adultos, los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[151-154]

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008.[155] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la OMS de los SMD

• Citopenia resistente con displasia monolinaje:
  • Anemia resistente (AR).
  • Neutropenia resistente.
  • Trombocitopenia resistente.

• Anemia resistente con sideroblastos en anillo (ARSA).

• Citopenia resistente con displasia multilinaje.

• Anemia resistente con exceso de blastocitos (AREB).

• SMD con del aislado (5q).

• SMD no clasificable.

• SMD infantil:
  • Entidad provisional: citopenia resistente infantil (CRI).

    Se indica que la CRI se reserva para niños con SMD que tienen menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea junto a citopenia persistente y displasia También se señala en la nueva clasificación de la OMS que la CRI, a diferencia del SMD en adultos, por lo general está caracterizada por hipocelularidad de la médula ósea, lo cual suele dificultar la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de insuficiencia medular.

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

• Leucemia mieloide crónica atípica, negativa al BCR-ABL1 (LMCa).

• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

• Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
  • Entidad provisional: ARSA y trombocitosis (ARSA-T).

    Cabe destacar que ARSA-T tiene mutaciones de JAK2V617F en 50 a 60% de los casos.[156]

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1

• Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento de PDGFRA.

• Neoplasia mieloide con reordenamiento de PDGFRB.

• Neoplasias linfoides y mieloides con anomalías de FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [155] se resumen en el cuadro .

La ARSA es poco frecuente en niños, mientras que la AR y la AREB son más comunes. El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [157-159] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de menores de 4 años con mielodisplasia en el momento del diagnóstico tendrá monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El International Prognostic Scoring System (IPSS) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos menor de 5% y recuento plaquetario mayor a 100 x 10⁹/L mejoraron la supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario mayor de 40 x 10⁹/L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ.[160] Estos resultados indican que el SMD y la LMMJ en niños pueden ser trastornos marcadamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben tratarse con trasplante autógeno hematopoyético de células madre.[161,162] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del IPSS.[163] Un enfoque pediátrico para la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, aún resta evaluar prospectivamente la utilidad de esta clasificación en la práctica clínica.[11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenética y una adaptación pediátrica de la OMS para el SMD/TMP ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores para clasificar de manera eficaz el SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[164] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para el SMD/TMP en la niñez.[11]

La LMMJ es un tipo de leucemia inusual que se presenta con una frecuencia casi diez veces menor a la de la LMA en la infancia.[162] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, por lo general (con una mediana de 1,8 años de edad) y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes al momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[165] En niños que presentan las características clínicas indicativas de LMMJ se utilizan los criterios actuales para el diagnóstico definitivo de la siguiente manera:[166]

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y señal activada RAS tras las mutaciones en varios componentes de esta vía que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11.[169-171] Las mutaciones de ubiquitina ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ,[172,173] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[174,175] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[174] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más tarde en la vida padecen de vasculitis.[174] Las mutaciones CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones RAS/PTPN11.[172] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría (20 a 25%) muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[158,165,174,176,177]

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77. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
78. Shih LY, Kuo MC, Liang DC, et al.: Internal tandem duplication and Asp835 mutations of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer 98 (6): 1206-16, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
79. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
80. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
81. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 113 (4): 983-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
82. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al.: Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA. Haematologica 96 (12): 1799-807, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
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87. Mrózek K, Heinonen K, Lawrence D, et al.: Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9; 11)(p22; q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 90 (11): 4532-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
88. Martinez-Climent JA, Espinosa R 3rd, Thirman MJ, et al.: Abnormalities of chromosome band 11q23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;11) as an indicator of long survival. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 277-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
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91. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M, et al.: ABI-1, a human homolog to mouse Abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11.2;q23). Blood 92 (4): 1125-30, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
92. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
93. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
94. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
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97. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
98. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
99. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
100. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
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102. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
103. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
104. Brown J, Jawad M, Twigg SR, et al.: A cryptic t(5;11)(q35;p15.5) in 2 children with acute myeloid leukemia with apparently normal karyotypes, identified by a multiplex fluorescence in situ hybridization telomere assay. Blood 99 (7): 2526-31, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
105. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
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107. Jaju RJ, Fidler C, Haas OA, et al.: A novel gene, NSD1, is fused to NUP98 in the t(5;11)(q35;p15.5) in de novo childhood acute myeloid leukemia. Blood 98 (4): 1264-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
108. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
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111. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
112. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
113. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al.: Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood 107 (9): 3463-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
114. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 24 (24): 3904-11, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
115. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
116. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
117. Boissel N, Leroy H, Brethon B, et al.: Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia 20 (6): 965-70, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
118. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
119. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
120. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
121. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
122. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
123. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 103 (2): 399-406, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
124. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
125. Lugthart S, van Drunen E, van Norden Y, et al.: High EVI1 levels predict adverse outcome in acute myeloid leukemia: prevalence of EVI1 overexpression and chromosome 3q26 abnormalities underestimated. Blood 111 (8): 4329-37, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
126. Gröschel S, Lugthart S, Schlenk RF, et al.: High EVI1 expression predicts outcome in younger adult patients with acute myeloid leukemia and is associated with distinct cytogenetic abnormalities. J Clin Oncol 28 (12): 2101-7, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
127. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
128. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
129. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
130. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
131. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
132. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
133. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
134. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
135. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
136. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
137. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
138. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
139. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
140. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
141. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
142. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
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