Síndromes mielodisplásicos

Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias mieloides malignas en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos donde los primeros por lo general se manifiestan con citopenias y los últimos con mayor número de leucocitos periféricos, de eritrocitos o de trombocitos. El SMD se caracteriza por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que el SMP se relaciona con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de hemocitoblastos pluripotentes muy primitivos, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el alotrasplante de células madre.

Los pacientes por lo general presentan signos de citopenias, como palidez, infección o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar al desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común puede diferenciarse de la anemia aplásica en parte por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos de CD34.[1,2]

Si bien no se explicó la etiología del SMD comenzaron a definirse ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos mieloides malignos, como el SMD, en los adultos mostró mutaciones en el gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en el SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6/TEL y TP53. La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3-5] Las mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN se describieron en 45 a 85% de los SMD.[6] El SMD tanto en adultos como en niños mostró patrones de metilación del ADN anómalos y casi la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, ambos de los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[7,8] Los trastornos hereditarios, como la anemia de Fanconi, debido a las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN o en disqueratosis congénita, debido a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero, aumentaron marcadamente el riesgo de presentar SMD.[9] Otros síndromes de insuficiencia medular pueden evolucionar también en el SMD, como los debidos a mutaciones en proteínas ribosómicas de genes codificadores, como el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.[9] Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de padecer el SMD en pacientes con neutropenia congénita, conocida también como síndrome de Kostmann, se debe a mutaciones en la elastasa codificadora de genes, es 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%; no queda claro cómo mutaciones que afectan a esta proteína así como qué función de la exposición crónica del factor estimulante de la colonia de granulocitos (FECG) contribuyen a la manifestación del SMD.[10,11] Las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también probaron estar relacionadas con SMD/LMA familiar.[12,13]

Los sistemas de clasificación de French-American-British (FAB) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) del SMD y el SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se incorporó de manera uniforme, con la excepción del sistema modificado de la OMS.[14-18] Se modificó el sistema de la OMS [19] para casos pediátricos.[17]

Categorías diagnósticas para la enfermedad mielodisplásica y mieloproliferativa en niños

• Síndrome de Down.
  • Trastorno mieloproliferativo transitorio.
  • Leucemia mieloide del síndrome de Down.
• Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa.
  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
• Síndrome mielodisplásico
  • Citopenia resistente (anteriormente llamada anemia resistente) —blastocitos de sangre periférica <2% y blastocitos de la médula ósea <5%.
  • La anemia resistente con exceso de blastocitos , blastocitos de la sangre periférica 2 a 19% o blastocitos de la médula ósea 5 a 19%.
  • Anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación —blastocitos de la sangre periférica o de la médula ósea 20 a 29%. En la clasificación de FAB, la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación requirió pruebas de displasia, en especial en el linaje de glóbulos rojos y de 21 a 30% de los mieloblastos en la médula ósea; si hubo más de 30% de mieloblastos se consideró leucemia mieloide aguda. En parte por la designación artificial del porcentaje de blastocitos, el sistema de clasificación de la OMS ahora considera simplemente que estos pacientes tienen LMA y se eliminó el subtipo la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación.

El subtipo de citopenia resistente representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común si bien no parece augurar un pronóstico precario en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico precario.[20,21] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que debe ser tratada como LMA, en lugar de SMD.[22] El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar entre SMD de riesgo bajo y de riesgo alto, si bien su utilidad en niños con SMD se limita más que en los adultos, en parte porque los niños suelen tener más características de riesgo alto en comparación con los adultos, en especial cuanto a las citopenias.[22,23] Sin embargo, la mediana de supervivencia para los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo sustancialmente mejor que en los adultos.[24]

No se estableció el tratamiento óptimo para el SMD infantil. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el alotrasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) se considera el enfoque óptimo al tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD avanzado. Cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[25,26] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta al momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se calculó que la supervivencia sin enfermedad oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzado usando regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[27-31] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorio no mieloablativo en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de manera tal que no toleraría un régimen mieloablativo.[32-34]

Se analizó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo del Children's Cancer Group 2891, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[27] Se inscribieron 77 pacientes con anemia resistente (n = 2), anemia resistente con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o leucemia mieloide aguda con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada para recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante se incluyeron pacientes en el programa de alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) si tenían un donante emparentado apropiado, o bien se asignaron al azar para recibir un TCMH alógeno o quimioterapia. Los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue baja en los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos (28%) y anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alógeno pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación les va bien con terapia para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los pacientes con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con SDM y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico precario y suelen tratarse con algún tipo de TCMH alógeno. Un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML-Berlin-Frankfurt-Münster confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[35] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no relacionados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes familiares compatibles (DFC).[36]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia resistente y anemia resistente con exceso de blastocitos representan SDM. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia resistente/anemia resistente con exceso de blastocitos sin DFC. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento durante años y el curso de su enfermedad es indoloro. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe considerar seriamente dicho tratamiento, en especial cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 de compatibilidad disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presenta una citopenia grave.[28,31]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, el cuidado médico de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos pueden considerarse pero no probaron ser curativos; sin embargo, es importante que se utilice el cuidado médico de apoyo en esos pacientes que aguardan el trasplante. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero hay cierta preocupación que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[37] También se usó el tratamiento con esteroides, glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[38] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [39,40] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[41] inhibidores de la metilación del ADN (es decir., azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron todas algunas respuestas positivas. La azacitidina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del SMD en adultos según estudios aleatorizados.[42] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q- y ha sido aprobada por la FDA para uso en este grupo.[43] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[43,44]

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso.

• Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[45-47]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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