Tratamiento de la leucemia mieloide aguda después de la remisión

Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Un reto importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solamente un pequeño subconjunto tiene un donante familiar compatible (DFC). Dicha terapia incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis alta. Los estudios en adultos con LMA han mostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis alta mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina con una dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos de LMA de inv(16) y t(8;21).[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados que evalúen la contribución de dosis altas de citarabina para un tratamiento posremisión en niños, pero los estudios que emplean controles tradicionales indican que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis alta mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece necesitar por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos para recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setenta y se publicaron evaluaciones científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de los niños en general con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno durante su primera remisión presentan remisiones a largo plazo.[10,11] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior para los pacientes que fueron asignados al trasplante alógeno basado en la disponibilidad de un donante de la familia compatible con el HLA 6/6 o 5/6. [10-16] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del trasplante alogénico TCMH sobre la quimioterapia[17] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno en relación con la quimioterapia intensiva.[10-12,14]

Debido a la mejoría en el desenlace en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes simultáneos, actualmente se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante familiar compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,18,19]

Aunque hay una tendencia clara a abandonar el trasplante en la primera remisión usando donantes familiares compatibles en los pacientes pediátricos con LMA que tiene características pronósticas favorables, hay indicios de una ventaja del TCMH en pacientes con características de riesgo intermedio. Un análisis grande con intención de tratamiento con 472 adultos jóvenes tratados en los estudios de Bordeaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT) mostró un beneficio en cuanto a la supervivencia con el TCMH alógeno en los pacientes con riesgo intermedio (todos los pacientes no favorables o desfavorables) mientras que los pacientes con enfermedad de riesgo favorable (t(15:17), t(8:21) o inv (16) no parecieron beneficiarse. Cabe destacar que los números fueron insuficientes en el estudio para determinar si los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable (cariotipo complejo [hallazgos citogenéticos ≥5], del(5q), monosomía 5 o 7, reordenamientos 3q, t(9;22), t(6;9) o reordenamientos 11q23 , excepto t(9;11) se benefician con esta esta solución.[20] Un segundo estudio que combinó los resultados de los estudios POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child confirmó una ventaja de TCMH alógeno en los pacientes con LMA de riesgo intermedio pero de riesgo no favorable, según se define más abajo). Sin embargo, una vez más, los números fueron insuficientes en este estudio para evaluar la función que desempeña el trasplante con miembros compatibles de una familia en pacientes con LMA de riesgo precario (del(5)q), monosomía 5 o 7, o más de 15% de blastocitos luego de la primera inducción, en los estudios POG/CCG, así como anomalías de 3q y citogenética compleja en el estudio de MRC).[21]

Muchos, pero no todos, los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alógeno para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[19] Por ejemplo, el ensayo clínico para LMA de primera línea del Children's Oncology Group (COG) (COG-AAML1031) prescribe el TCMH alógeno en la primera remisión sólo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la ERM elevados al final de la inducción. Por otra parte, el ensayo clínico AML-BFM 2004 restringe el TCMH alógeno a pacientes en segunda remisión completa y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la supervivencia sin enfermedad o en la supervivencia general para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alógeno en la primera RC.[17] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a una TCMH alogénica en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[17] Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo siguen evolucionando debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (es decir duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones de WT1 y mutaciones de NPM1) así como respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento posinducción para evaluaciones de la ERM ) se necesitarán constantemente más análisis de las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alógeno en los ensayos clínicos actuales y futuros.

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA).[22] En otros subtipos, no hay datos que muestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue marcadamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,23] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• AML08 (clofarabina más citarabina contra tratamiento de inducción convencional y un estudio de trasplante de linfocitos citotóxicos en LMA recientemente diagnosticada): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada en el cual se evalúa la eficacia del trasplante de células citotóxicas posquimioterapia luego de cinco cursos de quimioterapia

• COG-AAML1031 (bortezomib y tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recientemente diagnosticada con mutaciones o sin estas): Este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si el agregado de el inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, este estudio probará si el agregado de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCHM para pacientes con LMA positiva a la DTI de FLT3 con alta proporción alélica mejora el desenlace en comparación con controles tradicionales. En este estudio se utilizará también la determinación de la ERM al final de la inducción, además de la citogenética y los marcadores moleculares para estratificar el tratamiento posremisión.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1): 1-25, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97 (1): 21-9, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, et al.: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116 (13): 2205-14, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Jourdan E, Boiron JM, Dastugue N, et al.: Early allogeneic stem-cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: an intent-to-treat long-term analysis of the BGMT experience. J Clin Oncol 23 (30): 7676-84, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al.: Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (35): 5797-801, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit--multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 19 (12): 2082-9, 2005.  [PUBMED Abstract]