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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el grupo de cooperación franco-americano-británico (FAB).[1-5] Este sistema de clasificación, reemplazado por el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, categorizó la LMA en los siguientes subtipos principales que, esencialmente, se basan en las características morfológicas y la detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero con la expresión de MPO que se detecta mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento en evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).
  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: LMoA con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o traslocaciones de MLL, las cuales, de manera colectiva, constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recidivantes. Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerarse con LMA.[8-10]

En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas relacionadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones en CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] Dicho sistema de clasificación genética vincula la clase de LMA con el desenlace, y proporciona información biológica y pronóstica importante. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, es probable que la clasificación de la LMA evolucione, y proporcione pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos y los investigadores.

Clasificación de la OMS de la LMA

  • LMA con anomalías genéticas recidivantes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA2-AML1-ETO).
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con t(15;17)(q24;q21), PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3 (AF9)-MLL.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
    • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
    • LMA con NPM1 mutado.
    • LMA con CEBPA mutado.
  • LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.
  • Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.
  • LMA no especificada de otra manera:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia aguda mielomonocítica.
    • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
    • Leucemia aguda eritroidea.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria.
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.
  • Neoplasia celular dendrítica plasmacitoide blástica.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico, aunque la mayoría de dichos abordajes se remplazaron con inmunofenotipificación por citometría de flujo. Las tinciones empleadas con menos frecuencia son la mieloperoxidasa, el ácido periódico de Schiff, el negro de Sudán (Sudan Black B) y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante).

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímicaa
 M0LMA, LPA (M1-M3)LMMA (M4)LMoA (M5)LEA (M6)LMCA (M7)LLA
LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido periódico de Schiff.
aPara mayor información sobre el sistema de clasificación morfológico-histoquímica de la LMA, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB).
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro.
Mieloperoxidasa-++----
Esterasas inespecíficas       
 Cloroacetato-++±---
 Acetato de alfanaftol--+ b+ b-± b-
Negro Sudán B-++----
PAS--±±+-+

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de las pruebas iniciales para el diagnóstico de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se define a continuación) o bifenotípicas. La expresión de diversos proteínas determinantes del conglomerado (DC), consideradas como relativamente específicas del linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero, en general, carece de importancia para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero, rara vez, lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el PML-RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características de linaje mieloide y linfoide.[17-19] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[20-22] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.

El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[22,23]

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
AfecciónDefinición
SAI = sin otra indicación; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[23] Obtenido de la página de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciadaLeucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la translocación (9;22) del reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL con reordenamientoLeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipo mixto en la que los blastocitos también tienen la translocación que implica al gen MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación a linaje T y mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAI—tipos poco frecuentes—Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes B y T
Otras leucemias de linaje ambiguoLeucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden los siguientes dos grupos de pacientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferentes de células; a menudo, una linfoide y una mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[17] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más baja que los pacientes con LLA de células B precursoras.[17] En algunos estudios, se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[18,19,24] aunque no está claro el tratamiento óptimo de estos pacientes.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con LMA se debe realizar un análisis cromosómico de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes del diagnóstico y el pronóstico.[25-30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23 , t(1;22)). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) se afecta por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y las técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [HFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética de rutina. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA, en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y niños con LMA y, como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna.[32,33] El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes en cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para la presentación de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comúnmente en genes de la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[34] Las alteraciones genómicas tipo II comprenden las traslocaciones y las mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

A continuación, se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según el uso clínico que identifica los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable:

  • t(8;21)(RUNX1-RUNX1T1): en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) en el cromosoma 8. La traslocaciones t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[35,36] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que aquellos con otros tipos de LMA.[25,37] Estos niños tienen un desenlace más favorable en comparación con los niños con LMA, que se caracterizan por cariotipos normales o complejos [25,38-40] con supervivencia general a 5 años (SG) de 80 a 90%.[28,29] La traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12% de los niños con LMA.[28,29]
  • inv(16) (CBFB-MYH11): en las leucemias con inv(16), el gen CBFβ (CBFB) en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. La traslocación de inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[41] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA [25,38-40] con una SG a 5 años de aproximadamente 85%.[28,29] Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niños con LMA.[28,29]
  • t(15;17) (PML-RARA): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciadores del ácido transretinoico total. La traslocaciones t(15;17) da como resultado la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y la LPM.[42] Otras traslocaciones mucho menos comunes del receptor α del ácido retinoico también pueden producir LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[43] La identificación de casos con la t(11;17)(q23;q21) es importante por su menor sensibilidad al ácido transretinoico total.[42,43] La LPA representa aproximadamente 7% de los niños con LMA.[29,44]
  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relaciona con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[45] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear se relacionan principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[46] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones de FLT3-por duplicación interna en tándem (DIT) en adultos y adultos jóvenes.[46-51]

    Los estudios en niños con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 en niños cuando se comparan con los adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años de edad.[33,52-54] Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal.[33,53,54] En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD, si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DIT,[53,55] pero en otros estudios se mostró la falta de efecto de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.[33,54]

  • Mutaciones de CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presentan en un subconjunto de niños y adultos con LMA citogenéticamente normal. En los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA.[50,56] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares a los de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[50,56] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA pero no el mutante de LMA de un solo alelo, la LMA se relacionó de forma independiente con un pronóstico favorable.[57-60]

    Las mutaciones de CEBPA se presentan en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con FAB M1 o M2; entre 70 y 80% de los niños presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones pronostican una mejora marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios con adultos.[61,62] Aunque en un estudio grande, ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA,[61] en un segundo estudio se observó un resultado inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[62] Sin embargo, en estos dos estudios se incluyó una cantidad muy pequeña de niños con mutaciones de un solo alelo (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niños es prematura.[61]

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que involucran al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7).[25,37,63] Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en niños.[28,37,63-66]

    En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraban con riesgo alto de fracaso del tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico adverso para la del(7q) y la monosomía 7.[30] Sin embargo, los resultados en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niños con LMA.[29,66] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16), t(8;21)).[25,66,67]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 no parecen tener importancia pronóstica en los pacientes con LMA y síndrome de Down de 4 años de edad o menos.[68]

  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[25,37,69] pero son muy poco frecuentes en niños (<1% de casos de LMA infantil).[28,39,70]
  • Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación de FLT3-DIT parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[71] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto.[72,73] Las mutaciones de FLT3-DIT también confieren un pronóstico precario en niños con LMA.[55,74-78] La frecuencia de las mutaciones de FLT3-DIT en niños es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niños menores de 10 años, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[76,77,79] La prevalencia de FLT3-DIT es elevada en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluido el gen de fusión NUP98-NSD1.[80]

    Para la LPA, se presentan FLT3-DIT y mutaciones puntuales se presentan en 30 a 40% de niños y adultos.[72,75,76,81-84] La presencia de la mutación FLT3-DIT se relaciona estrechamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[75,83,85,86] Todavía no queda claro si las mutaciones de FLT3 se relacionan con un pronóstico más precario en pacientes con LPA en tratamientos modernos que incluyen ácido trans retinoico total y trióxido de arsénico.[81,82,85,87,88]

    Se identificaron, asimismo, mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA, si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones.

Las siguientes son otras anomalías moleculares observadas en la LMA infantil:

  • Reordenamientos del gen MLL: las traslocaciones de las bandas cromosómicas 11q23 que involucran al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[89] se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). Las traslocaciones más comunes, que representan aproximadamente 50% de los casos de MLL reordenado en la población infantil con LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen MLLT3.[90] En aproximadamente 20% de los niños con LMA se presenta un reordenamiento del gen MLL.[28,29] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es de aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones tienen una mediana de edad de presentación inferior a 5 años.[90] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores en la presentación (12 y 9 años, respectivamente).[90]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes de LMA.[25,28,90,91] Sin embargo, el gen MLL puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente incide en el pronóstico, según lo mostró un estudio retrospectivo numeroso internacional, en el que se evaluaron los resultados en 756 niños con LMA de reordenamiento de MLL u 11q23.[90] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todas las LMA con reordenamiento de MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una SSC a 5 años de 92%. Mientras que los informes provenientes de ensayos clínicos solos, han notificado de manera variable pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[25,28,90,92-94]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamiento de 11q23 o MLL parecen tener una relación con resultados precarios. Por ejemplo, los casos con translocación t(10;11) constituyen un grupo de riesgo alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[25,29,95] Algunos casos con t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10-MLLT10 en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión de MLL con ABI1 en el 10p11.2.[96,97] En el estudio retrospectivo internacional se determinó que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente 1 año, tienen 5 años de SSC en el rango de intervalo de 20 a 30%.[90] En el estudio retrospectivo internacional, los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también tienen un desenlace precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29%, respectivamente.[90] En un estudio de seguimiento del grupo colaborativo internacional, se demostró que las anomalías citogenéticas adicionales influyeron aún más en los resultados de los niños con translocaciones de MLL, con cariotipos complejos y trisomía 19, que pronostica un resultado precario y trisomía 8, que pronostica un resultado más favorable.[98]

  • t(6;9) (DEK-NUP214): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[99,100] Este subgrupo de LMA se relaciona con un pronóstico precario en adultos con LMA [99,101,102] y se presenta con poca frecuencia en niños (en menos de 1% de los casos de LMA). La mediana de edad en los niños con LMA DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; aproximadamente 40% de los pacientes pediátricos presentan FLT3-DIT.[103] t(6;9) AML parece tener relación con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, particularmente en aquellos que no prosiguen hacia un trasplante de células madres alogénicas.[28,100,103]
  • t(1;22) (RBM15-MKL1): la traslocación t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1% de la LMA infantil) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[28,104-106] La mayoría de casos de LMCA con t(1;22) se observa en lactantes, con una mediana de edad de presentación de 4 a 7 meses, más temprano que otros niños con LMCA.[107,108] La traslocación no es frecuente en los niños con síndrome de Down que presentan LMCA.[104,106] En leucemias con t(1;22), el gen RBM15 (OTT) en el cromosoma 1 se fusiona con el gen MKL1 (MAL) en el cromosoma 22.[109,110] También se notificaron casos con transcripciones de fusión de RBM15-MKL1 detectables en ausencia de t(1;22).[106]

    En un informe de 39 casos de LMCA con t(1;22), se describió un resultado relativamente adverso (tasa de supervivencia de aproximadamente 30%), similar al de otros pacientes con LMCA sin síndrome de Down.[108] La experiencia acumulada indica que, en el contexto de quimioterapia intensiva y los cuidados de apoyo adecuados, los lactantes con t(1;22) pueden obtener un resultado relativamente favorable que es superior al de los niños con LMCA, cuya leucemia carece de t(1;22); solo 3 de 16 niños con t(1;22) presentaron recaída en dos series.[106-108,111]

  • t(8;16) (MYST3-CREBBP): la traslocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 en el cromosoma 8p11 con el CREBBP en el cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) no se presenta con frecuencia en niños; en un estudio internacional de LMA de Berlín-Fráncfort-Münster con 62 niños, la presencia de estas traslocaciones se relacionó con una edad más joven en el momento del diagnóstico (mediana de 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[112] Los resultados en los niños con LMA con t(8;16) parecen similares a los de otros tipos de LMA. Una gran proporción de lactantes con diagnóstico de LMA con t(8;16) en el primer mes de vida mostró remisión espontánea, aunque la recidiva de la LMA se puede presentar meses o años después.[112-118] Estas observaciones indican que se podría considerar una política de observar y esperar en casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede asegurar vigilancia estrecha a largo plazo.[112]
  • t(7;12)(q36;p13):La traslocación t(7;12)(q36;p13) involucra ETV6 en el cromosoma 12p13 y valores críticos variables en el cromosoma 7q36 en la región de MNX1 (HLXB9).[119] La traslocación puede ser críptica al usar cariotipado convencional y, en algunos casos, solo se puede confirmar por hibridación fluorescente in situ (HFIS).[120-122] Esta alteración se presenta virtualmente de forma exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente con el reordenamiento de MLL y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[28,29,33,120,121,123]
  • Fusiones del gen NUP98: Se ha notificado que NUP98 forma fusiones génicas leucemogénicas con más de 20 parejas diferentes.[124] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más frecuentes son NUP98-NSD1 y NUP98-JARID1A; en un informe, el primero se observó en aproximadamente 15% de los casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el último en alrededor de 10% de los casos de LMCA infantil.[80,107] Los casos de LMA con todo gen de fusión NUP98 muestran una alta expresión de los genes HOXA y HOXB, lo que indica un fenotipo de célula madre.[100,107]
    • NUP98-NSD1: el gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo presenta características citogenéticas crípticas, es producto de una fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[80,100,125-128] Esta alteración se presenta en aproximadamente 4% de los casos de LMA infantil.[80,100,127] No se han observado casos de NUP98-NSD1 en niños menores de 2 años [80,100,125-128] y se presentan con un recuento leucocitario (RL) elevado (mediana 147 × 109/l en un estudio).[80] La mayoría de casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhibe anomalías citogenéticas.[80,100,125] Un porcentaje alto de casos de NUP98-NSD1 (91% en un estudio) presenta FLT3-ITD.[80] La presencia de NUP98-NSD1 fue un factor independiente de un pronóstico adverso y los niños con LMA y NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída, con una SSE a 4 años resultante de 10%.[80]
    • NUP98-JARID1A:NUP98-JARID1A es una traslocación críptica recidivante en la LMCA infantil que representa aproximadamente 10% de los casos de LMCA, con una mediana de edad en el momento de la presentación de aproximadamente 2 años. El riesgo de fracaso del tratamiento parece ser alto en los pacientes con NUP98-JARID1A, aunque el número de pacientes estudiados es reducido.[107]
  • CBFA2T3-GLIS2: informes iniciales mostraron que CBFA2T3-GLIS2 es un producto de fusión presente en aproximadamente 2% de las LMA pediátricas, con predominio en las LMA citogenéticamente normales y relacionadas con un pronóstico precario en pacientes de LMA pediátricos con tasas de SSC y SG de aproximadamente 30%.[107,129-131] La proteína de fusión CBFA2T3-GLIS2 es el resultado de la inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[130,132] Inicialmente se notificó en pacientes con LMCA y se observó en aproximadamente 30% de los casos de LMCA infantil sin síndrome de Down, pero no se observó en los adultos con LMCA.[130,132] En un informe de 105 casos de LMCA sin síndrome de Down, se identificó el CBFA2T3-GLIS2 en 13% de los casos.[107] Posteriormente, se identificó la fusión CBFA2T3-GLIS2 en pacientes pediátricos sin LMCA: 20 de 237 pacientes (10 con LMCA) positivos para la fusión investigados con LMA citogenéticamente normal (8,4%).[129]
  • Mutaciones de RAS: aun cuando se identificaron mutaciones en RAS en aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se ha observado claramente.[33,133-135] Las mutaciones de NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones de KRAS en casos de LMA infantil.[33,34] Las mutaciones de RAS se presentan con frecuencia similar en todos los subtipos de alteraciones de tipo II, salvo LPA, en los cuales las mutaciones de RAS se observan en contadas ocasiones.[33]
  • Mutaciones de KIT: las mutaciones de KIT se presentan en aproximadamente 5% de casos de LMA, pero en 10 a 40% de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[33,34,136,137] La presencia de mutaciones activantes de KIT en adultos con este subtipo de LMA parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones de KIT.[137-139] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones de KIT que se presentan en la LMA infantil con factor de unión central,[136,140-142] si bien en el estudio pediátrico más grande notificado a la fecha, no se observó importancia pronóstica en las mutaciones de KIT.[143]
  • Mutaciones de GATA1: las mutaciones de GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[144-147] Las mutaciones de GATA1 no se observan en niños sin síndrome de Down con LMCA, ni tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[146,147] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de células eritroides, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[148] Las mutaciones de GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al disminuir la expresión de citidina deaminasa, lo cual posiblemente explica el resultado superior en los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[149]
  • Mutaciones de WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedos de cinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[150-153] La mutación WT1 ha mostrado en algunos estudios,[150,151,153] pero no en todos,[152] ser un factor pronóstico independiente de una supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias en adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones del WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[154,155] Los casos con mutaciones WT1 son más frecuentes en niños con características citogenéticas normales y FLT3-DIT, pero son menos comunes en niños menores de 3 años.[154,155] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 están potenciados por las mutaciones en FLT3-ITD y WT1.[80] En análisis monofactoriales, las mutaciones del WT1 son indicativas de un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación de WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su vínculo con NUP98-NSD1.[80,154,155] En el mayor estudio sobre las mutaciones del WT1 en niños con LMA se observó que los niños con mutaciones de WT1 en ausencia de FLT3-DIT presentaron resultados similares a los de los niños sin mutaciones dl WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto de WT1 y como de FLT3-DIT presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[154]
  • Mutaciones de DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA; se encuentra virtualmente ausente en pacientes con características citogenéticas favorables pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[156] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[156-158] Las mutaciones de DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[159]
  • Mutaciones de IDH1 e IDH2: las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifica la deshidrogenasa isocitrato, se presentan en aproximadamente 20% de adultos con LMA [160-164] y aumentan en pacientes con mutaciones de NPM1.[161,162,165] Las mutaciones específicas que ocurren en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[166,167] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con pérdida de las mutaciones funcionales de TET2.[165] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA infantil y se manifiestan en 0 a 4% de los casos.[159,168-172] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo para las mutaciones de IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[168]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplicaba completamente a los niños.[173,174] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se han dividido en varias categorías diferentes según la presencia de las siguientes características:[174-177]

  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008 e incluyó subsecciones enfocadas en SMD y SMP infantiles.[178] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los síndromes mielodisplásicos

  • Citopenia resistente con displasia unilinaje:
    • Anemia refractaria.
    • Neutropenia resistente.
    • Trombocitopenia resistente.
  • Anemia refractaria con sideroblastos en anillo.
  • Citopenia resistente con displasia multilinaje.
  • Anemia refractaria con exceso de blastocitos.
  • SMD con eliminación aislada del (5q).
  • SMD no clasificable.
  • SMD infantil:
    • Entidad provisoria: citopenia infantil resistente.

      Se indica que la citopenia infantil resistente se reserva para niños con SMD con menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea, junto a citopenia persistente y displasia También se señala en la nueva clasificación de la OMS que la citopenia infantil resistente, a diferencia del SMD en adultos, por lo general está caracterizada por hipocelularidad de la médula ósea, la cual suele dificultar la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de insuficiencia medular.

Clasificación de la OMS de las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
  • Leucemia mieloide crónica atípica, negativa para BCR-ABL1 (LMCa).
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
  • Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
    • Entidad provisional: anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis.

      Cabe destacar que la anemia refractaria con sideroblastos en anillo tiene mutaciones de JAK2V617F en 50 a 60% de los casos.[179]

Clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q33.2) o FGFR1 (8p11.2)

  • Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento de PDGFRA.
  • Neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFRB.
  • Neoplasias linfoides y mieloides con anomalías de FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [178] se resumen en el cuadro 3.

Cuadro 3. Hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
 CRDU (incluye AR, NR y TR)ARSACRDMAREB-1AREB-2SMD-NCdel(5q)
AR = anemia refractaria; AREB = anemia refractaria con exceso de blastocitos; ARSA = anemia refractaria con sideroblastos en anillo; CRDU = citopenia resistente con displasia unilinaje; CRDM = citopenia resistente con displasia multilinaje; ML = multilinaje; NR = neutropenia resistente; PE = precursores eritroides; SMD-NC = síndromes mielodisplásicos no clasificables; TR = trombocitopenia resistente; UL = unilinaje.
aEn ocasiones se puede observar bicitopenia. Los casos de pancitopenia se deben clasificar como SMD-NC.
bCuando se acompaña de una anomalía citogenética que se considera como prueba presunta de un diagnóstico de SMD.
cLos casos de anillos de Auer, <5% mieloblastos en la sangre y <10% en la médula espinal se deben clasificar como AREB-2.
dSi el porcentaje de mieloblastos en la médula es <5%, pero hay de 2 a 4% de mieloblastos en la sangre, la clasificación diagnóstica es AREB-1. Los casos de CRDU y CRDM con 1% de mieloblastos en la sangre se deben clasificar como SMD-NC.
Citopenia(s) Unicitopenia o bicitopenia a ++++ 
Anemia  +    +
Plaquetas       Normal a elevada
Displasia de médula ósea    UL o MLUL o ML  
 eritroide  +     
 mieloide ≥10% en 1 linaje mieloide ≥10% en 2 linajes mieloides  <10% en ≥1 linaje mieloideb 
 megacariocítica       Normal a elevada con núcleos hipolobulados
Batones de Auer (sangre o médula ósea)   NingunoNinguno±c Ninguno
Sideroblastos en anillo <15% de EP≥15% de EP± 15%    
Blastocitos periféricos Infrecuentes o ninguno (<1%)dNingunoInfrecuentes o ninguno (<1%)d<5%d5–19%(≤1%)dInfrecuentes o ninguno (<1%)
Blastocitos de la médula ósea <5%<5%<5%5–9%d10–19%<5%<5%
Monocitos periféricos   <1 x 109/L<1 x 109/L<1 x 109/L  
Anomalía citogenética       del(5q) aislado

En 2003, se publicó un abordaje pediátrico en la clasificación de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas de la OMS.[10] En una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema Category, Cytology, and Cytogenetics (CCC) y con una adaptación pediátrica de la misma organización para los SMD y los SMP, se mostró que los dos últimos sistemas parecen clasificar más eficazmente los SMD infantiles que el sistema más general de la OMS.[180] Por ejemplo, si bien la anemia refractaria al tratamiento con sideroblastos en anillo es poco frecuente en los niños, la anemia refractaria al tratamiento y la anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos son más frecuentes. Cuando dichas citopenias resistentes al tratamiento con exceso de blastocitos (5–20%) se relacionan con anomalías citogenéticas recidivantes, con frecuencia vinculadas a la LMA, se debe hacer un diagnóstico de esta última y administrar tratamiento de acuerdo con este.

El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), la LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos,[181-183] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico de LMMJ relacionada con monosomía 7, se considera con un subtipo de LMMJ que se caracteriza por un RL más bajo, un porcentaje más alto de monocitos circulantes, una media de volumen celular más alta de eritrocitos, un cociente más bajo entre médula ósea mieloide y eritroide y, a menudo, aumento normal a moderado de hemoglobina fetal.

El International Pronostic Scoring System se usa para determinar el riesgo de avance a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD. Cuando se aplicó este sistema a los niños con SMD o LMMJ, solo el recuento de blastocitos menor de 5% y un recuento plaquetario mayor de 100 x 109/l fueron factores pronósticos de un mejor desenlace de la LMMJ.[184] Estos resultados indican que los SMD y la LMMJ en los niños pueden ser trastornos bastante diferentes que los SMD de tipo adulto.

Los SMD en los niños grandes con monosomía 7 y SMD de grado alto se comportan más como los SMD en adultos y se clasifican mejor como tales; estos se tratan con trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.[185,186] El grupo de riesgo o el grado de SMD se define de acuerdo con las pautas del International Prognostic Scoring System.[187]

Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

La LMMJ es un tipo de leucemia inusual que se presenta con una frecuencia casi diez veces menor a la de la LMA en la infancia, con una incidencia anual de alrededor de 1 a 2 casos por millón de personas.[186] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, por lo general (con una mediana de 1,8 años de edad) y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[188] En niños que presentan las características clínicas indicativas de LMMJ, se utilizan los criterios actuales para el diagnóstico definitivo que se analizan en el Cuadro 4:[189]

Cuadro 4. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes del Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[190] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección mediante pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[191]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento leucocitario >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de mutación del gen NF1 o NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e  Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
  Hipersensibilidad a FEC-GM

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, y señal activada RAS tras las mutaciones en varios componentes de esta vía, que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11.[192-194] Las mutaciones de ubiquitina ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ[195,196] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal de CBL.[197,198] Las mutaciones de la línea germinal de CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[197] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL presentan una regresión espontánea de la LMMJ, pero más tarde en la vida presentan vasculitis.[197] Las mutaciones en CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones en RAS y PTPN11.[195] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tiene anomalías citogenéticas detectables, 20 a 25% muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[182,188,197,199,200]

También se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las mutaciones en la vía RAS en alrededor de 16% de casos de LMMJ. Por lo general, estas mutaciones fueron subclonales y, por lo tanto, se las consideró mutaciones secundarias. Se indicó que la presencia de estas mutaciones disminuye la SG.[201]

Información sobre los estadios

En la actualidad, no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estas neoplasias mieloides malignas que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen LMA con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no se someten a quimioterapia sistémica, invariablemente se presentan LMA después de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos u ovarios, o piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[202]

Diagnóstico reciente

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos FAB de LMA. También se puede diagnosticar con una biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21) (RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLL-MLLT3(AF9)) o t(15;17)(PML-RARA) y con menos de 20% de blastocitos en la médula ósea, se consideran con LMA en lugar de síndrome mielodisplásico.[203]

En remisión

En Estados Unidos, la remisión se define como el recuento de sangre periférica (RL, recuento diferencial y plaquetario) que se eleva a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal, con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad en el SNC u otros sitios extramedulares El logro de una médula hipoplásica suele ser el primer paso para obtener la remisión de la LMA, con la excepción de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Asimismo, la recuperación temprana de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares ha facilitado esta diferenciación. Es imperativo establecer la correlación con los hemogramas y el cuadro clínico para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA.[204] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente 1 a 2 semanas.[202]

Bibliografía

  1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976. [PUBMED Abstract]
  2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985. [PUBMED Abstract]
  3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (3): 460-2, 1985. [PUBMED Abstract]
  4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3) Br J Haematol 44 (1): 169-70, 1980. [PUBMED Abstract]
  5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO) Br J Haematol 78 (3): 325-9, 1991. [PUBMED Abstract]
  7. Kaleem Z, White G: Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol 115 (6): 876-84, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002. [PUBMED Abstract]
  9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3.
  10. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003. [PUBMED Abstract]
  11. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.
  12. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP, et al.: Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (9): 1419-29, 1992. [PUBMED Abstract]
  13. Smith FO, Lampkin BC, Versteeg C, et al.: Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood 79 (9): 2415-22, 1992. [PUBMED Abstract]
  14. Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, et al.: Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67 (4): 1048-53, 1986. [PUBMED Abstract]
  15. Orfao A, Chillón MC, Bortoluci AM, et al.: The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements. Haematologica 84 (5): 405-12, 1999. [PUBMED Abstract]
  16. Creutzig U, Ritter J, Schellong G: Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group. Blood 75 (10): 1932-40, 1990. [PUBMED Abstract]
  17. Gerr H, Zimmermann M, Schrappe M, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations. Br J Haematol 149 (1): 84-92, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Rubnitz JE, Onciu M, Pounds S, et al.: Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital. Blood 113 (21): 5083-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  19. Al-Seraihy AS, Owaidah TM, Ayas M, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with biphenotypic acute leukemia. Haematologica 94 (12): 1682-90, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al.: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9 (10): 1783-6, 1995. [PUBMED Abstract]
  21. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 114 (5): 937-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  22. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 150-5.
  23. Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M, et al.: Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 117 (11): 3163-71, 2011. [PUBMED Abstract]
  25. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998. [PUBMED Abstract]
  26. Gilliland DG: Targeted therapies in myeloid leukemias. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S75-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  27. Avivi I, Rowe JM: Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 12 (1): 62-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  28. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  29. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  30. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  32. Gilliland DG, Griffin JD: The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 100 (5): 1532-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  33. Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (10): 1478-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  34. Kühn MW, Radtke I, Bullinger L, et al.: High-resolution genomic profiling of adult and pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia reveals new recurrent genomic alterations. Blood 119 (10): e67-75, 2012. [PUBMED Abstract]
  35. Rubnitz JE, Raimondi SC, Halbert AR, et al.: Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 16 (10): 2072-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  36. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, et al.: Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 11 (4): 690-7, 1993. [PUBMED Abstract]
  37. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  38. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  39. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999. [PUBMED Abstract]
  40. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003. [PUBMED Abstract]
  41. Larson RA, Williams SF, Le Beau MM, et al.: Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a favorable prognosis. Blood 68 (6): 1242-9, 1986. [PUBMED Abstract]
  42. Mistry AR, Pedersen EW, Solomon E, et al.: The molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: implications for the clinical management of the disease. Blood Rev 17 (2): 71-97, 2003. [PUBMED Abstract]
  43. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995. [PUBMED Abstract]
  44. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed October 26, 2014.
  45. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al.: Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood 108 (6): 1999-2005, 2006. [PUBMED Abstract]
  46. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005. [PUBMED Abstract]
  47. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  48. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  49. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  50. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008. [PUBMED Abstract]
  51. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008. [PUBMED Abstract]
  52. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005. [PUBMED Abstract]
  53. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007. [PUBMED Abstract]
  54. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, et al.: Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 23 (2): 262-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  55. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al.: Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 118 (22): 5905-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  56. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008. [PUBMED Abstract]
  57. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  58. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  59. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al.: Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 117 (8): 2469-75, 2011. [PUBMED Abstract]
  60. Fasan A, Haferlach C, Alpermann T, et al.: The role of different genetic subtypes of CEBPA mutated AML. Leukemia 28 (4): 794-803, 2014. [PUBMED Abstract]
  61. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  62. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (3): 384-92, 2011. [PUBMED Abstract]
  63. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Outcome of pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML) and -5/5q- abnormalities from five pediatric AML treatment protocols: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 2073-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  64. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998. [PUBMED Abstract]
  65. Wells RJ, Arthur DC, Srivastava A, et al.: Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 213. Leukemia 16 (4): 601-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  66. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  67. Swansbury GJ, Lawler SD, Alimena G, et al.: Long-term survival in acute myelogenous leukemia: a second follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Genet Cytogenet 73 (1): 1-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  68. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014. [PUBMED Abstract]
  69. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  70. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al.: EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 24 (5): 942-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  71. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002. [PUBMED Abstract]
  72. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002. [PUBMED Abstract]
  73. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al.: Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res 61 (19): 7233-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  74. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999. [PUBMED Abstract]
  75. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  76. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  77. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003. [PUBMED Abstract]
  78. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  79. Chang P, Kang M, Xiao A, et al.: FLT3 mutation incidence and timing of origin in a population case series of pediatric leukemia. BMC Cancer 10: 513, 2010. [PUBMED Abstract]
  80. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  81. Shih LY, Kuo MC, Liang DC, et al.: Internal tandem duplication and Asp835 mutations of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer 98 (6): 1206-16, 2003. [PUBMED Abstract]
  82. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  83. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005. [PUBMED Abstract]
  84. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 113 (4): 983-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  85. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  86. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012. [PUBMED Abstract]
  87. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005. [PUBMED Abstract]
  88. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al.: Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA. Haematologica 96 (12): 1799-807, 2011. [PUBMED Abstract]
  89. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995. [PUBMED Abstract]
  90. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009. [PUBMED Abstract]
  91. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998. [PUBMED Abstract]
  92. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 20 (9): 2302-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  93. Mrózek K, Heinonen K, Lawrence D, et al.: Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9; 11)(p22; q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 90 (11): 4532-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  94. Martinez-Climent JA, Espinosa R 3rd, Thirman MJ, et al.: Abnormalities of chromosome band 11q23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;11) as an indicator of long survival. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 277-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  95. Casillas JN, Woods WG, Hunger SP, et al.: Prognostic implications of t(10;11) translocations in childhood acute myelogenous leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 594-600, 2003. [PUBMED Abstract]
  96. Morerio C, Rosanda C, Rapella A, et al.: Is t(10;11)(p11.2;q23) involving MLL and ABI-1 genes associated with congenital acute monocytic leukemia? Cancer Genet Cytogenet 139 (1): 57-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  97. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M, et al.: ABI-1, a human homolog to mouse Abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11.2;q23). Blood 92 (4): 1125-30, 1998. [PUBMED Abstract]
  98. Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood 117 (26): 7102-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  99. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008. [PUBMED Abstract]
  100. Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.: NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 52 (7): 683-93, 2013. [PUBMED Abstract]
  101. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  102. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  103. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, et al.: t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica 99 (5): 865-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  104. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991. [PUBMED Abstract]
  105. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993. [PUBMED Abstract]
  106. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003. [PUBMED Abstract]
  107. de Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia 27 (12): 2280-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  108. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  109. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001. [PUBMED Abstract]
  110. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  111. O'Brien MM, Cao X, Pounds S, et al.: Prognostic features in acute megakaryoblastic leukemia in children without Down syndrome: a report from the AML02 multicenter trial and the Children's Oncology Group Study POG 9421. Leukemia 27 (3): 731-4, 2013. [PUBMED Abstract]
  112. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, et al.: Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood 122 (15): 2704-13, 2013. [PUBMED Abstract]
  113. Wong KF, Yuen HL, Siu LL, et al.: t(8;16)(p11;p13) predisposes to a transient but potentially recurring neonatal leukemia. Hum Pathol 39 (11): 1702-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  114. Wu X, Sulavik D, Roulston D, et al.: Spontaneous remission of congenital acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;13). Pediatr Blood Cancer 56 (2): 331-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  115. Terui K, Sato T, Sasaki S, et al.: Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). Haematologica 93 (10): 1591-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  116. Sainati L, Bolcato S, Cocito MG, et al.: Transient acute monoblastic leukemia with reciprocal (8;16)(p11;p13) translocation. Pediatr Hematol Oncol 13 (2): 151-7, 1996 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  117. Weintraub M, Kaplinsky C, Amariglio N, et al.: Spontaneous regression of congenital leukaemia with an 8;16 translocation. Br J Haematol 111 (2): 641-3, 2000. [PUBMED Abstract]
  118. Classen CF, Behnisch W, Reinhardt D, et al.: Spontaneous complete and sustained remission of a rearrangement CBP (16p13)-positive disseminated congenital myelosarcoma. Ann Hematol 84 (4): 274-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  119. Beverloo HB, Panagopoulos I, Isaksson M, et al.: Fusion of the homeobox gene HLXB9 and the ETV6 gene in infant acute myeloid leukemias with the t(7;12)(q36;p13). Cancer Res 61 (14): 5374-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  120. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  121. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  122. Tosi S, Harbott J, Teigler-Schlegel A, et al.: t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 29 (4): 325-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  123. Park J, Kim M, Lim J, et al.: Three-way complex translocations in infant acute myeloid leukemia with t(7;12)(q36;p13): the incidence and correlation of a HLXB9 overexpression. Cancer Genet Cytogenet 191 (2): 102-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  124. Takeda A, Yaseen NR: Nucleoporins and nucleocytoplasmic transport in hematologic malignancies. Semin Cancer Biol 27: 3-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  125. Brown J, Jawad M, Twigg SR, et al.: A cryptic t(5;11)(q35;p15.5) in 2 children with acute myeloid leukemia with apparently normal karyotypes, identified by a multiplex fluorescence in situ hybridization telomere assay. Blood 99 (7): 2526-31, 2002. [PUBMED Abstract]
  126. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002. [PUBMED Abstract]
  127. Cerveira N, Correia C, Dória S, et al.: Frequency of NUP98-NSD1 fusion transcript in childhood acute myeloid leukaemia. Leukemia 17 (11): 2244-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  128. Jaju RJ, Fidler C, Haas OA, et al.: A novel gene, NSD1, is fused to NUP98 in the t(5;11)(q35;p15.5) in de novo childhood acute myeloid leukemia. Blood 98 (4): 1264-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  129. Masetti R, Pigazzi M, Togni M, et al.: CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript is a novel common feature in pediatric, cytogenetically normal AML, not restricted to FAB M7 subtype. Blood 121 (17): 3469-72, 2013. [PUBMED Abstract]
  130. Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.: An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (5): 683-97, 2012. [PUBMED Abstract]
  131. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  132. Thiollier C, Lopez CK, Gerby B, et al.: Characterization of novel genomic alterations and therapeutic approaches using acute megakaryoblastic leukemia xenograft models. J Exp Med 209 (11): 2017-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  133. Radich JP, Kopecky KJ, Willman CL, et al.: N-ras mutations in adult de novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance. Blood 76 (4): 801-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  134. Farr C, Gill R, Katz F, et al.: Analysis of ras gene mutations in childhood myeloid leukaemia. Br J Haematol 77 (3): 323-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  135. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al.: Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 25 (6): 1039-42, 2011. [PUBMED Abstract]
  136. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  137. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  138. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al.: Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood 107 (9): 3463-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  139. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 24 (24): 3904-11, 2006. [PUBMED Abstract]
  140. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  141. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005. [PUBMED Abstract]
  142. Boissel N, Leroy H, Brethon B, et al.: Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia 20 (6): 965-70, 2006. [PUBMED Abstract]
  143. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  144. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003. [PUBMED Abstract]
  145. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  146. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  147. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002. [PUBMED Abstract]
  148. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 103 (2): 399-406, 2004. [PUBMED Abstract]
  149. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  150. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008. [PUBMED Abstract]
  151. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008. [PUBMED Abstract]
  152. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009. [PUBMED Abstract]
  153. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009. [PUBMED Abstract]
  154. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
  155. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009. [PUBMED Abstract]
  156. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  157. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  158. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011. [PUBMED Abstract]
  159. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  160. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  161. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  162. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  163. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010. [PUBMED Abstract]
  164. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010. [PUBMED Abstract]
  165. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010. [PUBMED Abstract]
  166. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  167. Dang L, White DW, Gross S, et al.: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462 (7274): 739-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  168. Damm F, Thol F, Hollink I, et al.: Prevalence and prognostic value of IDH1 and IDH2 mutations in childhood AML: a study of the AML-BFM and DCOG study groups. Leukemia 25 (11): 1704-10, 2011. [PUBMED Abstract]
  169. Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. Leukemia 25 (2): 382-4, 2011. [PUBMED Abstract]
  170. Pigazzi M, Ferrari G, Masetti R, et al.: Low prevalence of IDH1 gene mutation in childhood AML in Italy. Leukemia 25 (1): 173-4, 2011. [PUBMED Abstract]
  171. Ho PA, Alonzo TA, Kopecky KJ, et al.: Molecular alterations of the IDH1 gene in AML: a Children's Oncology Group and Southwest Oncology Group study. Leukemia 24 (5): 909-13, 2010. [PUBMED Abstract]
  172. Andersson AK, Miller DW, Lynch JA, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acute leukemia. Leukemia 25 (10): 1570-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  173. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51 (2): 189-99, 1982. [PUBMED Abstract]
  174. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002. [PUBMED Abstract]
  175. Bennett JM: World Health Organization classification of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol 72 (2): 131-3, 2000. [PUBMED Abstract]
  176. Head DR: Proposed changes in the definitions of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: are they helpful? Curr Opin Oncol 14 (1): 19-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  177. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001. [PUBMED Abstract]
  178. Brunning RD, Porwit A, Orazi A, et al.: Myelodysplastic syndromes/neoplasms overview. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 88-93.
  179. Vardiman JW, Bennett JM, Bain BJ, et al.: Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 85-6.
  180. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  181. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997. [PUBMED Abstract]
  182. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al.: Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 85 (7): 1742-50, 1995. [PUBMED Abstract]
  183. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999. [PUBMED Abstract]
  184. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  185. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al.: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102 (6): 1997-2003, 2003. [PUBMED Abstract]
  186. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003. [PUBMED Abstract]
  187. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89 (6): 2079-88, 1997. [PUBMED Abstract]
  188. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997. [PUBMED Abstract]
  189. Pinkel D: Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. Blood 91 (1): 365-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  190. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009. [PUBMED Abstract]
  191. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  192. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, et al.: Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 77 (5): 925-9, 1991. [PUBMED Abstract]
  193. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003. [PUBMED Abstract]
  194. Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S, et al.: Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood 103 (6): 2325-31, 2004. [PUBMED Abstract]
  195. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  196. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010. [PUBMED Abstract]
  197. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010. [PUBMED Abstract]
  198. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010. [PUBMED Abstract]
  199. Sieff CA, Chessells JM, Harvey BA, et al.: Monosomy 7 in childhood: a myeloproliferative disorder. Br J Haematol 49 (2): 235-49, 1981. [PUBMED Abstract]
  200. Hasle H, Aricò M, Basso G, et al.: Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS). Leukemia 13 (3): 376-85, 1999. [PUBMED Abstract]
  201. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013. [PUBMED Abstract]
  202. Ebb DH, Weinstein HJ: Diagnosis and treatment of childhood acute myelogenous leukemia. Pediatr Clin North Am 44 (4): 847-62, 1997. [PUBMED Abstract]
  203. Chan GC, Wang WC, Raimondi SC, et al.: Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. Leukemia 11 (2): 206-11, 1997. [PUBMED Abstract]
  204. Konopleva M, Cheng SC, Cortes JE, et al.: Independent prognostic significance of day 21 cytogenetic findings in newly-diagnosed acute myeloid leukemia or refractory anemia with excess blasts. Haematologica 88 (7): 733-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  • Actualización: 20 de noviembre de 2014