In English | En español
¿Prequntas sobre el cáncer?

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 3 de octubre de 2014
Índice

Información general

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Leucemia promielocítica aguda

Niños con síndrome de Down

Síndromes mielodisplásicos

Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Leucemia mielomonocítica juvenil

Leucemia mielógena crónica

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Modificaciones a este sumario (10/03/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general

Por fortuna, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y la misma oportunidad se les ofrece a la mayoría de los pacientes o sus familiares. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras considerables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. Para la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 68% en niños menores de 15 años y de menos de 20 a 57% en adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Leucemias mieloides en niños

Aproximadamente 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas.[3] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los síndromes mielodisplásicos se presentan con mucha menos frecuencia en los niños que en los adultos y, casi invariablemente, consisten en afecciones clonales y preleucémicas.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitora, la cual muestra una disminución en la tasa de autodestrucción, al igual que una capacidad de diferenciación anómala y, a menudo, limitada. Esta actividad conlleva un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe incluir más de 20% de blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se observó en secciones subsiguientes.

La LMC es el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez aunque representa solo de 10 a 15% de la leucemia mieloide infantil.[3] A pesar de que la LMC se diagnostica en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más. La LMC es una panmielopatía clonal que incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC se caracteriza, casi siempre, por la presencia del cromosoma Filadelfia, una traslocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL. Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más común que se observa en niños menores. La LMMJ se manifiesta a una mediana de edad de 1,8 años y característicamente se presenta con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea con un recuento leucocitario alto y mayor número de monocitos circulantes.[4] Además, los pacientes suelen tener hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (FEC-GM), monosomía 7 y mutaciones de las células leucémicas en un gen que está afectado por la señalización de la vía de RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[4,5]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Cabe destacar que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos en los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente características de diferenciación megacarioblásticas y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1.[6,7] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas aparte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede pronosticar un mayor riesgo de presentar LMA más tarde.[8] Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y TMT, a la larga presentan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados en los tres primeros años de vida.[7,8] En 10 a 20% de los niños afectados se presenta muerte prematura debido a complicaciones relacionadas con un TMT.[8,9] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad prematura.[8]

Los síndromes mielodisplásicos en niños representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar de que la mayoría de los pacientes tiene médula ósea hipercelular sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, dificultando la distinción entre la anemia aplásica grave y la LMA con número bajo de blastocitos.

Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la presentación de una LMA. Hay una tasa de concordancia alta de LMA en gemelos idénticos; sin embargo, no se cree que esto se relacione con los riesgos genéticos sino, no más bien, con la circulación compartida y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[10-12] Hay un riesgo estimado de 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos presenten leucemia, hasta los 6 años de edad, después de esa edad el riesgo no es marcadamente superior al de la población general.[13,14] La presentación de la LMA también se h relacionado con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, los defectos en la reparación del ADN, las alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas.[15]

Síndromes genéticos heredados y adquiridos relacionados con neoplasias mieloides malignas

  • Síndromes hereditarios
    • Desajustes cromosómicos:
      • Síndrome de Down.
      • Monosomía familiar 7.
    • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
      • Anemia de Fanconi.
      • Disqueratosis congénita.
      • Síndrome de Bloom.
    • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
      • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
      • Síndrome de Shwachman-Diamond.
      • Anemia de Diamond-Blackfan.
      • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
      • Síndrome de la línea germinal de CBL (en especial, en la LMMJ).

  • Síndromes adquiridos
    • Anemia aplásica grave.
    • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
    • Trombocitopenia amegacariocítica.
    • Monosomía 7 adquirida.

  • Síndrome mielodisplásico familiar (SMD) y síndromes de LMA[16]
    • Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA (relacionada con mutaciones en la línea germinal de RUNX1).
    • Síndromes de MDS y LMA familiares con mutaciones en la línea germinal de GATA2.
    • Síndromes de MDS y LMA familiares con mutaciones en la línea germinal de CEBPA.
    • Trastornos de las características biológicas de los telómeros debido a una mutación en TERC o TERT (es decir, disqueratosis oculta congénita).

También está en estudio la susceptibilidad genética asindrómica a la LMA. Por ejemplo, la homozigocidad de un polimorfismo IKZF1 específico se relacionó con un mayor riesgo de LMA infantil.[17]

Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.  [PUBMED Abstract]

  2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]

  3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  4. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.  [PUBMED Abstract]

  5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]

  7. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.  [PUBMED Abstract]

  8. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.  [PUBMED Abstract]

  9. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  10. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.  [PUBMED Abstract]

  11. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.  [PUBMED Abstract]

  12. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.  [PUBMED Abstract]

  13. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.  [PUBMED Abstract]

  14. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.: Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 728-33, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. West AH, Godley LA, Churpek JE: Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci 1310: 111-8, 2014.  [PUBMED Abstract]

  17. Ross JA, Linabery AM, Blommer CN, et al.: Genetic variants modify susceptibility to leukemia in infants: a Children's Oncology Group report. Pediatr Blood Cancer 60 (1): 31-4, 2013.  [PUBMED Abstract]

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles



Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el grupo de cooperación franco-americano-británico (FAB).[1-5] Este sistema de clasificación, reemplazado por el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, categorizó la LMA en los siguientes subtipos principales que, esencialmente, se basan en las características morfológicas y la detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.

  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero con la expresión de MPO que se detecta mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.

  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.

  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento en evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).

  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.

  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).

  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).

  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).

    • M5b: LMoA con diferenciación.

  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.

    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).

    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.

  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o traslocaciones de MLL, las cuales, de manera colectiva, constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recidivantes. Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerarse con LMA.[8-10]

En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas relacionadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones en CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] Dicho sistema de clasificación genética vincula la clase de LMA con el desenlace, y proporciona información biológica y pronóstica importante. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, es probable que la clasificación de la LMA evolucione, y proporcione pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos y los investigadores.

Clasificación de la OMS de la LMA

  • LMA con anomalías genéticas recidivantes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA2-AML1-ETO).
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con t(15;17)(q24;q21), PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3 (AF9)-MLL.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
    • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
    • LMA con NPM1 mutado.
    • LMA con CEBPA mutado.

  • LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.

  • Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.

  • LMA no especificada de otra manera:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia aguda mielomonocítica.
    • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
    • Leucemia aguda eritroidea.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.

  • Sarcoma mieloide.

  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria.
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

  • Neoplasia celular dendrítica plasmacitoide blástica.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico, aunque la mayoría de dichos abordajes se remplazaron con inmunofenotipificación por citometría de flujo. Las tinciones empleadas con menos frecuencia son la mieloperoxidasa, el ácido periódico de Schiff, el negro de Sudán (Sudan Black B) y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante).

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímicaa
 M0 LMA, LPA (M1-M3)  LMMA (M4) LMoA (M5) LEA (M6) LMCA (M7) LLA 
Mieloperoxidasa-++----
Esterasas inespecíficas
Cloroacetato-++±---
Acetato de alfanaftol--+ b+ b-± b-
Negro Sudán B-++----
PAS--±±+-+

LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido periódico de Schiff.
aPara mayor información sobre el sistema de clasificación morfológico-histoquímica de la LMA, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB).
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro.

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de las pruebas iniciales para el diagnóstico de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se define a continuación) o bifenotípicas. La expresión de diversos proteínas determinantes del conglomerado (DC), consideradas como relativamente específicas del linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero, en general, carece de importancia para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero, rara vez, lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el PML-RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características de linaje mieloide y linfoide.[17-19] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[20-22] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.

El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[22,23]

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición 
Leucemia aguda indiferenciadaLeucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la translocación (9;22) del reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL con reordenamientoLeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipo mixto en la que los blastocitos también tienen la translocación que implica al gen MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación a linaje T y mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAI—tipos poco frecuentes—Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes B y T
Otras leucemias de linaje ambiguoLeucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales

SAI = sin otra indicación; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[23] Obtenido de la página de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden los siguientes dos grupos de pacientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferentes de células; a menudo, una linfoide y una mieloide.

  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[17] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más baja que los pacientes con LLA de células B precursoras.[17] En algunos estudios, se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[18,19,24] aunque no está claro el tratamiento óptimo de estos pacientes.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con LMA se debe realizar un análisis cromosómico de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes del diagnóstico y el pronóstico.[25-30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23 , t(1;22)). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) se afecta por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y las técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [HFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética de rutina. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA, en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y niños con LMA y, como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna.[32,33] El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes en cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para la presentación de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comúnmente en genes de la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[34] Las alteraciones genómicas tipo II comprenden las traslocaciones y las mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

A continuación, se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según el uso clínico que identifica los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable:

  • t(8;21)(RUNX1-RUNX1T1): en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) en el cromosoma 8. La traslocaciones t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[35,36] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que aquellos con otros tipos de LMA.[25,37] Estos niños tienen un desenlace más favorable en comparación con los niños con LMA, que se caracterizan por cariotipos normales o complejos [25,38-40] con supervivencia general a 5 años (SG) de 80 a 90%.[28,29] La traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12% de los niños con LMA.[28,29]

  • inv(16) (CBFB-MYH11): en las leucemias con inv(16), el gen CBFβ (CBFB) en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. La traslocación de inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[41] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA [25,38-40] con una SG a 5 años de aproximadamente 85%.[28,29] Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niños con LMA.[28,29]

  • t(15;17) (PML-RARA): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciadores del ácido transretinoico total. La traslocaciones t(15;17) da como resultado la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y la LPM.[42] Otras traslocaciones mucho menos comunes del receptor α del ácido retinoico también pueden producir LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[43] La identificación de casos con la t(11;17)(q23;q21) es importante por su menor sensibilidad al ácido transretinoico total.[42,43] La LPA representa aproximadamente 7% de los niños con LMA.[29,44]

  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relaciona con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[45] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear se relacionan principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[46] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones de FLT3-por duplicación interna en tándem (DIT) en adultos y adultos jóvenes.[46-51]

    Los estudios en niños con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 en niños cuando se comparan con los adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años de edad.[33,52-54] Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal.[33,53,54] En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD, si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DIT,[53,55] pero en otros estudios se mostró la falta de efecto de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.[33,54]

  • Mutaciones de CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presentan en un subconjunto de niños y adultos con LMA citogenéticamente normal. En los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA.[50,56] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares a los de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[50,56] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA pero no el mutante de LMA de un solo alelo, la LMA se relacionó de forma independiente con un pronóstico favorable.[57-60]

    Las mutaciones de CEBPA se presentan en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con FAB M1 o M2; entre 70 y 80% de los niños presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones pronostican una mejora marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios con adultos.[61,62] Aunque en un estudio grande, ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA,[61] en un segundo estudio se observó un resultado inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[62] Sin embargo, en estos dos estudios se incluyó una cantidad muy pequeña de niños con mutaciones de un solo alelo (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niños es prematura.[61]

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que involucran al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7).[25,37,63] Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en niños.[28,37,63-66]

    En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraban con riesgo alto de fracaso del tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico adverso para la del(7q) y la monosomía 7.[30] Sin embargo, los resultados en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niños con LMA.[29,66] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16), t(8;21)).[25,66,67]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 no parecen tener importancia pronóstica en los pacientes con LMA y síndrome de Down de 4 años de edad o menos.[68]

  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[25,37,69] pero son muy poco frecuentes en niños (<1% de casos de LMA infantil).[28,39,70]

  • Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación de FLT3-DIT parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[71] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto.[72,73] Las mutaciones de FLT3-DIT también confieren un pronóstico precario en niños con LMA.[55,74-78] La frecuencia de las mutaciones de FLT3-DIT en niños es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niños menores de 10 años, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[76,77,79] La prevalencia de FLT3-DIT es elevada en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluido el gen de fusión NUP98-NSD1.[80]

    Para la LPA, se presentan FLT3-DIT y mutaciones puntuales se presentan en 30 a 40% de niños y adultos.[72,75,76,81-84] La presencia de la mutación FLT3-DIT se relaciona estrechamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[75,83,85,86] Todavía no queda claro si las mutaciones de FLT3 se relacionan con un pronóstico más precario en pacientes con LPA en tratamientos modernos que incluyen ácido trans retinoico total y trióxido de arsénico.[81,82,85,87,88]

    Se identificaron, asimismo, mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA, si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones.

Las siguientes son otras anomalías moleculares observadas en la LMA infantil:

  • Reordenamientos del gen MLL: las traslocaciones de las bandas cromosómicas 11q23 que involucran al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[89] se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). Las traslocaciones más comunes, que representan aproximadamente 50% de los casos de MLL reordenado en la población infantil con LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen MLLT3.[90] En aproximadamente 20% de los niños con LMA se presenta un reordenamiento del gen MLL.[28,29] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es de aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones tienen una mediana de edad de presentación inferior a 5 años.[90] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores en la presentación (12 y 9 años, respectivamente).[90]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes de LMA.[25,28,90,91] Sin embargo, el gen MLL puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente incide en el pronóstico, según lo mostró un estudio retrospectivo numeroso internacional, en el que se evaluaron los resultados en 756 niños con LMA de reordenamiento de MLL u 11q23.[90] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todas las LMA con reordenamiento de MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una SSC a 5 años de 92%. Mientras que los informes provenientes de ensayos clínicos solos, han notificado de manera variable pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[25,28,90,92-94]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamiento de 11q23 o MLL parecen tener una relación con resultados precarios. Por ejemplo, los casos con translocación t(10;11) constituyen un grupo de riesgo alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[25,29,95] Algunos casos con t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10-MLLT10 en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión de MLL con ABI1 en el 10p11.2.[96,97] En el estudio retrospectivo internacional se determinó que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente 1 año, tienen 5 años de SSC en el rango de intervalo de 20 a 30%.[90] En el estudio retrospectivo internacional, los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también tienen un desenlace precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29%, respectivamente.[90] En un estudio de seguimiento del grupo colaborativo internacional, se demostró que las anomalías citogenéticas adicionales influyeron aún más en los resultados de los niños con translocaciones de MLL, con cariotipos complejos y trisomía 19, que pronostica un resultado precario y trisomía 8, que pronostica un resultado más favorable.[98]

  • t(6;9) (DEK-NUP214): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[99,100] Este subgrupo de LMA se relaciona con un pronóstico precario en adultos con LMA [99,101,102] y se presenta con poca frecuencia en niños (en menos de 1% de los casos de LMA). La mediana de edad en los niños con LMA DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; aproximadamente 40% de los pacientes pediátricos presentan FLT3-DIT.[103] t(6;9) AML parece tener relación con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, particularmente en aquellos que no prosiguen hacia un trasplante de células madres alogénicas.[28,100,103]

  • t(1;22) (RBM15-MKL1): la traslocación t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1% de la LMA infantil) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[28,104-106] La mayoría de casos de LMCA con t(1;22) se observa en lactantes, con una mediana de edad de presentación de 4 a 7 meses, más temprano que otros niños con LMCA.[107,108] La traslocación no es frecuente en los niños con síndrome de Down que presentan LMCA.[104,106] En leucemias con t(1;22), el gen RBM15 (OTT) en el cromosoma 1 se fusiona con el gen MKL1 (MAL) en el cromosoma 22.[109,110] También se notificaron casos con transcripciones de fusión de RBM15-MKL1 detectables en ausencia de t(1;22).[106]

    En un informe de 39 casos de LMCA con t(1;22), se describió un resultado relativamente adverso (tasa de supervivencia de aproximadamente 30%), similar al de otros pacientes con LMCA sin síndrome de Down.[108] La experiencia acumulada indica que, en el contexto de quimioterapia intensiva y los cuidados de apoyo adecuados, los lactantes con t(1;22) pueden obtener un resultado relativamente favorable que es superior al de los niños con LMCA, cuya leucemia carece de t(1;22); solo 3 de 16 niños con t(1;22) presentaron recaída en dos series.[106-108,111]

  • t(8;16) (MYST3-CREBBP): la traslocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 en el cromosoma 8p11 con el CREBBP en el cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) no se presenta con frecuencia en niños; en un estudio internacional de LMA de Berlín-Fráncfort-Münster con 62 niños, la presencia de estas traslocaciones se relacionó con una edad más joven en el momento del diagnóstico (mediana de 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[112] Los resultados en los niños con LMA con t(8;16) parecen similares a los de otros tipos de LMA. Una gran proporción de lactantes con diagnóstico de LMA con t(8;16) en el primer mes de vida mostró remisión espontánea, aunque la recidiva de la LMA se puede presentar meses o años después.[112-118] Estas observaciones indican que se podría considerar una política de observar y esperar en casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede asegurar vigilancia estrecha a largo plazo.[112]

  • t(7;12)(q36;p13):La traslocación t(7;12)(q36;p13) involucra ETV6 en el cromosoma 12p13 y valores críticos variables en el cromosoma 7q36 en la región de MNX1 (HLXB9).[119] La traslocación puede ser críptica al usar cariotipado convencional y, en algunos casos, solo se puede confirmar por hibridación fluorescente in situ (HFIS).[120-122] Esta alteración se presenta virtualmente de forma exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente con el reordenamiento de MLL y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[28,29,33,120,121,123]

  • Fusiones del gen NUP98: Se ha notificado que NUP98 forma fusiones génicas leucemogénicas con más de 20 parejas diferentes.[124] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más frecuentes son NUP98-NSD1 y NUP98-JARID1A; en un informe, el primero se observó en aproximadamente 15% de los casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el último en alrededor de 10% de los casos de LMCA infantil.[80,107] Los casos de LMA con todo gen de fusión NUP98 muestran una alta expresión de los genes HOXA y HOXB, lo que indica un fenotipo de célula madre.[100,107]
    • NUP98-NSD1: el gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo presenta características citogenéticas crípticas, es producto de una fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[80,100,125-128] Esta alteración se presenta en aproximadamente 4% de los casos de LMA infantil.[80,100,127] No se han observado casos de NUP98-NSD1 en niños menores de 2 años [80,100,125-128] y se presentan con un recuento leucocitario (RL) elevado (mediana 147 × 109/l en un estudio).[80] La mayoría de casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhibe anomalías citogenéticas.[80,100,125] Un porcentaje alto de casos de NUP98-NSD1 (91% en un estudio) presenta FLT3-ITD.[80] La presencia de NUP98-NSD1 fue un factor independiente de un pronóstico adverso y los niños con LMA y NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída, con una SSE a 4 años resultante de 10%.[80]
    • NUP98-JARID1A:NUP98-JARID1A es una traslocación críptica recidivante en la LMCA infantil que representa aproximadamente 10% de los casos de LMCA, con una mediana de edad en el momento de la presentación de aproximadamente 2 años. El riesgo de fracaso del tratamiento parece ser alto en los pacientes con NUP98-JARID1A, aunque el número de pacientes estudiados es reducido.[107]

  • CBFA2T3-GLIS2: informes iniciales mostraron que CBFA2T3-GLIS2 es un producto de fusión presente en aproximadamente 2% de las LMA pediátricas, con predominio en las LMA citogenéticamente normales y relacionadas con un pronóstico precario en pacientes de LMA pediátricos con tasas de SSC y SG de aproximadamente 30%.[107,129-131] La proteína de fusión CBFA2T3-GLIS2 es el resultado de la inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[130,132] Inicialmente se notificó en pacientes con LMCA y se observó en aproximadamente 30% de los casos de LMCA infantil sin síndrome de Down, pero no se observó en los adultos con LMCA.[130,132] En un informe de 105 casos de LMCA sin síndrome de Down, se identificó el CBFA2T3-GLIS2 en 13% de los casos.[107] Posteriormente, se identificó la fusión CBFA2T3-GLIS2 en pacientes pediátricos sin LMCA: 20 de 237 pacientes (10 con LMCA) positivos para la fusión investigados con LMA citogenéticamente normal (8,4%).[129]

  • Mutaciones de RAS: aun cuando se identificaron mutaciones en RAS en aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se ha observado claramente.[33,133-135] Las mutaciones de NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones de KRAS en casos de LMA infantil.[33,34] Las mutaciones de RAS se presentan con frecuencia similar en todos los subtipos de alteraciones de tipo II, salvo LPA, en los cuales las mutaciones de RAS se observan en contadas ocasiones.[33]

  • Mutaciones de KIT: las mutaciones de KIT se presentan en aproximadamente 5% de casos de LMA, pero en 10 a 40% de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[33,34,136,137] La presencia de mutaciones activantes de KIT en adultos con este subtipo de LMA parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones de KIT.[137-139] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones de KIT que se presentan en la LMA infantil con factor de unión central,[136,140-142] si bien en el estudio pediátrico más grande notificado a la fecha, no se observó importancia pronóstica en las mutaciones de KIT.[143]

  • Mutaciones de GATA1: las mutaciones de GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[144-147] Las mutaciones de GATA1 no se observan en niños sin síndrome de Down con LMCA, ni tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[146,147] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de células eritroides, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[148] Las mutaciones de GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al disminuir la expresión de citidina deaminasa, lo cual posiblemente explica el resultado superior en los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[149]

  • Mutaciones de WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedos de cinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[150-153] La mutación WT1 ha mostrado en algunos estudios,[150,151,153] pero no en todos,[152] ser un factor pronóstico independiente de una supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias en adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones del WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[154,155] Los casos con mutaciones WT1 son más frecuentes en niños con características citogenéticas normales y FLT3-DIT, pero son menos comunes en niños menores de 3 años.[154,155] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 están potenciados por las mutaciones en FLT3-ITD y WT1.[80] En análisis monofactoriales, las mutaciones del WT1 son indicativas de un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación de WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su vínculo con NUP98-NSD1.[80,154,155] En el mayor estudio sobre las mutaciones del WT1 en niños con LMA se observó que los niños con mutaciones de WT1 en ausencia de FLT3-DIT presentaron resultados similares a los de los niños sin mutaciones dl WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto de WT1 y como de FLT3-DIT presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[154]

  • Mutaciones de DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA; se encuentra virtualmente ausente en pacientes con características citogenéticas favorables pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[156] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[156-158] Las mutaciones de DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[159]

  • Mutaciones de IDH1 e IDH2: las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifica la deshidrogenasa isocitrato, se presentan en aproximadamente 20% de adultos con LMA [160-164] y aumentan en pacientes con mutaciones de NPM1.[161,162,165] Las mutaciones específicas que ocurren en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[166,167] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con pérdida de las mutaciones funcionales de TET2.[165] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA infantil y se manifiestan en 0 a 4% de los casos.[159,168-172] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo para las mutaciones de IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[168]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplicaba completamente a los niños.[173,174] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se han dividido en varias categorías diferentes según la presencia de las siguientes características:[174-177]

  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008 e incluyó subsecciones enfocadas en SMD y SMP infantiles.[178] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los síndromes mielodisplásicos

  • Citopenia resistente con displasia unilinaje:
    • Anemia refractaria.
    • Neutropenia resistente.
    • Trombocitopenia resistente.

  • Anemia refractaria con sideroblastos en anillo.

  • Citopenia resistente con displasia multilinaje.

  • Anemia refractaria con exceso de blastocitos.

  • SMD con eliminación aislada del (5q).

  • SMD no clasificable.

  • SMD infantil:
    • Entidad provisoria: citopenia infantil resistente.

      Se indica que la citopenia infantil resistente se reserva para niños con SMD con menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea, junto a citopenia persistente y displasia También se señala en la nueva clasificación de la OMS que la citopenia infantil resistente, a diferencia del SMD en adultos, por lo general está caracterizada por hipocelularidad de la médula ósea, la cual suele dificultar la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de insuficiencia medular.

Clasificación de la OMS de las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

  • Leucemia mieloide crónica atípica, negativa para BCR-ABL1 (LMCa).

  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

  • Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
    • Entidad provisional: anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis.

      Cabe destacar que la anemia refractaria con sideroblastos en anillo tiene mutaciones de JAK2V617F en 50 a 60% de los casos.[179]

Clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q33.2) o FGFR1 (8p11.2)

  • Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento de PDGFRA.

  • Neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFRB.

  • Neoplasias linfoides y mieloides con anomalías de FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [178] se resumen en el cuadro 3.

Cuadro 3. Hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
 CRDU (incluye AR, NR y TR)  ARSA  CRDM AREB-1  AREB-2  SMD-NC  del(5q) 
Citopenia(s) Unicitopenia o bicitopenia a++++
Anemia ++
Plaquetas Normal a elevada
Displasia de médula ósea UL o MLUL o ML
eritroide +
mieloide ≥10% en 1 linaje mieloide≥10% en 2 linajes mieloides<10% en ≥1 linaje mieloideb
megacariocítica Normal a elevada con núcleos hipolobulados
Batones de Auer (sangre o médula ósea) NingunoNinguno±cNinguno
Sideroblastos en anillo <15% de EP≥15% de EP± 15%
Blastocitos periféricos Infrecuentes o ninguno (<1%)dNingunoInfrecuentes o ninguno (<1%)d<5%d5–19%(≤1%)dInfrecuentes o ninguno (<1%)
Blastocitos de la médula ósea <5%<5%<5%5–9%d10–19%<5%<5%
Monocitos periféricos <1 x 109/L<1 x 109/L<1 x 109/L
Anomalía citogenética del(5q) aislado

AR = anemia refractaria; AREB = anemia refractaria con exceso de blastocitos; ARSA = anemia refractaria con sideroblastos en anillo; CRDU = citopenia resistente con displasia unilinaje; CRDM = citopenia resistente con displasia multilinaje; ML = multilinaje; NR = neutropenia resistente; PE = precursores eritroides; SMD-NC = síndromes mielodisplásicos no clasificables; TR = trombocitopenia resistente; UL = unilinaje.
aEn ocasiones se puede observar bicitopenia. Los casos de pancitopenia se deben clasificar como SMD-NC.
bCuando se acompaña de una anomalía citogenética que se considera como prueba presunta de un diagnóstico de SMD.
cLos casos de anillos de Auer, <5% mieloblastos en la sangre y <10% en la médula espinal se deben clasificar como AREB-2.
dSi el porcentaje de mieloblastos en la médula es <5%, pero hay de 2 a 4% de mieloblastos en la sangre, la clasificación diagnóstica es AREB-1. Los casos de CRDU y CRDM con 1% de mieloblastos en la sangre se deben clasificar como SMD-NC.

En 2003, se publicó un abordaje pediátrico en la clasificación de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas de la OMS.[10] En una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema Category, Cytology, and Cytogenetics (CCC) y con una adaptación pediátrica de la misma organización para los SMD y los SMP, se mostró que los dos últimos sistemas parecen clasificar más eficazmente los SMD infantiles que el sistema más general de la OMS.[180] Por ejemplo, si bien la anemia refractaria al tratamiento con sideroblastos en anillo es poco frecuente en los niños, la anemia refractaria al tratamiento y la anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos son más frecuentes. Cuando dichas citopenias resistentes al tratamiento con exceso de blastocitos (5–20%) se relacionan con anomalías citogenéticas recidivantes, con frecuencia vinculadas a la LMA, se debe hacer un diagnóstico de esta última y administrar tratamiento de acuerdo con este.

El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), la LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos,[181-183] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico de LMMJ relacionada con monosomía 7, se considera con un subtipo de LMMJ que se caracteriza por un RL más bajo, un porcentaje más alto de monocitos circulantes, una media de volumen celular más alta de eritrocitos, un cociente más bajo entre médula ósea mieloide y eritroide y, a menudo, aumento normal a moderado de hemoglobina fetal.

El International Pronostic Scoring System se usa para determinar el riesgo de avance a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD. Cuando se aplicó este sistema a los niños con SMD o LMMJ, solo el recuento de blastocitos menor de 5% y un recuento plaquetario mayor de 100 x 109/l fueron factores pronósticos de un mejor desenlace de la LMMJ.[184] Estos resultados indican que los SMD y la LMMJ en los niños pueden ser trastornos bastante diferentes que los SMD de tipo adulto.

Los SMD en los niños grandes con monosomía 7 y SMD de grado alto se comportan más como los SMD en adultos y se clasifican mejor como tales; estos se tratan con trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.[185,186] El grupo de riesgo o el grado de SMD se define de acuerdo con las pautas del International Prognostic Scoring System.[187]

Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

La LMMJ es un tipo de leucemia inusual que se presenta con una frecuencia casi diez veces menor a la de la LMA en la infancia, con una incidencia anual de alrededor de 1 a 2 casos por millón de personas.[186] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, por lo general (con una mediana de 1,8 años de edad) y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[188] En niños que presentan las características clínicas indicativas de LMMJ, se utilizan los criterios actuales para el diagnóstico definitivo que se analizan en el Cuadro 4:[189]

Cuadro 4. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento leucocitario >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de mutación del gen NF1 o NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
Hipersensibilidad a FEC-GM
FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes del Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[190] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección mediante pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[191]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, y señal activada RAS tras las mutaciones en varios componentes de esta vía, que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11.[192-194] Las mutaciones de ubiquitina ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ[195,196] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal de CBL.[197,198] Las mutaciones de la línea germinal de CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[197] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL presentan una regresión espontánea de la LMMJ, pero más tarde en la vida presentan vasculitis.[197] Las mutaciones en CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones en RAS y PTPN11.[195] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tiene anomalías citogenéticas detectables, 20 a 25% muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[182,188,197,199,200]

También se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las mutaciones en la vía RAS en alrededor de 16% de casos de LMMJ. Por lo general, estas mutaciones fueron subclonales y, por lo tanto, se las consideró mutaciones secundarias. Se indicó que la presencia de estas mutaciones disminuye la SG.[201]

Información sobre los estadios

En la actualidad, no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estas neoplasias mieloides malignas que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen LMA con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no se someten a quimioterapia sistémica, invariablemente se presentan LMA después de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos u ovarios, o piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[202]

Diagnóstico reciente

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos FAB de LMA. También se puede diagnosticar con una biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21) (RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLL-MLLT3(AF9)) o t(15;17)(PML-RARA) y con menos de 20% de blastocitos en la médula ósea, se consideran con LMA en lugar de síndrome mielodisplásico.[203]

En remisión

En Estados Unidos, la remisión se define como el recuento de sangre periférica (RL, recuento diferencial y plaquetario) que se eleva a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal, con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad en el SNC u otros sitios extramedulares El logro de una médula hipoplásica suele ser el primer paso para obtener la remisión de la LMA, con la excepción de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Asimismo, la recuperación temprana de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares ha facilitado esta diferenciación. Es imperativo establecer la correlación con los hemogramas y el cuadro clínico para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA.[204] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente 1 a 2 semanas.[202]

Bibliografía
  1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976.  [PUBMED Abstract]

  2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985.  [PUBMED Abstract]

  3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (3): 460-2, 1985.  [PUBMED Abstract]

  4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3) Br J Haematol 44 (1): 169-70, 1980.  [PUBMED Abstract]

  5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO) Br J Haematol 78 (3): 325-9, 1991.  [PUBMED Abstract]

  7. Kaleem Z, White G: Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol 115 (6): 876-84, 2001.  [PUBMED Abstract]

  8. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002.  [PUBMED Abstract]

  9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3. 

  10. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003.  [PUBMED Abstract]

  11. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23. 

  12. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP, et al.: Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (9): 1419-29, 1992.  [PUBMED Abstract]

  13. Smith FO, Lampkin BC, Versteeg C, et al.: Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood 79 (9): 2415-22, 1992.  [PUBMED Abstract]

  14. Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, et al.: Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67 (4): 1048-53, 1986.  [PUBMED Abstract]

  15. Orfao A, Chillón MC, Bortoluci AM, et al.: The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements. Haematologica 84 (5): 405-12, 1999.  [PUBMED Abstract]

  16. Creutzig U, Ritter J, Schellong G: Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group. Blood 75 (10): 1932-40, 1990.  [PUBMED Abstract]

  17. Gerr H, Zimmermann M, Schrappe M, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations. Br J Haematol 149 (1): 84-92, 2010.  [PUBMED Abstract]

  18. Rubnitz JE, Onciu M, Pounds S, et al.: Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital. Blood 113 (21): 5083-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  19. Al-Seraihy AS, Owaidah TM, Ayas M, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with biphenotypic acute leukemia. Haematologica 94 (12): 1682-90, 2009.  [PUBMED Abstract]

  20. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al.: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9 (10): 1783-6, 1995.  [PUBMED Abstract]

  21. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 114 (5): 937-51, 2009.  [PUBMED Abstract]

  22. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 150-5. 

  23. Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.  [PUBMED Abstract]

  24. Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M, et al.: Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 117 (11): 3163-71, 2011.  [PUBMED Abstract]

  25. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998.  [PUBMED Abstract]

  26. Gilliland DG: Targeted therapies in myeloid leukemias. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S75-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  27. Avivi I, Rowe JM: Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 12 (1): 62-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  28. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010.  [PUBMED Abstract]

  29. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  30. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010.  [PUBMED Abstract]

  31. Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]

  32. Gilliland DG, Griffin JD: The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 100 (5): 1532-42, 2002.  [PUBMED Abstract]

  33. Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (10): 1478-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

  34. Kühn MW, Radtke I, Bullinger L, et al.: High-resolution genomic profiling of adult and pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia reveals new recurrent genomic alterations. Blood 119 (10): e67-75, 2012.  [PUBMED Abstract]

  35. Rubnitz JE, Raimondi SC, Halbert AR, et al.: Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 16 (10): 2072-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  36. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, et al.: Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 11 (4): 690-7, 1993.  [PUBMED Abstract]

  37. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004.  [PUBMED Abstract]

  38. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  39. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999.  [PUBMED Abstract]

  40. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003.  [PUBMED Abstract]

  41. Larson RA, Williams SF, Le Beau MM, et al.: Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a favorable prognosis. Blood 68 (6): 1242-9, 1986.  [PUBMED Abstract]

  42. Mistry AR, Pedersen EW, Solomon E, et al.: The molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: implications for the clinical management of the disease. Blood Rev 17 (2): 71-97, 2003.  [PUBMED Abstract]

  43. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.  [PUBMED Abstract]

  44. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  45. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al.: Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood 108 (6): 1999-2005, 2006.  [PUBMED Abstract]

  46. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005.  [PUBMED Abstract]

  47. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  48. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005.  [PUBMED Abstract]

  49. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  50. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008.  [PUBMED Abstract]

  51. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008.  [PUBMED Abstract]

  52. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005.  [PUBMED Abstract]

  53. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007.  [PUBMED Abstract]

  54. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, et al.: Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 23 (2): 262-70, 2009.  [PUBMED Abstract]

  55. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al.: Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 118 (22): 5905-13, 2011.  [PUBMED Abstract]

  56. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008.  [PUBMED Abstract]

  57. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009.  [PUBMED Abstract]

  58. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  59. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al.: Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 117 (8): 2469-75, 2011.  [PUBMED Abstract]

  60. Fasan A, Haferlach C, Alpermann T, et al.: The role of different genetic subtypes of CEBPA mutated AML. Leukemia 28 (4): 794-803, 2014.  [PUBMED Abstract]

  61. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009.  [PUBMED Abstract]

  62. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (3): 384-92, 2011.  [PUBMED Abstract]

  63. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Outcome of pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML) and -5/5q- abnormalities from five pediatric AML treatment protocols: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 2073-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  64. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  65. Wells RJ, Arthur DC, Srivastava A, et al.: Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 213. Leukemia 16 (4): 601-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  66. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  67. Swansbury GJ, Lawler SD, Alimena G, et al.: Long-term survival in acute myelogenous leukemia: a second follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Genet Cytogenet 73 (1): 1-7, 1994.  [PUBMED Abstract]

  68. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.  [PUBMED Abstract]

  69. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  70. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al.: EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 24 (5): 942-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  71. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002.  [PUBMED Abstract]

  72. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002.  [PUBMED Abstract]

  73. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al.: Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res 61 (19): 7233-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  74. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999.  [PUBMED Abstract]

  75. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.  [PUBMED Abstract]

  76. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  77. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003.  [PUBMED Abstract]

  78. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006.  [PUBMED Abstract]

  79. Chang P, Kang M, Xiao A, et al.: FLT3 mutation incidence and timing of origin in a population case series of pediatric leukemia. BMC Cancer 10: 513, 2010.  [PUBMED Abstract]

  80. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011.  [PUBMED Abstract]

  81. Shih LY, Kuo MC, Liang DC, et al.: Internal tandem duplication and Asp835 mutations of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer 98 (6): 1206-16, 2003.  [PUBMED Abstract]

  82. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  83. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.  [PUBMED Abstract]

  84. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 113 (4): 983-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  85. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  86. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012.  [PUBMED Abstract]

  87. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.  [PUBMED Abstract]

  88. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al.: Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA. Haematologica 96 (12): 1799-807, 2011.  [PUBMED Abstract]

  89. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995.  [PUBMED Abstract]

  90. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009.  [PUBMED Abstract]

  91. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998.  [PUBMED Abstract]

  92. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 20 (9): 2302-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  93. Mrózek K, Heinonen K, Lawrence D, et al.: Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9; 11)(p22; q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 90 (11): 4532-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  94. Martinez-Climent JA, Espinosa R 3rd, Thirman MJ, et al.: Abnormalities of chromosome band 11q23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;11) as an indicator of long survival. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 277-83, 1995.  [PUBMED Abstract]

  95. Casillas JN, Woods WG, Hunger SP, et al.: Prognostic implications of t(10;11) translocations in childhood acute myelogenous leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 594-600, 2003.  [PUBMED Abstract]

  96. Morerio C, Rosanda C, Rapella A, et al.: Is t(10;11)(p11.2;q23) involving MLL and ABI-1 genes associated with congenital acute monocytic leukemia? Cancer Genet Cytogenet 139 (1): 57-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  97. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M, et al.: ABI-1, a human homolog to mouse Abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11.2;q23). Blood 92 (4): 1125-30, 1998.  [PUBMED Abstract]

  98. Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood 117 (26): 7102-11, 2011.  [PUBMED Abstract]

  99. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008.  [PUBMED Abstract]

  100. Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.: NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 52 (7): 683-93, 2013.  [PUBMED Abstract]

  101. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006.  [PUBMED Abstract]

  102. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997.  [PUBMED Abstract]

  103. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, et al.: t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica 99 (5): 865-72, 2014.  [PUBMED Abstract]

  104. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991.  [PUBMED Abstract]

  105. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993.  [PUBMED Abstract]

  106. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003.  [PUBMED Abstract]

  107. de Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia 27 (12): 2280-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  108. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000.  [PUBMED Abstract]

  109. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001.  [PUBMED Abstract]

  110. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001.  [PUBMED Abstract]

  111. O'Brien MM, Cao X, Pounds S, et al.: Prognostic features in acute megakaryoblastic leukemia in children without Down syndrome: a report from the AML02 multicenter trial and the Children's Oncology Group Study POG 9421. Leukemia 27 (3): 731-4, 2013.  [PUBMED Abstract]

  112. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, et al.: Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood 122 (15): 2704-13, 2013.  [PUBMED Abstract]

  113. Wong KF, Yuen HL, Siu LL, et al.: t(8;16)(p11;p13) predisposes to a transient but potentially recurring neonatal leukemia. Hum Pathol 39 (11): 1702-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  114. Wu X, Sulavik D, Roulston D, et al.: Spontaneous remission of congenital acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;13). Pediatr Blood Cancer 56 (2): 331-2, 2011.  [PUBMED Abstract]

  115. Terui K, Sato T, Sasaki S, et al.: Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). Haematologica 93 (10): 1591-3, 2008.  [PUBMED Abstract]

  116. Sainati L, Bolcato S, Cocito MG, et al.: Transient acute monoblastic leukemia with reciprocal (8;16)(p11;p13) translocation. Pediatr Hematol Oncol 13 (2): 151-7, 1996 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]

  117. Weintraub M, Kaplinsky C, Amariglio N, et al.: Spontaneous regression of congenital leukaemia with an 8;16 translocation. Br J Haematol 111 (2): 641-3, 2000.  [PUBMED Abstract]

  118. Classen CF, Behnisch W, Reinhardt D, et al.: Spontaneous complete and sustained remission of a rearrangement CBP (16p13)-positive disseminated congenital myelosarcoma. Ann Hematol 84 (4): 274-5, 2005.  [PUBMED Abstract]

  119. Beverloo HB, Panagopoulos I, Isaksson M, et al.: Fusion of the homeobox gene HLXB9 and the ETV6 gene in infant acute myeloid leukemias with the t(7;12)(q36;p13). Cancer Res 61 (14): 5374-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  120. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001.  [PUBMED Abstract]

  121. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  122. Tosi S, Harbott J, Teigler-Schlegel A, et al.: t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 29 (4): 325-32, 2000.  [PUBMED Abstract]

  123. Park J, Kim M, Lim J, et al.: Three-way complex translocations in infant acute myeloid leukemia with t(7;12)(q36;p13): the incidence and correlation of a HLXB9 overexpression. Cancer Genet Cytogenet 191 (2): 102-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  124. Takeda A, Yaseen NR: Nucleoporins and nucleocytoplasmic transport in hematologic malignancies. Semin Cancer Biol 27: 3-10, 2014.  [PUBMED Abstract]

  125. Brown J, Jawad M, Twigg SR, et al.: A cryptic t(5;11)(q35;p15.5) in 2 children with acute myeloid leukemia with apparently normal karyotypes, identified by a multiplex fluorescence in situ hybridization telomere assay. Blood 99 (7): 2526-31, 2002.  [PUBMED Abstract]

  126. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002.  [PUBMED Abstract]

  127. Cerveira N, Correia C, Dória S, et al.: Frequency of NUP98-NSD1 fusion transcript in childhood acute myeloid leukaemia. Leukemia 17 (11): 2244-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  128. Jaju RJ, Fidler C, Haas OA, et al.: A novel gene, NSD1, is fused to NUP98 in the t(5;11)(q35;p15.5) in de novo childhood acute myeloid leukemia. Blood 98 (4): 1264-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  129. Masetti R, Pigazzi M, Togni M, et al.: CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript is a novel common feature in pediatric, cytogenetically normal AML, not restricted to FAB M7 subtype. Blood 121 (17): 3469-72, 2013.  [PUBMED Abstract]

  130. Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.: An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (5): 683-97, 2012.  [PUBMED Abstract]

  131. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014.  [PUBMED Abstract]

  132. Thiollier C, Lopez CK, Gerby B, et al.: Characterization of novel genomic alterations and therapeutic approaches using acute megakaryoblastic leukemia xenograft models. J Exp Med 209 (11): 2017-31, 2012.  [PUBMED Abstract]

  133. Radich JP, Kopecky KJ, Willman CL, et al.: N-ras mutations in adult de novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance. Blood 76 (4): 801-7, 1990.  [PUBMED Abstract]

  134. Farr C, Gill R, Katz F, et al.: Analysis of ras gene mutations in childhood myeloid leukaemia. Br J Haematol 77 (3): 323-7, 1991.  [PUBMED Abstract]

  135. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al.: Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 25 (6): 1039-42, 2011.  [PUBMED Abstract]

  136. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  137. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  138. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al.: Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood 107 (9): 3463-8, 2006.  [PUBMED Abstract]

  139. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 24 (24): 3904-11, 2006.  [PUBMED Abstract]

  140. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  141. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005.  [PUBMED Abstract]

  142. Boissel N, Leroy H, Brethon B, et al.: Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia 20 (6): 965-70, 2006.  [PUBMED Abstract]

  143. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  144. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003.  [PUBMED Abstract]

  145. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]

  146. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  147. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.  [PUBMED Abstract]

  148. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 103 (2): 399-406, 2004.  [PUBMED Abstract]

  149. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]

  150. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008.  [PUBMED Abstract]

  151. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008.  [PUBMED Abstract]

  152. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009.  [PUBMED Abstract]

  153. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009.  [PUBMED Abstract]

  154. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010.  [PUBMED Abstract]

  155. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009.  [PUBMED Abstract]

  156. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010.  [PUBMED Abstract]

  157. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011.  [PUBMED Abstract]

  158. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011.  [PUBMED Abstract]

  159. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  160. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010.  [PUBMED Abstract]

  161. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010.  [PUBMED Abstract]

  162. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010.  [PUBMED Abstract]

  163. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010.  [PUBMED Abstract]

  164. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010.  [PUBMED Abstract]

  165. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010.  [PUBMED Abstract]

  166. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  167. Dang L, White DW, Gross S, et al.: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462 (7274): 739-44, 2009.  [PUBMED Abstract]

  168. Damm F, Thol F, Hollink I, et al.: Prevalence and prognostic value of IDH1 and IDH2 mutations in childhood AML: a study of the AML-BFM and DCOG study groups. Leukemia 25 (11): 1704-10, 2011.  [PUBMED Abstract]

  169. Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. Leukemia 25 (2): 382-4, 2011.  [PUBMED Abstract]

  170. Pigazzi M, Ferrari G, Masetti R, et al.: Low prevalence of IDH1 gene mutation in childhood AML in Italy. Leukemia 25 (1): 173-4, 2011.  [PUBMED Abstract]

  171. Ho PA, Alonzo TA, Kopecky KJ, et al.: Molecular alterations of the IDH1 gene in AML: a Children's Oncology Group and Southwest Oncology Group study. Leukemia 24 (5): 909-13, 2010.  [PUBMED Abstract]

  172. Andersson AK, Miller DW, Lynch JA, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acute leukemia. Leukemia 25 (10): 1570-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  173. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51 (2): 189-99, 1982.  [PUBMED Abstract]

  174. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002.  [PUBMED Abstract]

  175. Bennett JM: World Health Organization classification of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol 72 (2): 131-3, 2000.  [PUBMED Abstract]

  176. Head DR: Proposed changes in the definitions of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: are they helpful? Curr Opin Oncol 14 (1): 19-23, 2002.  [PUBMED Abstract]

  177. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001.  [PUBMED Abstract]

  178. Brunning RD, Porwit A, Orazi A, et al.: Myelodysplastic syndromes/neoplasms overview. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 88-93. 

  179. Vardiman JW, Bennett JM, Bain BJ, et al.: Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 85-6. 

  180. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005.  [PUBMED Abstract]

  181. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.  [PUBMED Abstract]

  182. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al.: Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 85 (7): 1742-50, 1995.  [PUBMED Abstract]

  183. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999.  [PUBMED Abstract]

  184. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004.  [PUBMED Abstract]

  185. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al.: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102 (6): 1997-2003, 2003.  [PUBMED Abstract]

  186. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.  [PUBMED Abstract]

  187. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89 (6): 2079-88, 1997.  [PUBMED Abstract]

  188. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.  [PUBMED Abstract]

  189. Pinkel D: Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. Blood 91 (1): 365-7, 1998.  [PUBMED Abstract]

  190. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009.  [PUBMED Abstract]

  191. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

  192. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, et al.: Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 77 (5): 925-9, 1991.  [PUBMED Abstract]

  193. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.  [PUBMED Abstract]

  194. Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S, et al.: Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood 103 (6): 2325-31, 2004.  [PUBMED Abstract]

  195. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009.  [PUBMED Abstract]

  196. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010.  [PUBMED Abstract]

  197. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010.  [PUBMED Abstract]

  198. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010.  [PUBMED Abstract]

  199. Sieff CA, Chessells JM, Harvey BA, et al.: Monosomy 7 in childhood: a myeloproliferative disorder. Br J Haematol 49 (2): 235-49, 1981.  [PUBMED Abstract]

  200. Hasle H, Aricò M, Basso G, et al.: Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS). Leukemia 13 (3): 376-85, 1999.  [PUBMED Abstract]

  201. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013.  [PUBMED Abstract]

  202. Ebb DH, Weinstein HJ: Diagnosis and treatment of childhood acute myelogenous leukemia. Pediatr Clin North Am 44 (4): 847-62, 1997.  [PUBMED Abstract]

  203. Chan GC, Wang WC, Raimondi SC, et al.: Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. Leukemia 11 (2): 206-11, 1997.  [PUBMED Abstract]

  204. Konopleva M, Cheng SC, Cortes JE, et al.: Independent prognostic significance of day 21 cytogenetic findings in newly-diagnosed acute myeloid leukemia or refractory anemia with excess blasts. Haematologica 88 (7): 733-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se están analizando enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA, pero hasta el momento no se ha mostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación del SNC no es necesaria en los pacientes, ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos con leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por ejemplo, los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros dos cursos de quimioterapia de intensificación.[3,4]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA dado que dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron mostrar el beneficio de la quimioterapia de mantenimiento.[5,6] La excepción a esta generalización es la leucemia promielocítica aguda (LPA), para la cual el tratamiento de mantenimiento mostró mejorar la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general (SG).[7]

Los abordajes de tratamiento que se usan actualmente para la LMA se suelen vincular a mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FEC-GM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FEC-G]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave, pero no repercute en el resultado final.[8] Prácticamente todos los ensayos aleatorizados de los factores de crecimiento hematopoyéticos (FEC-GM y FEC-G) en adultos con LMA han mostrado una reducción marcada del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[9-12] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto en la mortalidad.[8] En el estudio BFM 98 se confirmó la ausencia de beneficio en el uso del FEC-G en un ensayo aleatorizado pediátrico de LMA.[13]

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad se deberá coordinar por especialistas en oncología pediátrica y se debe suministrar en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de apoyo (por ejemplo, para administrar productos sanguíneos especializados, tratar las complicaciones infecciosas, brindar terapia pediátrica intensiva y proporcionar apoyo emocional y de desarrollo adecuado). Aproximadamente la mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad, a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4%, además de una tasa de mortalidad por inducción de 4%.[3] Con el aumento de las tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como con antraciclinas, es fundamental continuar la vigilancia del funcionamiento cardiaco. También se indica realizar exámenes periódicos del funcionamiento renal y auditivo. Además, la irradiación total al cuerpo que precede al TCMH aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[14]

Factores pronóstico en la leucemia mieloide aguda infantil

Se han identificado los factores pronóstico en la LMA infantil y se pueden clasificar de la siguiente manera:

  • Edad: en varios informes publicados desde 2000 se ha determinado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[4,15-19] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen un desenlace un tanto más precario que los niños menores.

    Si bien los resultados en los lactantes con LLA continúan siendo inferiores a los de los niños grandes, son similares a los de estos últimos cuando se tratan con regímenes estándar para la LMA.[15,20-22] Se notificó que los lactantes han presentado una supervivencia a 5 años de 60 to 70%, aunque con mayor toxicidad relacionada con el tratamiento.[15,20-22]

  • Raza o etnia: en ambos estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (CCG-2961), los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroamericanos e hispanos.[17,23] La tendencia de los niños afroamericanos a tener tasas de supervivencia menores en comparación con los niños caucásicos se observó también en los niños tratados en ensayos clínicos de LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[24]

  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el desenlace es generalmente favorable.[25] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones supera 80%) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[26,27]

    En un estudio grande de niños con LMA y síndrome de Down, se confirmó la importancia pronóstica de una edad más temprana y se identificó la ausencia de anomalías citogenéticas (diferentes de la trisomía 21), que representa aproximadamente 30% de los casos, como un factor pronóstico independiente de SG y SSE inferiores.[28]

  • Índice de masa corporal: en el estudio del COG-2961 (CCG-2961), la obesidad (masa corporal superior a 95 percentiles para la edad) pronosticó una supervivencia inferior.[17,29] La supervivencia inferior se atribuyó a mortalidad temprana por el tratamiento, debida principalmente a complicaciones por infecciones.[29] La obesidad se ha relacionado con una sobrevivencia inferior en los niños con LMA, principalmente a causa de una tasa mayor de infecciones mortales durante las fases iniciales del tratamiento.[30]

  • Recuento leucocitario (RL): el RL en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente ser inversamente proporcional a la supervivencia.[4,31-33] Los pacientes con recuentos altos de leucocitos tienen un riesgo más alto de presentar complicaciones pulmonares y del sistema nervioso central, y tienen un riesgo más alto de muerte por inducción.[34]

  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido transretinoico total combinado con quimioterapia.[35-37] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin síndrome de Down,[25,38] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,39] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, se relacionó con un resultado precario.[40]

  • Enfermedad del SNC: El compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica sobre la base de la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como a continuación:
    • SNC1: LCR negativo para blastocitos en la citospina, independientemente del recuento de GB en LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 CGB/μl y citospina positiva para blastocitos.
    • SNC3: LCR con menos de 5 CGB/μl y citospina positiva para blastocitos.

    En aproximadamente 13% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC2 y en 11 a 17% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC3.[41,42] En otro estudio, los pacientes con SNC3 eran más jóvenes y tuvieron una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[42]

    La presencia de enfermedad del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no mostró afectar la supervivencia general; sin embargo, puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída aislada en el SNC.[43]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares, en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides). Las características citogenéticas y moleculares que se usan actualmente en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas de CEBPA y NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y FLT3-ITD con proporción alélica alta.[44]

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento que, por lo general, se mide luego del primer curso de terapia de inducción, pronostica el resultado y se puede evaluar mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[31,45] análisis citogenético [46] hibridización fluorescente in situ o técnicas más sofisticadas para determinar si hay ERM.[47-49] Se ha observado en grupos múltiples que el índice de ERM luego de un curso de tratamiento de inducción es un factor pronóstico independiente.[47,49,50]

    Los enfoques moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT]) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección cuantitativa por RT-CPR de la trascriptasa de fusión AML1-ETO puede pronosticar eficazmente un riesgo más alto de recidiva en los pacientes en remisión clínica.[51-53] También se han usado con éxito otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1 [54] y la trascriptasa de fusión CBFB-MYH11 [55] como marcadores moleculares específicos para la leucemia en los ensayos de ERM y, para estas alteraciones, el grado de ERM ha mostrado importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD no ha mostrado ser acorde entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico), puede ser útil para detectar la leucemia residual.[56]

    Para la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica, lo que probablemente esté relacionado con la depuración tardía de las células leucémicas diferenciadas que, con el tiempo, están destinadas a morir.[57,58] No obstante, la cinética de la remisión molecular tras la conclusión de la terapia de inducción es un factor pronóstico, junto con la persistencia de enfermedad mínima después de tres ciclos de terapia que anticipa un mayor riesgo de recaída.[58-60]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos según la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se mostró que la EMR según la citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[47] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica como la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento.[49,50,61]

Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica

La clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en el estudio de COG-AAML1031 se basa en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la posinducción I de la ERM en la recuperación de la médula ósea, con la división de los pacientes en un grupo de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:

El grupo de riesgo bajo representa cerca de 73% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 75% y se define de la siguiente manera:

  • Mutaciones en Inv(16), t(8;21), nucleofosmina (NPM) o mutaciones de CEBPA con cualquier estado de ERM.
  • Características citogenéticas de riesgo estándar (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo alto o riesgo bajo), con ERM negativa al final de la inducción I.

El grupo de riesgo alto representa el restante 27% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 35% y se define de la siguiente manera:

  • Proporción alélica alta de FLT3-ITD-positivo con cualquier estado de ERM.
  • Monosomía 7 con cualquier estado de la ERM.
  • del(5q) con cualquier estado de la ERM.
  • Las características citogenéticas de riesgo estándar con ERM positiva al final de la inducción I.

Al grupo de pacientes de riesgo alto se le ofrecerá un trasplante en la primera remisión del donante más apropiado. A los pacientes del grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante en la segunda remisión completa.[61,62]

Bibliografía
  1. Loeb DM, Arceci RJ: What is the optimal therapy for childhood AML? Oncology (Huntingt) 16 (8): 1057-66; discussion 1066, 1068-70, 2002.  [PUBMED Abstract]

  2. Arceci RJ: Progress and controversies in the treatment of pediatric acute myelogenous leukemia. Curr Opin Hematol 9 (4): 353-60, 2002.  [PUBMED Abstract]

  3. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, et al.: MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S108-12, 2004.  [PUBMED Abstract]

  4. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]

  5. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.  [PUBMED Abstract]

  6. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Impact of addition of maintenance therapy to intensive induction and consolidation chemotherapy for childhood acute myeloblastic leukemia: results of a prospective randomized trial, LAME 89/91. Leucámie Aiqüe Myéloïde Enfant. J Clin Oncol 20 (12): 2774-82, 2002.  [PUBMED Abstract]

  7. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.  [PUBMED Abstract]

  8. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Büchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al.: Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 78 (5): 1190-7, 1991.  [PUBMED Abstract]

  10. Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T, et al.: Effect of granulocyte colony-stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia. N Engl J Med 323 (13): 871-7, 1990.  [PUBMED Abstract]

  11. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood 90 (12): 4710-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  12. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, et al.: A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood 91 (10): 3607-15, 1998.  [PUBMED Abstract]

  13. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]

  14. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.  [PUBMED Abstract]

  15. Webb DK, Harrison G, Stevens RF, et al.: Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. Blood 98 (6): 1714-20, 2001.  [PUBMED Abstract]

  16. Razzouk BI, Estey E, Pounds S, et al.: Impact of age on outcome of pediatric acute myeloid leukemia: a report from 2 institutions. Cancer 106 (11): 2495-502, 2006.  [PUBMED Abstract]

  17. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]

  19. Woods WG, Franklin AR, Alonzo TA, et al.: Outcome of adolescents and young adults with acute myeloid leukemia treated on COG trials compared to CALGB and SWOG trials. Cancer 119 (23): 4170-9, 2013.  [PUBMED Abstract]

  20. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Favorable outcome in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report. Leukemia 26 (4): 654-61, 2012.  [PUBMED Abstract]

  21. Kawasaki H, Isoyama K, Eguchi M, et al.: Superior outcome of infant acute myeloid leukemia with intensive chemotherapy: results of the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 98 (13): 3589-94, 2001.  [PUBMED Abstract]

  22. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014.  [PUBMED Abstract]

  23. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Ethnicity and survival in childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 108 (1): 74-80, 2006.  [PUBMED Abstract]

  24. Rubnitz JE, Lensing S, Razzouk BI, et al.: Effect of race on outcome of white and black children with acute myeloid leukemia: the St. Jude experience. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 10-5, 2007.  [PUBMED Abstract]

  25. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.  [PUBMED Abstract]

  26. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al.: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19 (8): 1355-60, 2005.  [PUBMED Abstract]

  27. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.  [PUBMED Abstract]

  28. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.  [PUBMED Abstract]

  29. Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J, et al.: Mortality in overweight and underweight children with acute myeloid leukemia. JAMA 293 (2): 203-11, 2005.  [PUBMED Abstract]

  30. Inaba H, Surprise HC, Pounds S, et al.: Effect of body mass index on the outcome of children with acute myeloid leukemia. Cancer 118 (23): 5989-96, 2012.  [PUBMED Abstract]

  31. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  32. Chang M, Raimondi SC, Ravindranath Y, et al.: Prognostic factors in children and adolescents with acute myeloid leukemia (excluding children with Down syndrome and acute promyelocytic leukemia): univariate and recursive partitioning analysis of patients treated on Pediatric Oncology Group (POG) Study 8821. Leukemia 14 (7): 1201-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  33. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  34. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012.  [PUBMED Abstract]

  35. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.  [PUBMED Abstract]

  36. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.  [PUBMED Abstract]

  37. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.  [PUBMED Abstract]

  38. Athale UH, Razzouk BI, Raimondi SC, et al.: Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single institution's experience. Blood 97 (12): 3727-32, 2001.  [PUBMED Abstract]

  39. Reinhardt D, Diekamp S, Langebrake C, et al.: Acute megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down's syndrome: improved outcome with intensified induction treatment. Leukemia 19 (8): 1495-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  40. Barbaric D, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukemia (FAB AML-M0) is associated with an adverse outcome in children: a report from the Children's Oncology Group, studies CCG-2891 and CCG-2961. Blood 109 (6): 2314-21, 2007.  [PUBMED Abstract]

  41. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.  [PUBMED Abstract]

  42. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  43. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.  [PUBMED Abstract]

  44. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  45. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH, et al.: A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council's Adult and Childhood Leukaemia Working Parties. Br J Haematol 107 (1): 69-79, 1999.  [PUBMED Abstract]

  46. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS, et al.: Abnormal cytogenetics at date of morphologic complete remission predicts short overall and disease-free survival, and higher relapse rate in adult acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B study 8461. J Clin Oncol 22 (12): 2410-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  47. Sievers EL, Lange BJ, Alonzo TA, et al.: Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a prospective Children's Cancer Group study of 252 patients with acute myeloid leukemia. Blood 101 (9): 3398-406, 2003.  [PUBMED Abstract]

  48. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al.: Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (8): 1416-23, 2005.  [PUBMED Abstract]

  49. van der Velden VH, van der Sluijs-Geling A, Gibson BE, et al.: Clinical significance of flowcytometric minimal residual disease detection in pediatric acute myeloid leukemia patients treated according to the DCOG ANLL97/MRC AML12 protocol. Leukemia 24 (9): 1599-606, 2010.  [PUBMED Abstract]

  50. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  51. Buonamici S, Ottaviani E, Testoni N, et al.: Real-time quantitation of minimal residual disease in inv(16)-positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state. Blood 99 (2): 443-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  52. Viehmann S, Teigler-Schlegel A, Bruch J, et al.: Monitoring of minimal residual disease (MRD) by real-time quantitative reverse transcription PCR (RQ-RT-PCR) in childhood acute myeloid leukemia with AML1/ETO rearrangement. Leukemia 17 (6): 1130-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  53. Weisser M, Haferlach C, Hiddemann W, et al.: The quality of molecular response to chemotherapy is predictive for the outcome of AML1-ETO-positive AML and is independent of pretreatment risk factors. Leukemia 21 (6): 1177-82, 2007.  [PUBMED Abstract]

  54. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al.: Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol 29 (19): 2709-16, 2011.  [PUBMED Abstract]

  55. Corbacioglu A, Scholl C, Schlenk RF, et al.: Prognostic impact of minimal residual disease in CBFB-MYH11-positive acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (23): 3724-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  56. Cloos J, Goemans BF, Hess CJ, et al.: Stability and prognostic influence of FLT3 mutations in paired initial and relapsed AML samples. Leukemia 20 (7): 1217-20, 2006.  [PUBMED Abstract]

  57. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, et al.: Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Blood 90 (3): 1014-21, 1997.  [PUBMED Abstract]

  58. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, et al.: Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the Randomized MRC Trial. Blood 93 (12): 4131-43, 1999.  [PUBMED Abstract]

  59. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.: Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARalpha fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter "AIDA" trial. GIMEMA-AIEOP Multicenter "AIDA" Trial. Blood 92 (3): 784-9, 1998.  [PUBMED Abstract]

  60. Martinelli G, Ottaviani E, Testoni N, et al.: Disappearance of PML/RAR alpha acute promyelocytic leukemia-associated transcript during consolidation chemotherapy. Haematologica 83 (11): 985-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  61. Loken MR, Alonzo TA, Pardo L, et al.: Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group. Blood 120 (8): 1581-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  62. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, et al.: Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 29 (5): 551-65, 2011.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1-5] Las tasas de inducción a la remisión, en general, son de aproximadamente 85 a 90% y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 a 55%.[2-5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o mucho peor que los resultados generales para la población general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Con los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA, se logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[6-8] Aproximadamente 3% de los pacientes muere durante la fase de inducción, la mayoría de la veces debido a complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-8] A fin de alcanzar una remisión completa, suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA) con los regímenes quimioterapéuticos combinados que se usan en la actualidad. Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad por infecciones o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser significativa.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos, como etopósido o tioguanina.[3,9,10] En el ensayo 10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o en la supervivencia sin enfermedad, aunque el régimen con tioguanina se relacionó con mayor toxicidad.[11]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,9,10] aunque también se han empleado idarrubicina y antracenediona de mitoxantrona.[6,12,13] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona era superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA.

  • En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), se evaluó la citarabina más el etopósido con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE), y se observó que la SSE y la SG eran similares con los dos tratamientos de inducción.[10,12]

  • En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12, se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[6,14] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción del riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento observada en los pacientes que recibieron este régimen no produjo diferencias significativas en la supervivencia sin enfermedad ni en la SG en comparación con ADE.[14] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los niños.[6]

  • En el ensayo clínico AML-BFM 2004, se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis más alta que la equivalente (80 vs. 12 mg/m2 al día por 3 días) durante la inducción. Los resultados a 5 años de ambos grupos de tratamiento fueron similares tanto para la SG como para la SSE. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 vs. 10 de 264 pacientes).[15]

En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona producen resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, esta última continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891 se mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de solo 6 días) produjo una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de 2 semanas o más).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina a diez días [9] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina de dosis altas. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina de dosis altas (2–3 g/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con citarabina en dosis estándar;[16,17] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina de dosis altas comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada 2 veces al día por 7 días, combinada con daunorrubicina y tioguanina.[18] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la citarabina de dosis altas en comparación con la dosis estándar cuando se usó en el tratamiento de inducción.[19]

En los niños con LMA de riesgo alto, la incidencia calculada de infecciones bacterianas graves es de 50 a 60% y la incidencia calculada de infecciones fúngicas invasivas es de 7,0 a 12,5%.[20-22] Se han analizado varios abordajes en términos de reducción de la morbilidad y la mortalidad por infecciones en niños con LMA.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FEC-G) en el tratamiento de inducción de la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados de la mielodepresión prolongada.[7,23] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FEC-G o de FEC-GM,[23] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la supervivencia general.[23] En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el FEC-G administrado después de la quimioterapia de inducción, se mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[24] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del FEC-G con defecto de diferenciación.[25] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Varios estudios han respaldado la administración profiláctica de antibacterianos en los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En un estudio retrospectivo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) de pacientes con LMA, se notificó que la administración de cefepima o vancomicina intravenosas, junto con ciprofloxacina o una cefalosporina orales redujo significativamente la incidencia de infecciones bacterianas y septicemia en comparación con los pacientes que solo recibieron profilaxis oral o sin antibióticos.[26] En un informe retrospectivo del ensayo COG-AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, las infecciones grampositivas en sitios estériles se relacionaron con la administración de profilaxis antibacteriana.[27] Vale la pena destacar que en este estudio también se informó que la administración profiláctica de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile.[27] En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones en el torrente sanguíneo o infecciones fúngicas invasivas en niños con LLA o LMA que se sometieron a quimioterapia y que recibieron profilaxis antibacteriana y antifúngica, se observó una reducción significativa de ambas variables en comparación con un grupo de control tradicional al que no se le administró profilaxis.[28] Si bien dichos estudios indican un beneficio de la profilaxis con antibióticos, es necesario realizar ensayos aleatorizados prospectivos con niños.

De modo similar, no se ha estudiado la función de la profilaxis antifúngica en los niños con LMA mediante ensayos aleatorizados prospectivos. No obstante, en dos informes de metanálisis, se indicó que la profilaxis antifúngica en los niños con LMA, durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea, no reduce la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, la mortalidad sin recaída.[29,30] Sin embargo, en otro estudio en el que se analizó a 1.024 pacientes con LMA tratados en el ensayo clínico COG-AAML0531 (NCT00372593), no se notificó ningún beneficio de la profilaxis antifúngica en las infecciones fúngicas ni en la mortalidad sin recaída.[27] No obstante, en varios ensayos aleatorizados de adultos con LMA, se notificó un beneficio importante en la reducción de las infecciones fúngicas invasivas con la administración de profilaxis antifúngica. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos otros factores, posaconazol, voriconazol, caspofungina y micafungina se consideran opciones razonables.[28,31-35]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el SJCRH está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. En este ensayo se comparan dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) versus clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan mediante características morfológicas y citometría de flujo (enfermedad residual mínima) al final de la fase de inducción.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib y Tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recién diagnosticada con mutaciones o sin estas): En el COG-AAML1031 se usa un tratamiento fundamental de inducción con ADE. Para los pacientes sin LMA positiva para FLT3-DIT, en el estudio se utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si la adición de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la SG. Para los pacientes de LMA positiva a FLT3-DIT de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. Un objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA positiva FLT3-DIT.

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda)

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, características clínicas neurológicas o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[36] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la incidencia más alta de leucemia del SNC (en especial, aquellos con anomalías cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad, se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera una parte estándar del tratamiento de la LMA.[37] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[38]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo Children's Cancer Group, menos de 1% de los pacientes presentaba sarcoma granulocítico aislado y 11% presentaba sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico.[39] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual.[39]

En un estudio de 1.459 niños con LMA recién diagnosticada, los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico del SNC tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes con enfermedad medular y sarcoma granulocítico en otros sitios y los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[40] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbital tienen una anomalía t(8;21), relacionada con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero que puede ser necesaria si el sitio o sitios de sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para las enfermedades que recidivan de manera local.[39]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2007. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  2. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al.: Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 19 (12): 2130-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

  4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Kaspers GJ, Creutzig U: Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 19 (12): 2025-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al.: Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24 (27): 4499-506, 2006.  [PUBMED Abstract]

  8. Cooper TM, Franklin J, Gerbing RB, et al.: AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (3): 761-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  9. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  12. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]

  13. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  14. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]

  15. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  18. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, et al.: Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood 107 (4): 1315-24, 2006.  [PUBMED Abstract]

  19. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  20. Sung L, Gamis A, Alonzo TA, et al.: Infections and association with different intensity of chemotherapy in children with acute myeloid leukemia. Cancer 115 (5): 1100-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  21. Kaya Z, Gursel T, Kocak U, et al.: Invasive fungal infections in pediatric leukemia patients receiving fluconazole prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 470-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  22. Kobayashi R, Kaneda M, Sato T, et al.: The clinical feature of invasive fungal infection in pediatric patients with hematologic and malignant diseases: a 10-year analysis at a single institution at Japan. J Pediatr Hematol Oncol 30 (12): 886-90, 2008.  [PUBMED Abstract]

  23. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]

  24. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]

  25. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28 (15): 2591-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  26. Kurt B, Flynn P, Shenep JL, et al.: Prophylactic antibiotics reduce morbidity due to septicemia during intensive treatment for pediatric acute myeloid leukemia. Cancer 113 (2): 376-82, 2008.  [PUBMED Abstract]

  27. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Effectiveness of supportive care measures to reduce infections in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Blood 121 (18): 3573-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  28. Yeh TC, Liu HC, Hou JY, et al.: Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 120 (8): 1255-62, 2014.  [PUBMED Abstract]

  29. Ethier MC, Science M, Beyene J, et al.: Mould-active compared with fluconazole prophylaxis to prevent invasive fungal diseases in cancer patients receiving chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Cancer 106 (10): 1626-37, 2012.  [PUBMED Abstract]

  30. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al.: Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 25 (34): 5471-89, 2007.  [PUBMED Abstract]

  31. Mandhaniya S, Swaroop C, Thulkar S, et al.: Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: a prospective, randomized, clinical study. J Pediatr Hematol Oncol 33 (8): e333-41, 2011.  [PUBMED Abstract]

  32. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, Faderl S, et al.: Amphotericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 581-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  33. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, O'Brien S, et al.: Intravenous itraconazole for prophylaxis of systemic fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 568-73, 2004.  [PUBMED Abstract]

  34. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M, et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 93 (9): 1449-56, 2014.  [PUBMED Abstract]

  35. Grau S, de la Cámara R, Sabater FJ, et al.: Cost-effectiveness of posaconazole versus fluconazole or itraconazole in the prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients in Spain. BMC Infect Dis 12: 83, 2012.  [PUBMED Abstract]

  36. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.  [PUBMED Abstract]

  37. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.  [PUBMED Abstract]

  38. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 986-92, 2011.  [PUBMED Abstract]

  39. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  40. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Un problema importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solo un subconjunto pequeño tiene un donante emparentado compatible (MFD). Dicho tratamiento incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción; también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina de dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos inv(16) y t(8;21) de LMA.[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de la citarabina de dosis altas para un tratamiento posremisión, pero en los estudios en los que emplean controles tradicionales, se indica que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis altas mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece necesitar por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos a recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setentas y se publicaron evaluaciones con base científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Los ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de estos niños en general con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno en su primera remisión presentan remisiones a largo plazo,[10,11] con la advertencia de que el resultado después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[12] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior en los pacientes asignados al trasplante alogénico, previa disponibilidad de un pariente donante compatible con HLA 6/6 o 5/6 tanto en niños como adultos.[10,11,13-17] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[18] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno sobre la quimioterapia intensiva.[10,11,13,15]

La práctica actual del TCMH alogénico requiere la incorporación de la clasificación del riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante en la primera remisión. Debido a la mejora del resultado en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, en la actualidad se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,12,19,20]

Hay pruebas contradictorias en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión en pacientes con características de riesgo intermedio:

  • En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child, se identificó una ventaja en la SSE y la SG para el TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo favorable (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo bajo (del(5q), monosomía 5 o 7, o más de15% de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG), y se incluyeron las anomalías en 3q y las características citogenéticas complejas en el estudio sobre ERM.[12] Las debilidades de este estudio consisten en el alto porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSE y SG de pacientes con riesgo intermedio asignados a quimioterapia, en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[7,21]

  • En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia importante en la SSE de los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un MFD, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[22]

  • En el ensayo clínico AML-BFM, no se demostró una diferencia significativa en los pacientes de riesgo intermedio en relación con la SSE o la SG de aquellos asignados a TCMH de MFD versus quienes se asignaron a quimioterapia.[18]

Dados los mejores resultados de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de efectos tóxicos agudos y crónicos relacionados con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluido el Children's Oncology Group [COG]) administran quimioterapia a pacientes de riesgo intermedio en primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[7,22,23]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en primera remisión en pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto de los diferentes grupos.

  • En un análisis retrospectivo de datos del COG y del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de pacientes con LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidos como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos, en el que se comparó quimioterapia sola con un donante con enfermedad residual mínima (ERM) y un donante compatible no emparentado (MUD), no se demostró ninguna diferencia en la SG a 5 años entre los tres grupos terapéuticos.[24]

  • En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que la terapia de reinducción, que consume mucho tiempo, seguida de trasplante del mejor donante disponible en pacientes cuya LMA no respondió a la terapia de inducción, produjo 70% de supervivencia a una mediana de seguimiento de 2,6 años.[25][Grado de comprobación: 2A]

  • En un estudio retrospectivo de una sola institución de 50 pacientes consecutivos (de 0 a 30 años) con LMA de riesgo alto (reordenamientos en FLT3-ITD, 11q23 MLL, presencia de anomalías en los cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción, enfermedad persistente), se notificó una SG a 5 años de 72% y una supervivencia sin leucemia de 69%; también se notificó una mortalidad relacionada con el tratamiento de 17%.[26]

  • En un análisis de subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías en 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin este tipo de anomalías.[18]

  • En los niños con FLT3-ITD (cociente alélico alto), aquellos que se sometieron a TCMH de MFD (n = 6) tuvieron una SG más alta que quienes recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[27]

Muchos, pero no todos los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[20] Por ejemplo, en el ensayo clínico de LMA de avanzada del COG (COG-AAML1031), se prescribe el TCMH alogénico en la primera remisión solo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la ERM elevadas al final de la inducción. Por otra parte, en el ensayo clínico AML-BFM 2004, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico en la primera RC, ni en la capacidad del TCMH en la segunda RC de tratar con éxito una proporción considerable de pacientes.[18,28] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a un TCMH alogénico en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[18]

Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (por ejemplo, duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1), así como a la respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento posinducción para evaluaciones de la ERM ), se necesitará analizar de modo más continuo las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en los ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, no se han determinado ni el régimen preparatorio óptimo ni la fuente donante de células, aunque se estudian fuentes donantes alternativas, como los donantes haploidénticos.[17] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (ITC) sea superior a los regímenes mielosupresores con base en el busulfano.[18,19] En un estudio aleatorizado en el que se comparó busulfano más fludarabina con busulfano más ciclofosfamida como régimen preparatorio para la LMA en la primera RC, se demostró que el régimen anterior se relacionó con menos toxicidad, y SSE y SG comparables.[29] Además, en un estudio prospectivo grande de cohortes del CIBMTR de niños y adultos con LMA, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mielógena crónica (LMC) mostraron una supervivencia general superior en los pacientes con enfermedad en "estadio temprano" (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD-anemia refractaria) mediante regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[30]

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.[31] En otros subtipos, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue significativamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,32] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de niños con LMA recién diagnosticada en el que se evalúa la eficacia del trasplante de linfocitos CN posterior a la quimioterapia administrado luego de cinco ciclos de quimioterapia.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib and Sorafenib Tosylate in Patients With Newly Diagnosed AML With or Without Mutations): este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si la adición de del inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, en este estudio se probará si la adición de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCHM para pacientes con LMA positiva para FLT3-DIT con proporción alélica alta mejora el desenlace en comparación con controles tradicionales. En este estudio se utilizará también la determinación de la ERM al final de la inducción, además de las características citogenéticas y los marcadores moleculares para estratificar el tratamiento posremisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994.  [PUBMED Abstract]

  2. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992.  [PUBMED Abstract]

  3. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.  [PUBMED Abstract]

  4. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993.  [PUBMED Abstract]

  5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

  7. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]

  8. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]

  9. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1): 1-25, 2007.  [PUBMED Abstract]

  10. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  12. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al.: Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (35): 5797-801, 2008.  [PUBMED Abstract]

  13. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.  [PUBMED Abstract]

  14. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993.  [PUBMED Abstract]

  15. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993.  [PUBMED Abstract]

  16. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002.  [PUBMED Abstract]

  17. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009.  [PUBMED Abstract]

  18. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97 (1): 21-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  19. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002.  [PUBMED Abstract]

  20. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, et al.: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116 (13): 2205-14, 2010.  [PUBMED Abstract]

  21. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.  [PUBMED Abstract]

  22. Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al.: Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 4007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]

  23. Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, et al.: Response-guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 29 (3): 310-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  24. Kelly MJ, Horan JT, Alonzo TA, et al.: Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 269-75, 2014.  [PUBMED Abstract]

  25. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, et al.: Outcome of poor response paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol 90 (3): 187-94, 2013.  [PUBMED Abstract]

  26. Burke MJ, Wagner JE, Cao Q, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in first remission abrogates poor outcomes associated with high-risk pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1021-5, 2013.  [PUBMED Abstract]

  27. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006.  [PUBMED Abstract]

  28. Beier R, Albert MH, Bader P, et al.: Allo-SCT using BU, CY and melphalan for children with AML in second CR. Bone Marrow Transplant 48 (5): 651-6, 2013.  [PUBMED Abstract]

  29. Liu H, Zhai X, Song Z, et al.: Busulfan plus fludarabine as a myeloablative conditioning regimen compared with busulfan plus cyclophosphamide for acute myeloid leukemia in first complete remission undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective and multicenter study. J Hematol Oncol 6: 15, 2013.  [PUBMED Abstract]

  30. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  31. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.  [PUBMED Abstract]

  32. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit--multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 19 (12): 2082-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una iniciación rápida del tratamiento con ácido trans retinoico total (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta traslocación implica un punto crítico, que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión con receptor α de ácido retinoico (LPM/RARA) de la leucemia promielocítica.[3] Los pacientes con diagnóstico de sospecha de LPA, lo pueden confirmar con la detección de la fusión LPM/RARA (por ejemplo, por medio de hibridización fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o características citogenéticas convencionales). Un método con inmunofluorescencia mediante el uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión LPM-RARA según el patrón de distribución característico de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB).[8,9] No se debe realizar una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se haya resuelto cualquier evidencia de coagulopatía. Tan pronto se presuma la presencia de la LPA con base en la presentación clínica y morfológica, se recomienda enfáticamente iniciar el tratamiento con ATRA,[1,10] debido a que este ha mostrado disminuir el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[11] En un análisis retrospectivo, se identificó un aumento en las muertes prematuras por hemorragia en pacientes de LPA en los que se postergó la introducción de ATRA, [12]

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (la cual se define como el recuento leucocitario (RL) superior a 10 × 109/l) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[13-16] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con RL inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen un resultado marcadamente mejor que los pacientes con recuentos de glóbulos blancos más altos.[14,15,17] La importancia pronóstica del RL se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo a fin de asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por RL de 10 × 109/l o superior.[18,19] Las mutaciones de FLT3 (ya sean duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con RL más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[20-24] La mutación FLT3 se relacionó con un mayor riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un mayor riesgo de fracaso del tratamiento[20-26] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos demostraron que los niños menores de 4 años con LPA presentaron RL más altos, mayor incidencia del subtipo M3v, y presentaron una mayor incidencia acumulada de recaída y toxicidad cardíaca mortal durante la remisión que la de los adolescentes y los adultos; Sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[27][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales de la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA proviene de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[28] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[29,30] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad del ATRA como tratamiento de mantenimiento.[31-33] La ATRA también se utiliza por lo común como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[15,18,19,34] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos de LPA que muestran mejoras marcadas en los resultados de los pacientes que reciben ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola.[18,19] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables en el presente con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de apoyo apropiadas.[1,13-15,18,19,34] En los pacientes con remisión completa por más de 5 años, la recaída es extremadamente poco frecuente.[35][Grado de comprobación: 1iiDi]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA se edifica sobre los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina de dosis estándar,[13,36] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[14,15] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la RC en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[14,15,34,36] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento con base en criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos, dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la RC.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[19,37]

El tratamiento de consolidación incluyó normalmente la administración de ATRA administrado con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de tratamiento de consolidación es polémica. Si bien en un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se mostró un beneficio para la adición de citarabina,[38] los regímenes con dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[39] Para los pacientes de riesgo alto (RL ≥10 × 109/l), en una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente, se indicó que la adición de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[37] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[19]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solo en ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LPA.[31,40] En un estudio aleatorizado de adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC)para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[41] Sin embargo, la utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, antraciclina utilizada en la inducción, intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc.) y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de SSC de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes de LPA, en especial para a aquellos con RL inferior a 10 × 109/l.[42,43] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA para la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con RL inferiores a 10 × 109/l, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron RL de 10 × 109/l o más.[42,43] Además del RL alto en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo de recidiva en el SNC.[43] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica, se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de recidiva en el SNC en los niños con LPA que presentan RL inferiores a 10 × 109/l, tal vez no sean necesarios la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC para este grupo de pacientes,[44] si bien no hay consenso sobre este tema.[45]

El trióxido de arsénico también se identificó como fármaco activo en pacientes de LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

  • En los adultos con recidiva de LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica después del tratamiento con este fármaco.[46-48] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[49]

  • En los adultos con LPA recién diagnosticada, la adición de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la SSC (80 vs. 63% a 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (90 vs. 70% a los 3 años; P < 0,0001), si bien el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[50] El Children's Oncology Group está evaluando el trióxido de arsénico como tratamiento de consolidación para los niños recién diagnosticados con LPA.

  • La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recién diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de RC.[51-53] La experiencia anterior en niños con LPA recién diagnosticada también muestra tasas altas de RC con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA. Los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados en pacientes de APL indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[54] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSE y la SG no se ha caracterizado bien y requerirá estudios aleatorizados más grandes.[55,56]

  • El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[25] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a 2 años de ausencia de recaída fue de 97,5%, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y la SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y la ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.

  • En un ensayo alemán e italiano de fase III, se comparó ATRA más quimioterapia con ATRA más trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo a intermedio (RL ≤ 10 × 109/l).[57] Se asignó al azar a los pacientes a recibir ATRA más trióxido de arsénico para la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con ATRA-idarrubicina, seguida de tres ciclos de terapia de consolidación con ATRA más quimioterapia y terapia de mantenimiento con quimioterapia y ATRA de dosis bajas.

    Todos los pacientes a los que se les administró ATRA más trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron RC al final de la terapia de inducción, mientras que 95% de los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia (n = 79) alcanzó la RC. Las tasas de SSE fueron de 97% en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico en comparación con 86% en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). La probabilidad de SG a dos años fue de 99% (intervalo de confianza [IC] 95%, 96–100) en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico, y de 91% (IC 95%, 85–97) en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable para un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[58] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[59]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RARA en la gran mayoría de los pacientes de LPA, de los cuales 1% o menos presentan pruebas moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[19,37] Mientras que dos ensayos negativos para RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con la remisión a largo plazo,[60] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente pronóstica de una recaída hematológica subsiguiente.[61] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de LPM-RARA con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información, consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante, de la sección Leucemia mieloide aguda infantil recidivante y otras neoplasias mieloides malignas de este sumario).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de la LPM-RARA

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[62] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[63] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA con t(15;17).[64-66] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y, por lo general, no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[63-66] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con translocaciones NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) pueden responder todavía a ATRA.[63,67-70]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. Sanz MA, Lo-Coco F: Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 495-503, 2011.  [PUBMED Abstract]

  3. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999.  [PUBMED Abstract]

  4. Falini B, Flenghi L, Fagioli M, et al.: Immunocytochemical diagnosis of acute promyelocytic leukemia (M3) with the monoclonal antibody PG-M3 (anti-PML). Blood 90 (10): 4046-53, 1997.  [PUBMED Abstract]

  5. Gomis F, Sanz J, Sempere A, et al.: Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonal antibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 83 (11): 687-90, 2004.  [PUBMED Abstract]

  6. Dimov ND, Medeiros LJ, Kantarjian HM, et al.: Rapid and reliable confirmation of acute promyelocytic leukemia by immunofluorescence staining with an antipromyelocytic leukemia antibody: the M. D. Anderson Cancer Center experience of 349 patients. Cancer 116 (2): 369-76, 2010.  [PUBMED Abstract]

  7. Tallman MS, Hakimian D, Kwaan HC, et al.: New insights into the pathogenesis of coagulation dysfunction in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 11 (1-2): 27-36, 1993.  [PUBMED Abstract]

  8. Lehmann S, Ravn A, Carlsson L, et al.: Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia: a population-based report from the Swedish Adult Acute Leukemia Registry. Leukemia 25 (7): 1128-34, 2011.  [PUBMED Abstract]

  9. Park JH, Qiao B, Panageas KS, et al.: Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood 118 (5): 1248-54, 2011.  [PUBMED Abstract]

  10. Breen KA, Grimwade D, Hunt BJ: The pathogenesis and management of the coagulopathy of acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 156 (1): 24-36, 2012.  [PUBMED Abstract]

  11. Visani G, Gugliotta L, Tosi P, et al.: All-trans retinoic acid significantly reduces the incidence of early hemorrhagic death during induction therapy of acute promyelocytic leukemia. Eur J Haematol 64 (3): 139-44, 2000.  [PUBMED Abstract]

  12. Altman JK, Rademaker A, Cull E, et al.: Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death. Leuk Res 37 (9): 1004-9, 2013.  [PUBMED Abstract]

  13. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.  [PUBMED Abstract]

  14. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.  [PUBMED Abstract]

  15. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.  [PUBMED Abstract]

  16. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al.: Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 102 (4): 1035-41, 1998.  [PUBMED Abstract]

  17. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al.: Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 96 (4): 1247-53, 2000.  [PUBMED Abstract]

  18. Sanz MA, Martín G, González M, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 103 (4): 1237-43, 2004.  [PUBMED Abstract]

  19. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood 116 (17): 3171-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  20. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.  [PUBMED Abstract]

  21. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.  [PUBMED Abstract]

  22. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.  [PUBMED Abstract]

  23. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  24. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  25. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al.: All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood 120 (8): 1570-80; quiz 1752, 2012.  [PUBMED Abstract]

  26. Kutny MA, Moser BK, Laumann K, et al.: FLT3 mutation status is a predictor of early death in pediatric acute promyelocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (4): 662-7, 2012.  [PUBMED Abstract]

  27. Bally C, Fadlallah J, Leverger G, et al.: Outcome of acute promyelocytic leukemia (APL) in children and adolescents: an analysis in two consecutive trials of the European APL Group. J Clin Oncol 30 (14): 1641-6, 2012.  [PUBMED Abstract]

  28. Altucci L, Rossin A, Raffelsberger W, et al.: Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat Med 7 (6): 680-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  29. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al.: Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 72 (2): 567-72, 1988.  [PUBMED Abstract]

  30. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al.: All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood 76 (9): 1704-9, 1990.  [PUBMED Abstract]

  31. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.  [PUBMED Abstract]

  32. Fenaux P, Chevret S, Guerci A, et al.: Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. European APL group. Leukemia 14 (8): 1371-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  33. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al.: All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 337 (15): 1021-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  34. Imaizumi M, Tawa A, Hanada R, et al.: Prospective study of a therapeutic regimen with all-trans retinoic acid and anthracyclines in combination of cytarabine in children with acute promyelocytic leukaemia: the Japanese childhood acute myeloid leukaemia cooperative study. Br J Haematol 152 (1): 89-98, 2011.  [PUBMED Abstract]

  35. Douer D, Zickl LN, Schiffer CA, et al.: All-trans retinoic acid and late relapses in acute promyelocytic leukemia: very long-term follow-up of the North American Intergroup Study I0129. Leuk Res 37 (7): 795-801, 2013.  [PUBMED Abstract]

  36. Gregory J, Kim H, Alonzo T, et al.: Treatment of children with acute promyelocytic leukemia: results of the first North American Intergroup trial INT0129. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1005-10, 2009.  [PUBMED Abstract]

  37. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood 115 (25): 5137-46, 2010.  [PUBMED Abstract]

  38. Adès L, Chevret S, Raffoux E, et al.: Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol 24 (36): 5703-10, 2006.  [PUBMED Abstract]

  39. Adès L, Sanz MA, Chevret S, et al.: Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 111 (3): 1078-84, 2008.  [PUBMED Abstract]

  40. Sanz M, Martínez JA, Barragán E, et al.: All-trans retinoic acid and low-dose chemotherapy for acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 109 (4): 896-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  41. Avvisati G, Lo-Coco F, Paoloni FP, et al.: AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance. Blood 117 (18): 4716-25, 2011.  [PUBMED Abstract]

  42. de Botton S, Sanz MA, Chevret S, et al.: Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia 20 (1): 35-41, 2006.  [PUBMED Abstract]

  43. Montesinos P, Díaz-Mediavilla J, Debén G, et al.: Central nervous system involvement at first relapse in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy without intrathecal prophylaxis. Haematologica 94 (9): 1242-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  44. Chow J, Feusner J: Isolated central nervous system recurrence of acute promyelocytic leukemia in children. Pediatr Blood Cancer 52 (1): 11-3, 2009.  [PUBMED Abstract]

  45. Kaspers G, Gibson B, Grimwade D, et al.: Central nervous system involvement in relapsed acute promyelocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 53 (2): 235-6; author reply 237, 2009.  [PUBMED Abstract]

  46. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al.: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 339 (19): 1341-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  47. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.  [PUBMED Abstract]

  48. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.  [PUBMED Abstract]

  49. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.  [PUBMED Abstract]

  50. Powell BL, Moser B, Stock W, et al.: Effect of consolidation with arsenic trioxide (As2O3) on event-free survival (EFS) and overall survival (OS) among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): North American Intergroup Protocol C9710. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): A-2, 2007. 

  51. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.  [PUBMED Abstract]

  52. Ravandi F, Estey E, Jones D, et al.: Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol 27 (4): 504-10, 2009.  [PUBMED Abstract]

  53. Hu J, Liu YF, Wu CF, et al.: Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (9): 3342-7, 2009.  [PUBMED Abstract]

  54. Wang H, Chen XY, Wang BS, et al.: The efficacy and safety of arsenic trioxide with or without all-trans retinoic acid for the treatment of acute promyelocytic leukemia: a meta-analysis. Leuk Res 35 (9): 1170-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  55. Zhang L, Zhao H, Zhu X, et al.: Retrospective analysis of 65 Chinese children with acute promyelocytic leukemia: a single center experience. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 210-5, 2008.  [PUBMED Abstract]

  56. Zhou J, Zhang Y, Li J, et al.: Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 115 (9): 1697-702, 2010.  [PUBMED Abstract]

  57. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369 (2): 111-21, 2013.  [PUBMED Abstract]

  58. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  59. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.  [PUBMED Abstract]

  60. Jurcic JG, Nimer SD, Scheinberg DA, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RAR-alpha isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. Blood 98 (9): 2651-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  61. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.: Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARalpha fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter "AIDA" trial. GIMEMA-AIEOP Multicenter "AIDA" Trial. Blood 92 (3): 784-9, 1998.  [PUBMED Abstract]

  62. Zelent A, Guidez F, Melnick A, et al.: Translocations of the RARalpha gene in acute promyelocytic leukemia. Oncogene 20 (49): 7186-203, 2001.  [PUBMED Abstract]

  63. Rego EM, Ruggero D, Tribioli C, et al.: Leukemia with distinct phenotypes in transgenic mice expressing PML/RAR alpha, PLZF/RAR alpha or NPM/RAR alpha. Oncogene 25 (13): 1974-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  64. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.  [PUBMED Abstract]

  65. Guidez F, Ivins S, Zhu J, et al.: Reduced retinoic acid-sensitivities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF-RARalpha underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 91 (8): 2634-42, 1998.  [PUBMED Abstract]

  66. Grimwade D, Biondi A, Mozziconacci MJ, et al.: Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe Français de Cytogénétique Hématologique, Groupe de Français d'Hematologie Cellulaire, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Community-Concerted Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies". Blood 96 (4): 1297-308, 2000.  [PUBMED Abstract]

  67. Sukhai MA, Wu X, Xuan Y, et al.: Myeloid leukemia with promyelocytic features in transgenic mice expressing hCG-NuMA-RARalpha. Oncogene 23 (3): 665-78, 2004.  [PUBMED Abstract]

  68. Redner RL, Corey SJ, Rush EA: Differentiation of t(5;17) variant acute promyelocytic leukemic blasts by all-trans retinoic acid. Leukemia 11 (7): 1014-6, 1997.  [PUBMED Abstract]

  69. Wells RA, Catzavelos C, Kamel-Reid S: Fusion of retinoic acid receptor alpha to NuMA, the nuclear mitotic apparatus protein, by a variant translocation in acute promyelocytic leukaemia. Nat Genet 17 (1): 109-13, 1997.  [PUBMED Abstract]

  70. Wells RA, Hummel JL, De Koven A, et al.: A new variant translocation in acute promyelocytic leukaemia: molecular characterization and clinical correlation. Leukemia 10 (4): 735-40, 1996.  [PUBMED Abstract]

Niños con síndrome de Down

Los niños con el síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 20 veces más alto en comparación con los niños sin síndrome de Down; la proporción de la leucemia linfoblástica aguda con la leucemia mieloide aguda (LMA) es, no obstante, típica de la leucemia aguda infantil. La excepción es durante los 3 primeros años de vida, cuando la LMA, en especial el subtipo megacarioblástico, predomina y muestra una característica biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones de GATA1 y mayor sensibilidad a la citarabina.[1-9] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares independientemente de si el niño tiene características fenotípicas del síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[10]

Además del riesgo más alto de LMA en los 3 primeros años de vida, cerca de 10% de los neonatos con el síndrome de Down también presentan un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero normalmente mejora de forma espontánea en los primeros tres meses de vida, aunque el TMT se puede presentar hasta 20 meses después.[11] A pesar de que el TMT es una afección que, generalmente, se cura sola, puede presentar morbilidad marcada y ser mortal en 10 a 20% de los lactantes afectados.[11-13] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales, parto antes de término (menos de 37 semanas de gestación), sangrado por diátesis, fracaso de remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva (bilirrubina directa elevada) y un conteo muy alto de glóbulos blancos, tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[12,14] Se notificó la muerte en 21% de estos pacientes con TMT de riesgo alto.[15] Se identificaron tres grupos de riesgo según los hallazgos clínicos de diagnósticos de la hepatomegalia con síntomas que ponen en peligro la vida o sin estos: 1) el riesgo bajo incluye a los que no tienen ninguno de los hallazgos (38% de los pacientes y SG 92 ± 8%); 2) riesgo intermedio con hepatomegalia sola (40% de los pacientes y supervivencia general [SG] 77 ± 12%); y 3) riesgo alto con ambas características (21% de los pacientes y SG 51 ± 19%).[15] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que es evidente una hidropesía grave o una insuficiencia orgánica. Se han utilizado varios enfoques de tratamiento, incluidas la transfusión de intercambio, la leucoforesis y las dosis bajas de citarabina.[16]

Se notificó que la media de tiempo hasta la presentación de LMA en 10 a 30% de los niños que tienen remisión espontánea del TMT, pero que después presentan LMA es de cerca de 16 meses, con un intervalo de 1 a 30 meses.[11,15,17] Por tanto, la mayoría de lactantes con el síndrome de Down y TMT que presentan LMA más tarde, lo harán en los 3 primeros años de vida. Los pacientes con síndrome de Down que presentan LMA y antecedentes de TMT presentan una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior (91 ± 5%) en comparación con los niños sin TMT (70 ± 4%) a los 5 años,[14] aunque esto no se observó en otro estudio.[18] Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas, excepto por la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede significar un mayor riesgo de presentar LMA más adelante.[12]

El desenlace es generalmente favorable en niños con síndrome de Down que presentan LMA.[18,19] El pronóstico es particularmente bueno (SSC que excede 80%) en niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, que es el grupo etario en que la gran mayoría de pacientes con síndrome de Down presenta LMA.[18,20] En un estudio grande de 451 niños con LMA y síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años), se confirmó el desenlace generalmente favorable en esta población de pacientes (SSE a 7 años de 78% y SG a 7 años de 79%).[21] En análisis multivariantes, se observó que el recuento leucocitario (RL) (≥20 × 109/l) y la edad (>3 años) fueron factores pronósticos independientes de una SSE más baja, aunque la SSE a 7 años en la población de mayor edad (>3 años) y en la población con un RL más alto todavía exceden 60%. La ausencia de anomalías citogenéticas en la células leucémicas (diferentes de la trisomía 21), observada en alrededor de 30% de los pacientes, fue un factor pronóstico independiente de SG y SSE inferiores (SSE a 7 años de 65% en comparación con 82% de los pacientes con cariotipos anómalos).

La terapia adecuada para los niños pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intensiva que la terapia estándar actual para la LMA infantil; no se indica el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera remisión.[3,17,18,20,22-25]

A los niños con mosaicismo para la trisomía 21 se les recomienda el mismo tratamiento que a los niños con el síndrome de Down clínicamente evidente.[10] Los niños mayores de 4 años con síndrome de Down tienen un pronóstico significativamente adverso.[23] Si bien no se definió el tratamiento óptimo para estos niños, estos se suelen tratar en regímenes para la LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

Bibliografía
  1. Ravindranath Y: Down syndrome and leukemia: new insights into the epidemiology, pathogenesis, and treatment. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 1-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  2. Ross JA, Spector LG, Robison LL, et al.: Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 8-12, 2005.  [PUBMED Abstract]

  3. Gamis AS: Acute myeloid leukemia and Down syndrome evolution of modern therapy--state of the art review. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 13-20, 2005.  [PUBMED Abstract]

  4. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  5. Massey GV: Transient leukemia in newborns with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 29-32, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Taub JW, Ge Y: Down syndrome, drug metabolism and chromosome 21. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 33-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  7. Crispino JD: GATA1 mutations in Down syndrome: implications for biology and diagnosis of children with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 40-4, 2005.  [PUBMED Abstract]

  8. Jubinsky PT: Megakaryopoiesis and thrombocytosis. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 45-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  9. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]

  10. Kudo K, Hama A, Kojima S, et al.: Mosaic Down syndrome-associated acute myeloid leukemia does not require high-dose cytarabine treatment for induction and consolidation therapy. Int J Hematol 91 (4): 630-5, 2010.  [PUBMED Abstract]

  11. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  12. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.  [PUBMED Abstract]

  13. Muramatsu H, Kato K, Watanabe N, et al.: Risk factors for early death in neonates with Down syndrome and transient leukaemia. Br J Haematol 142 (4): 610-5, 2008.  [PUBMED Abstract]

  14. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M, et al.: Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 111 (6): 2991-8, 2008.  [PUBMED Abstract]

  15. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children's Oncology Group Study A2971. Blood 118 (26): 6752-9; quiz 6996, 2011.  [PUBMED Abstract]

  16. Al-Kasim F, Doyle JJ, Massey GV, et al.: Incidence and treatment of potentially lethal diseases in transient leukemia of Down syndrome: Pediatric Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol 24 (1): 9-13, 2002.  [PUBMED Abstract]

  17. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, et al.: Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 80 (9): 2210-4, 1992.  [PUBMED Abstract]

  18. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al.: Favorable survival maintained in children who have myeloid leukemia associated with Down syndrome using reduced-dose chemotherapy on Children's Oncology Group trial A2971: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (19): 4806-14, 2012.  [PUBMED Abstract]

  19. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.  [PUBMED Abstract]

  20. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al.: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19 (8): 1355-60, 2005.  [PUBMED Abstract]

  21. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.  [PUBMED Abstract]

  22. Craze JL, Harrison G, Wheatley K, et al.: Improved outcome of acute myeloid leukaemia in Down's syndrome. Arch Dis Child 81 (1): 32-7, 1999.  [PUBMED Abstract]

  23. Gamis AS, Woods WG, Alonzo TA, et al.: Increased age at diagnosis has a significantly negative effect on outcome in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group Study 2891. J Clin Oncol 21 (18): 3415-22, 2003.  [PUBMED Abstract]

  24. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.  [PUBMED Abstract]

  25. Taga T, Shimomura Y, Horikoshi Y, et al.: Continuous and high-dose cytarabine combined chemotherapy in children with down syndrome and acute myeloid leukemia: Report from the Japanese children's cancer and leukemia study group (JCCLSG) AML 9805 down study. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 36-40, 2011.  [PUBMED Abstract]

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias malignas mieloides en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos; los primeros, por lo general, se manifiestan con citopenias y los últimos, con mayor recuento leucocitario, de glóbulos rojos o de plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivos, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes, por lo general, presentan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar a la presentación de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[1,2]

Si bien no se ha explicado el origen de los SMD, se comenzaron a definir ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos neoplásicos mieloides, como los SMD, en los adultos mostraron mutaciones del gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en los SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6-TEL y TP53. La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3-5] Se describieron mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN en 45 a 85% de los SMD y parecen presentarse temprano en el curso de la enfermedad.[6] Los SMD tanto en adultos como en niños mostraron patrones de metilación del ADN anómalos y cerca de la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[7,8]

Los pacientes con trastornos hereditarios, como anemia de Fanconi, debido a mutaciones en la línea germinal en los genes de reparación del ADN, o disqueratosis congénita, debido a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero, tienen un riesgo bastante elevado de SMD.[9] Los otros síndromes de fracaso de la médula ósea también pueden avanzar hasta convertirse en SMD, incluidos aquellos fruto de mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con el ribosoma, como el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.[9] El riesgo acumulado a 15 años de SMD en pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, que obedece a mutaciones en el gen que codifica la elastasa, se ha calculado en 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%; no están claras ni la forma en que las mutaciones afectan esta proteína, ni la función de la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la presentación de un SMD.[10,11] Las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también mostraron tener relación con SMD o LMA familiares, y con trombocitopenia amegacariocítica congénita.[12,13]

Los sistemas de clasificación Franco-Americano-Británico (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los SMD y los SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se ha incorporado de manera uniforme, a excepción del sistema de clasificación modificado de la OMS de 2008.[14-18] Se modificó el sistema de la OMS [19] para casos pediátricos.[17]

Categorías diagnósticas para la enfermedad mielodisplásica y mieloproliferativa infantil

  • Síndrome de Down.
    • Trastorno mieloproliferativo transitorio.
    • Leucemia mieloide del síndrome de Down.
  • Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa.
    • Leucemia mielomonocítica juvenil.
  • Síndrome mielodisplásico
    • Citopenia refractaria (también llamada anemia refractaria) —menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea —.

    • La anemia refractaria con exceso de blastocitos, 2 a 19% de blastocitos de la sangre periférica o 5 a 19% de blastocitos de la médula ósea.

    • Anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación —20 a 29% de blastocitos de la sangre periférica o de la médula ósea. En la clasificación FAB, la anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación requirió pruebas de displasia, en especial en el linaje de glóbulos rojos y de 21 a 30% de los mieloblastos en la médula ósea; si hubo más de 30% de mieloblastos se consideró LMA. En parte, por la designación artificial del porcentaje de blastocitos, según el sistema de clasificación de la OMS actualmente se considera simplemente que estos pacientes tienen LMA y se eliminó el subtipo la anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación—.

El subtipo de citopenia refractaria representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico adverso.[20,21] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en los SMD infantiles. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[22]

El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar los SMD de riesgo bajo de los de riesgo alto, aunque su utilidad en los niños con estos síndromes es más limitada que en los adultos debido a que presentan diferentes características.[22,23] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto permanece siendo mucho mejor que en los adultos y la presencia de monosomía 7 en los niños no ha tenido el mismo efecto pronóstico adverso que en los adultos con SMD.[24]

No se ha establecido el tratamiento óptimo para los SMD infantiles. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el enfoque óptimo para tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Las cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[25,26] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta en el momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80% en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante en unos pocos meses a partir del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[27][Grado de comprobación: 3iiA] Se calculó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzados con regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[28-32] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorios no mieloablativos en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de tal forma que no toleraría un régimen mieloablativo.[33-35]; [36][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo 2891 del Children's Cancer Group, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[28] Se inscribieron 77 pacientes con anemia refractaria (n = 2), anemia refractaria con exceso de blastocitos (n = 33), anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada a recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante, se incluyeron pacientes en el programa de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico si tenían un donante emparentado adecuado o bien, se asignaron al azar a recibir TCMH alogénico o quimioterapia. Los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue adversa en los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos (28%) y anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alogénico pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación tienen un mejor pronóstico con tratamiento para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los niños con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con MDS y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico muy precario y se suelen tratar con algún tipo de TCMH alogénico. En un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML de Berlín-Fráncfort-Münster, se confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[37] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[38]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia refractaria y anemia refractaria con exceso de blastocitos representan SDM. En la clasificación de la OMS, se omitió recientemente la categoría de anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era básicamente LMA. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos sin AHL-MFD. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento por años y el curso de su enfermedad es indoloro. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe prestar especial atención al trasplante, en particular cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presentan citopenias sintomáticas graves.[29,32] Se notificó que la SSE a 8 años en los niños con diferentes estadios de SMD que se sometieron a trasplante de donantes no emparentados con ALH compatible o incompatible es de 65 y 40%, respectivamente.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii] Se informó sobre una SSE a 3 años de 50% con la práctica de trasplantes de donantes de sangre del cordón umbilical no emparentados en los niños con SMD, cuando se realizaron después de 2001.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes hereditarios de predisposición, se han notificado trasplantes en números reducidos de pacientes. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD avanzado, se ha informado que la supervivencia general (SG) a 5 años es de 33 a 55%.[40,41][Grado de comprobación: 3iiiA] También se han practicado segundos trasplantes en niños con MDS o MPD que recaen o presentan fracaso del injerto. La SG a 3 años fue de 33% en quienes recibieron un segundo trasplante por recaída y de 57% en aquellos que recibieron un segundo trasplante por fracaso del injerto inicial.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se pueden considerar los cuidados médicos de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero todavía hay cierta preocupación de que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[43] También se usó el tratamiento con esteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[44] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [45,46] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[47] inhibidores de la metilación del ADN (por ejemplo., azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron algunas respuestas, pero no se ha informado sobre ensayos definitivos de niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento de SMD en adultos según estudios aleatorizados.[48] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q-, en particular, en aquellos con trombosis y recibió la aprobación de la FDA para uso en este grupo.[49] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[49,50]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del Internet del NCI.

  • Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona, al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[51-53]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Kasahara S, Hara T, Itoh H, et al.: Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired aplastic anaemia by bone marrow stem cell expression of the tumour necrosis factor receptor. Br J Haematol 118 (1): 181-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  2. Orazi A: Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 74 (2): 97-114, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. Nikoloski G, Langemeijer SM, Kuiper RP, et al.: Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes. Nat Genet 42 (8): 665-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  4. Schlegelberger B, Göhring G, Thol F, et al.: Update on cytogenetic and molecular changes in myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma 53 (4): 525-36, 2012.  [PUBMED Abstract]

  5. Tan PT, Wei AH: The epigenomics revolution in myelodysplasia: a clinico-pathological perspective. Pathology 43 (6): 536-46, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al.: Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 478 (7367): 64-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Hasegawa D, Manabe A, Kubota T, et al.: Methylation status of the p15 and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 128 (6): 805-12, 2005.  [PUBMED Abstract]

  8. Vidal DO, Paixão VA, Brait M, et al.: Aberrant methylation in pediatric myelodysplastic syndrome. Leuk Res 31 (2): 175-81, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al.: Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol 150 (2): 179-88, 2010.  [PUBMED Abstract]

  10. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al.: Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 150 (2): 196-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  11. Rosenberg PS, Huang Y, Alter BP: Individualized risks of first adverse events in patients with Fanconi anemia. Blood 104 (2): 350-5, 2004.  [PUBMED Abstract]

  12. Liew E, Owen C: Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 96 (10): 1536-42, 2011.  [PUBMED Abstract]

  13. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J: Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia--a review. Br J Haematol 140 (2): 123-32, 2008.  [PUBMED Abstract]

  14. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005.  [PUBMED Abstract]

  15. Niemeyer CM, Baumann I: Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol 45 (1): 60-70, 2008.  [PUBMED Abstract]

  16. Niemeyer CM, Kratz CP: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 140 (6): 610-24, 2008.  [PUBMED Abstract]

  17. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007.  [PUBMED Abstract]

  18. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002.  [PUBMED Abstract]

  19. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001.  [PUBMED Abstract]

  20. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  21. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007.  [PUBMED Abstract]

  22. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004.  [PUBMED Abstract]

  23. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al.: A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 104 (2): 579-85, 2004.  [PUBMED Abstract]

  24. Hasle H, Niemeyer CM: Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 154 (2): 185-95, 2011.  [PUBMED Abstract]

  25. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.  [PUBMED Abstract]

  26. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML, et al.: Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 17 (3): 341-50, 2011.  [PUBMED Abstract]

  27. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al.: Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 705-10, 2013.  [PUBMED Abstract]

  28. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.  [PUBMED Abstract]

  29. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, et al.: Unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: a single-center experience. Biol Blood Marrow Transplant 15 (8): 948-55, 2009.  [PUBMED Abstract]

  30. Andolina JR, Kletzel M, Tse WT, et al.: Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndromes: improved outcomes for de novo disease. Pediatr Transplant 15 (3): 334-43, 2011.  [PUBMED Abstract]

  31. Al-Seraihy A, Ayas M, Al-Nounou R, et al.: Outcome of allogeneic stem cell transplantation with a conditioning regimen of busulfan, cyclophosphamide and low-dose etoposide for children with myelodysplastic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther 4 (3): 121-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  32. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  33. Champlin R: Hematopoietic stem cell transplantation for treatment of myleodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S6-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  34. Nelson RP Jr, Yu M, Schwartz JE, et al.: Long-term disease-free survival after nonmyeloablative cyclophosphamide/fludarabine conditioning and related/unrelated allotransplantation for acute myeloid leukemia/myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 45 (8): 1300-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  35. Warlick ED: Optimizing stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes: unresolved questions. Curr Opin Oncol 22 (2): 150-4, 2010.  [PUBMED Abstract]

  36. Gao L, Gao L, Gong Y, et al.: Reduced-intensity conditioning therapy with fludarabine, idarubicin, busulfan and cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Res 37 (11): 1482-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  37. Creutzig U, Bender-Götze C, Ritter J, et al.: The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. Leukemia 12 (5): 652-9, 1998.  [PUBMED Abstract]

  38. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 25 (3): 455-62, 2011.  [PUBMED Abstract]

  39. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, et al.: Analysis of risk factors influencing outcome in children with myelodysplastic syndrome after unrelated cord blood transplantation. Leukemia 25 (3): 449-54, 2011.  [PUBMED Abstract]

  40. Mitchell R, Wagner JE, Hirsch B, et al.: Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in Fanconi anaemia. Br J Haematol 164 (3): 384-95, 2014.  [PUBMED Abstract]

  41. Ayas M, Saber W, Davies SM, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. J Clin Oncol 31 (13): 1669-76, 2013.  [PUBMED Abstract]

  42. Kato M, Yoshida N, Inagaki J, et al.: Salvage allogeneic stem cell transplantation in patients with pediatric myelodysplastic syndrome and myeloproliferative neoplasms. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1860-6, 2014.  [PUBMED Abstract]

  43. Zwierzina H, Suciu S, Loeffler-Ragg J, et al.: Low-dose cytosine arabinoside (LD-AraC) vs LD-AraC plus granulocyte/macrophage colony stimulating factor vs LD-AraC plus Interleukin-3 for myelodysplastic syndrome patients with a high risk of developing acute leukemia: final results of a randomized phase III study (06903) of the EORTC Leukemia Cooperative Group. Leukemia 19 (11): 1929-33, 2005.  [PUBMED Abstract]

  44. Chan G, DiVenuti G, Miller K: Danazol for the treatment of thrombocytopenia in patients with myelodysplastic syndrome. Am J Hematol 71 (3): 166-71, 2002.  [PUBMED Abstract]

  45. Mathew P, Gerbing R, Alonzo TA, et al.: A phase II study of amifostine in children with myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Oncology Group study (AAML0121). Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1230-2, 2011.  [PUBMED Abstract]

  46. Schanz J, Jung H, Wörmann B, et al.: Amifostine has the potential to induce haematologic responses and decelerate disease progression in individual patients with low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res 33 (9): 1183-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  47. Sadek I, Zayed E, Hayne O, et al.: Prolonged complete remission of myelodysplastic syndrome treated with danazol, retinoic acid and low-dose prednisone. Am J Hematol 64 (4): 306-10, 2000.  [PUBMED Abstract]

  48. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al.: Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 (10): 2429-40, 2002.  [PUBMED Abstract]

  49. Yazji S, Giles FJ, Tsimberidou AM, et al.: Antithymocyte globulin (ATG)-based therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 17 (11): 2101-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  50. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, et al.: Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. Haematologica 92 (3): 397-400, 2007.  [PUBMED Abstract]

  51. Mufti G, List AF, Gore SD, et al.: Myelodysplastic syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) : 176-99, 2003.  [PUBMED Abstract]

  52. Esteller M: DNA methylation and cancer therapy: new developments and expectations. Curr Opin Oncol 17 (1): 55-60, 2005.  [PUBMED Abstract]

  53. Bhalla K, List A: Histone deacetylase inhibitors in myelodysplastic syndrome. Best Pract Res Clin Haematol 17 (4): 595-611, 2004.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

El curso de la leucemia mieloide aguda (LMA) o los síndromes mielodisplásicos (SMD) luego de un tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, sobre todo con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina relativo al tratamiento (t-LMA o t-SMD, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, las susceptibilidades de predisposición genética (tales como polimorfismos en la desintoxicación farmacológica y los componentes de vías de reparación del ADN) pueden contribuir a la aparición de LMA/SMD.[1-4] El riesgo de t-LMA o t-SMD depende del riesgo y se suele relacionar con las dosis acumuladas de los fármacos quimioterapéuticos recibidos, y con la dosis de radiación y el campo que esta cubre.[5] Los regímenes que se usaban anteriormente empleaban dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o de fármacos alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida) lo que indujo a tasas excesivamente altas de t-LMA o t-SMD que excedieron 10% en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes quimioterapéuticos más recientes, que se usan en el tratamiento del cáncer infantil, tienen una incidencia acumulada de t-LMA o t-SMD que no sobrepasa del 1 a 2%. t-LMA o t-SMD, la cual resulta de las epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) que, por lo general, se presentan en un plazo de 2 años a partir de la exposición y con frecuencia se relacionan con las anomalías del cromosoma11q23,[7] si bien se ha informado de otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La t-LMA que se presenta luego de la exposición a alquilantes o radiación ionizante, con frecuencia, lo hace entre 5 a 7 años después y, a menudo, se relaciona con monosomías o eliminaciones de los cromosomas 5 y 7.[1,7]

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con el mejor donante disponible. Sin embargo el tratamiento es problemático debido a los siguientes aspectos:[10]

  1. Una tasa creciente de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente en lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia administrada a la neoplasia previa.

En consecuencia, las tasas de RC y de supervivencia general (SG) son, por lo general, más bajas en aquellos pacientes con t-LMA en comparación con pacientes de LMA de novo.[10-12] Los pacientes con anemia t-SMD refractaria, por lo general, no han necesitado quimioterapia de inducción antes del trasplante; resulta polémica la función del tratamiento de inducción en pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos-1 antes del trasplante.

Solo unos pocos informes describen los resultados en los niños sometidos a THCM para la t-LMA. En un estudio se describieron los resultados en 27 niños con t-LMA quienes recibieron THCM de un donante emparentado o no emparentado. Las tasas de supervivencia a 3 años fueron de 18,5 ± 7,5% y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron de 18,7 ± 7,5%. La supervivencia precaria se debió, principalmente, a una tasa de mortalidad relacionada con el trasplante muy alta(59,6 ± 8,4%).[13] En otro estudio se informó de una segunda experiencia retrospectiva en un solo centro, con 14 pacientes de trasplante por t-LMA o t-SMD entre 1975 y 2007. La supervivencia fue de 29%, pero en esta revisión solo 63% de los pacientes diagnosticados con t-LMA o t-SMD se sometieron a un THCM.[11] En un estudio multicéntrico (CCG-2891) se observaron los resultados de 24 niños con t-LMA o t-SMD en comparación con otros niños inscritos en el estudio de LMA de novo (n = 898) o MDS (n = 62). Los niños con t-LMA o t-SMD tenían más edad y raras veces se presentaba características citogenéticas de riesgo bajo. Aunque las tasas de lograr una RC y SG a 3 años fueron peores en el grupo de t-LMA o t-SMD. (RC, 50 vs. 72%; P = 0,016; SG, 26 vs. 47%; P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53%; P = 0,87) si los pacientes lograron una RC.[14] La importancia de la remisión para la supervivencia en estos pacientes se nota aún más en otro informe de un solo centro de 21 niños sometidos a THCM por t-LMA o t-SMD entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían t-LMA (11 de ellos en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia refractaria (en quienes no se practicó inducción), y 2 presentaron anemia refractaria con exceso de blastocitos. La supervivencia de toda la cohorte fue de 61%; aquellos en remisión o con anemia refractaria presentaron una supervivencia sin complicaciones de 66% y, para los tres pacientes con más de 5% de blastocitos en el momento del THCM, la supervivencia fue de 0% (P = 0,015).[15] Dado que la t-LMA es poco común en los niños, no se sabe si la reducción significativa de la mortalidad relacionada con el trasplante luego de un THCM de un donante no emparentado, que se ha evidenciado en los últimos años, se traducirá en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa ante el riesgo de morbilidades anteriores al THCM ocasionadas por tratamientos previos; los enfoques se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

Bibliografía
  1. Leone G, Fianchi L, Voso MT: Therapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Oncol 23 (6): 672-80, 2011.  [PUBMED Abstract]

  2. Bolufer P, Collado M, Barragan E, et al.: Profile of polymorphisms of drug-metabolising enzymes and the risk of therapy-related leukaemia. Br J Haematol 136 (4): 590-6, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. Ezoe S: Secondary leukemia associated with the anti-cancer agent, etoposide, a topoisomerase II inhibitor. Int J Environ Res Public Health 9 (7): 2444-53, 2012.  [PUBMED Abstract]

  4. Ding Y, Sun CL, Li L, et al.: Genetic susceptibility to therapy-related leukemia after Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma: role of drug metabolism, apoptosis and DNA repair. Blood Cancer J 2 (3): e58, 2012.  [PUBMED Abstract]

  5. Leone G, Mele L, Pulsoni A, et al.: The incidence of secondary leukemias. Haematologica 84 (10): 937-45, 1999.  [PUBMED Abstract]

  6. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991.  [PUBMED Abstract]

  7. Andersen MK, Johansson B, Larsen SO, et al.: Chromosomal abnormalities in secondary MDS and AML. Relationship to drugs and radiation with specific emphasis on the balanced rearrangements. Haematologica 83 (6): 483-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  8. Ogami A, Morimoto A, Hibi S, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia following chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma in a child. J Pediatr Hematol Oncol 26 (7): 427-30, 2004.  [PUBMED Abstract]

  9. Okamoto T, Okada M, Wakae T, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma treated with VP-16 and MST-16. Int J Hematol 75 (1): 107-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  10. Larson RA: Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 453-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  11. Aguilera DG, Vaklavas C, Tsimberidou AM, et al.: Pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia: the MD Anderson Cancer Center experience. J Pediatr Hematol Oncol 31 (11): 803-11, 2009.  [PUBMED Abstract]

  12. Yokoyama H, Mori S, Kobayashi Y, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute leukemia: a single-center analysis of 47 patients. Int J Hematol 92 (2): 334-41, 2010.  [PUBMED Abstract]

  13. Woodard P, Barfield R, Hale G, et al.: Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with therapy-related acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Pediatr Blood Cancer 47 (7): 931-5, 2006.  [PUBMED Abstract]

  14. Barnard DR, Lange B, Alonzo TA, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children treated for cancer: comparison with primary presentation. Blood 100 (2): 427-34, 2002.  [PUBMED Abstract]

  15. Kobos R, Steinherz PG, Kernan NA, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 473-80, 2012.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) anteriormente denominada leucemia mieloide crónica juvenil, es una neoplasia maligna hematopoyética de la niñez poco común que representa menos de 1% de todas las leucemias infantiles.[1] Varias características clínicas y de laboratorio distinguen la LMMJ de la leucemia mielomonocítica crónica en adultos. Los criterios diagnóstico que deben satisfacerse para la LMMJ se incluyen en el Cuadro 5.[2,3]

Cuadro 5. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d 
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento de glóbulos blancos >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,eAnomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
Hipersensibilidad a FEC-GM

FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes que asistieron al Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[2] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección en las pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[3]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no necesitan satisfacer los criterios de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes de LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.

La patogenia de la LMMJ se vinculó estrechamente con la activación de la vía del oncogén RAS, junto con síndromes relacionados (ver Figura 1 a continuación con texto en inglés).[2,3] Asimismo, se notificaron patrones de expresión característica de ARN y de metilación del ADN; estos se correlacionan con factores clínicos, como la edad y parecen estar relacionados con el pronóstico.[4,5]

Ampliar
Leucemia mieloide aguda infantil
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que se encuentran hasta la fecha y que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Páginas 355-62, Derechos de autor 2009, con permiso de Elsevier.


Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un riesgo mayor de LMMJ [6,7] y hasta 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[8] El síndrome de Noonan que, con frecuencia, se hereda como afección autosómica dominante, pero que también puede surgir espontáneamente, se caracteriza por dimorfismo facial, estatura baja, cuello palmeado, anomalías neurocognitivas y anomalías cardíacas. Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de LMMJ que se autorresuelve en la lactancia, de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[3]

Hay solo un número reducido de mutaciones en las células leucémicas de pacientes con LMMJ con secuenciación del exoma que identifica aproximadamente una mutación manifiesta por caso.[9] Aproximadamente 75% de los casos de LMMJ alberga una de tres mutaciones mutuamente excluyentes que llevan a una señalización de RAS activada, incluidas las mutaciones oncogénicas directas de RAS (aproximadamente 20–30%),[9-11] las mutaciones inactivantes de NF1 (aproximadamente de 10 a 25%),[9,12] o las mutaciones en la proteína fosfatasa de tirosina, tipo 11 sin receptor (PTPN11) (SHP-2) (aproximadamente 35 a 40%.[9,13,14]

Se presentan mutaciones en el gen Casitas B-lineage Lymphoma (CBL), una ligasa de la proteína E3 ubiquitina que está involucrado en la identificación de proteínas, en particular, tirosina cinasas, para la degradación proteasómica en 10 a 15% de los casos de LMMJ [15,16] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[17,18] Las mutaciones de la línea germinal CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[17] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal de CBL presentan una regresión espontánea de su LMMJ pero, más adelante en la vida, presentan vasculitis.[17] Las mutaciones en CBL son casi siempre mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS y PTPN11.[15]

Se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las vías de mutación RAS en una proporción de casos de LMMJ (16%). En general, estas mutaciones eran subclonales y, por tanto, se consideran mutaciones secundarias. Se indicó un empeoramiento de la supervivencia general en los casos con estas mutaciones.[9]

Tradicionalmente, más de 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese a la administración de la quimioterapia,[19] pero, actualmente, con la aplicación de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se observan tasas de supervivencia de aproximadamente 50%.[20] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad rápidamente evolutiva con muerte temprana; 2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y 3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Los factores pronósticos favorables para la supervivencia después de cualquier tratamiento incluyen tener menos de 3 años de edad, tener un recuento de trombocitos mayor a 33 × 109/l y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas por edad.[8,21] Por el contrario, tener más de 2 años de edad y concentraciones de hemoglobina fetal altos al momento del diagnóstico son factores predisponentes de un desenlace precario.[8,21] Continúa siendo polémico si mutaciones específicas pronostican el resultado.[22]

No se ha definido la función de la antileucemia convencional en el tratamiento de la LMMJ. La ausencia de criterio en el consenso de la respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de LMMJ.[23] Entre los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ se citan etopósido, citarabina, tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina) e isotretinoína pero ninguno de estos mostró mejorar el resultado.[22-26]

En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[20,27-29] En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, se destaca una supervivencia sin complicaciones a 5 años de 55 y 49% para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes emparentados con HLA idénticos compatibles o donantes no emparentados, respectivamente.[20] El ensayo incluyó a 100 receptores de múltiples centros y se usó un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin esta. Los receptores habían sido tratados con grados variables de quimioterapia pretrasplante o fármacos diferenciadores y algunos pacientes se habían sometido a una esplenectomía. El análisis multivariante no mostró efecto alguno en la supervivencia de la quimioterapia previa de leucemia mieloide aguda en comparación con quimioterapia de dosis baja o sin quimioterapia, no se observó efecto alguno en la sobrevivencia ante la presencia o ausencia del bazo, diferencia en el tamaño del baso, o donantes emparentados versus no emparentados Solo el sexo y tener más de 4 años de edad mostraron ser factores pronósticos adversos del desenlace y mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR] 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032; RR 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para la edad mayor y el sexo femenino, respectivamente).[20] Los trasplantes de sangre del cordón umbilical producen una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44%, con mejores desenlaces para los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, aquellos sin monosomía del cariotipo 7 y quienes reciben 5/6 a 6/6 HLA de unidades compatibles del cordón umbilical.[30][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre del cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de menor intensidad para reducir los efectos secundarios del trasplante con resultados variable.[31,32]

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria del fracaso terapéutico para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en 30 a 40% de los casos.[20,27,28] Si bien la función de las infusiones de linfocitos del donante es incierta,[33] se notificó que cerca de 50% de pacientes con recidiva de la LMMJ se pueden tratar satisfactoriamente con un segundo TCMH.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso de pacientes de LMMJ con LMC recién diagnosticada. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de internet de NCI.

  • ASCT1221 (NCT01824693) (Busulfan, Cyclophosphamide, and Melphalan or Busulfan and Fludarabine Phosphate Before Donor Hematopoietic Cell Transplant in Treating Younger Patients With JMML): este ensayo clínico aleatorizado de fase ll evalúa la eficacia de busulfano, ciclofosfamida y melfalán comparados con busulfano y fosfato de fludarabina como regímenes preparatorios administrados antes de un trasplante alogénico de células madre en niños con LMMJ recién diagnosticada.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.  [PUBMED Abstract]

  2. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009.  [PUBMED Abstract]

  3. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

  4. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al.: Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (11): 1919-27, 2010.  [PUBMED Abstract]

  5. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.  [PUBMED Abstract]

  7. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 21 (6): 523-7, 1999 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]

  8. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.  [PUBMED Abstract]

  9. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013.  [PUBMED Abstract]

  10. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al.: RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 13 (1): 32-7, 1999.  [PUBMED Abstract]

  11. Miyauchi J, Asada M, Sasaki M, et al.: Mutations of the N-ras gene in juvenile chronic myelogenous leukemia. Blood 83 (8): 2248-54, 1994.  [PUBMED Abstract]

  12. Side LE, Emanuel PD, Taylor B, et al.: Mutations of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1. Blood 92 (1): 267-72, 1998.  [PUBMED Abstract]

  13. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.  [PUBMED Abstract]

  14. Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S, et al.: Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood 103 (6): 2325-31, 2004.  [PUBMED Abstract]

  15. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009.  [PUBMED Abstract]

  16. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010.  [PUBMED Abstract]

  18. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010.  [PUBMED Abstract]

  19. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS: Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 10 (3): 261-7, 1988 Fall.  [PUBMED Abstract]

  20. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105 (1): 410-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  21. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.  [PUBMED Abstract]

  22. Loh ML: Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010: 357-62, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, et al.: Non-hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer 49 (5): 629-33, 2007.  [PUBMED Abstract]

  24. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al.: A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 331 (25): 1680-4, 1994.  [PUBMED Abstract]

  25. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.  [PUBMED Abstract]

  26. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007.  [PUBMED Abstract]

  27. Smith FO, King R, Nelson G, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 116 (3): 716-24, 2002.  [PUBMED Abstract]

  28. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 33 (8): 805-14, 2004.  [PUBMED Abstract]

  29. Baker D, Cole C, Price J, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in juvenile myelomonocytic leukemia without total body irradiation. J Pediatr Hematol Oncol 26 (3): 200-3, 2004.  [PUBMED Abstract]

  30. Locatelli F, Crotta A, Ruggeri A, et al.: Analysis of risk factors influencing outcomes after cord blood transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: a EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR study. Blood 122 (12): 2135-41, 2013.  [PUBMED Abstract]

  31. Yabe M, Sako M, Yabe H, et al.: A conditioning regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan for allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Transplant 12 (8): 862-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  32. Koyama M, Nakano T, Takeshita Y, et al.: Successful treatment of JMML with related bone marrow transplantation after reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 36 (5): 453-4; author reply 454, 2005.  [PUBMED Abstract]

  33. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al.: Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 19 (6): 971-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  34. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al.: Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 21 (3): 556-60, 2007.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5% de todas las leucemias infantiles y en el intervalo de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)), lo que produce una fusión de la proteína BCR-ABL.[2] La LMC se caracteriza por leucocitosis marcada y, por lo general, se relaciona con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura aproximadamente 3 años, cuando no se trata, generalmente se presenta con efectos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturno, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa en la médula ósea, con más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en pocos meses.[3]

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para niños con LMC. En informes publicados de este período se describen tasas de supervivencia de 70 a 80% cuando se utiliza un donante emparentado compatible (DEC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con HLA compatible.[4-6] Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionad con el tratamiento, la cual aumentó en los donantes no emparentados con HLA compatible en comparación con DEC con HLA.[4,5] La correspondencia del ADN de resolución alta para alelos HLA pareció reducir las tasas de mortalidad por el tratamiento, lo cual llevó a mejorar el resultado para el TCMH de donantes no emparentados.[7] En comparación con el trasplante en fase crónica, el trasplante en fase acelerada o crisis de blastocitos, y en una segunda fase crónica dio lugar a una disminución significativa la supervivencia.[4-6] El uso del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y una supervivencia general (SG) más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH alogénico.

La introducción al mercado del inhibidor de la tirosina cinasa (ITC), imatinib (Gleevec), como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa BCR-ABL ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC tanto en niños como adultos.[9] Dado que gran parte de los datos para el uso del ITC para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, se describe inicialmente la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores de PDGF (α y β) y KIT. El tratamiento con imatinib alcanza remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcripciones de fusión de BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes con LMC cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El imatinib remplazó el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de la LMC sobre la base de los resultados de un ensayo grande en fase III en el que se compara el imatinib con interferón más citarabina (IRIS).[11,12] Los pacientes que recibieron imatinib tuvieron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14% a los 18 meses) [11] y la tasa de fracaso terapéutico disminuyó con el tiempo de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1% en el quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada en pacientes que fueron asignados al azar a al imatinib fue de 95% a 60 meses.[12]

Las pautas de tratamiento con imatinib han sido establecidas para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, lo cual incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de una reducción de 3 log en el cociente de BCR-ABL y genes de control).[13-16] La aparición de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL durante el fracaso o respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene implicaciones clínicas,[17] según haya otros inhibidores BCR-ABL de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su acción contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,18,19] El cumplimiento precario es una razón principal para la pérdida de la respuesta citogenética completa y el fracaso del imatinib para los pacientes adultos con LMC en el tratamiento a largo plazo.[20]

Otros ITC diferentes recibieron la aprobación regulatoria para la indicación de primera línea en la LMC de la fase crónica: nilotinib y dasatinib.

  • El dasatinib se aprobó con base en un ensayo de fase III en el que se comparó dasatinib (100 mg diarios) con imatinib (400 mg diarios).[21]

  • El nilotinib (en dosis de 300 o 400 mg dos veces al día) se comparó con el imatinib (400 mg diarios) en un ensayo de fase III.[22]

  • El bosutinib es otro ITC dirigido a la fusión de BCR-ABL y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para el tratamiento de todas las fases de LMC en adultos que muestran intolerancia o para aquellos cuya enfermedad muestra resistencia a tratamientos previos.

Se demostró la superioridad del imatinib en comparación con el dasatinib y el nilotinib en relación con una tasa de respuesta citogenética completa y con una tasa de respuesta molecular importante, lo que condujo a la administración de estos fármacos como terapia de primera línea en adultos con LMC. Estos fármacos no se han probado ampliamente en niños. Se necesita más seguimiento para demostrar el efecto de estos fármacos en los criterios de valoración clínicos, como el avance a una fase acelerada o de blastocitos y la SG.

La duración óptima de la terapia continúa sin conocerse y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando terapia con ITC por tiempo indefinido. Sin embargo, en un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib y que presentaron una respuesta citogenética importante por más de 2 años. A los pacientes se les dio seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había pruebas de recaída molecular. De este grupo, 61% presentó recaída de la enfermedad; alrededor de 38% todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses. Es de destacar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad respondieron de nuevo a la readministración de imatinib.[23] En otro estudio, se informó de 12 pacientes con LMC en remisión molecular por 32 meses y en terapia con imatinib por 45 meses antes de suspender el tratamiento. A una mediana de seguimiento de 18 meses, 6 de 12 pacientes permanecieron en remisión. Estos pacientes con recidiva de la enfermedad respondieron a la readministración de imatinib.[24] Es necesario realizar más investigación antes de recomendar la suspensión de imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para pacientes seleccionados con LMC en remisión molecular como práctica clínica estándar.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa en los adultos, con aproximadamente 75% que logra una respuesta citogenética completa y con aproximadamente 20% que muestra una respuesta insatisfactoria al imatinib.[25-27,27,27,28] Como resultado de este grado alto de actividad, es frecuente iniciar tratamiento en los niños con LMC con imatinib en lugar de proceder de inmediato a realizar un trasplante de células madre alogénico.[29] La farmacocinética del imatinib en los niños parece ser congruente con resultados previos en adultos.[30] Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC fueron de 260 a 340 mg/m2, lo cual ofrece exposiciones comparables al fármaco que las dosis uniformes de 400 a 600 mg para los adultos.[27,28] Dado que no hay datos pediátricos específicos sobre el momento óptimo para la vigilancia de los índices de transcripción de BCR-ABL y para la presencia de las mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL, es razonable utilizar las pautas de vigilancia descritas anteriormente para los adultos con LMC.

El imatinib por lo general se tolera bien en los niños en quienes los efectos adversos suelen ser leves a moderados y rápidamente reversibles con la discontinuidad del tratamiento o la reducción de la dosis.[27,28] En algunos niños tratados con imatinib, se retrasa el crecimiento.[31] Los efectos inhibitorios del crecimiento del imatinib parecen ser más pronunciados en los niños prepúberes en comparación con los niños púberes; los niños que se tratan con imatinib y presentan disminución del crecimiento pueden mostrar un retorno a las tasas de crecimiento normales cuando alcanzan la pubertad.[31]

La FDA aprobó inhibidores de BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) para el tratamiento de la LMC resistente al imatinib en adultos.[21,22] Estas sustancias son activas contra muchos mutantes de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque no son eficaces en pacientes con la mutación T315I en BCR-ABL. Con base en su actividad en adultos con LMC, se han estudiado otros ITC en BCR-ABL en niños. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró disposición, tolerabilidad y eficacia del fármaco en los pacientes con LMC similar a la que se observó en los adultos.[32,33] El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL que es eficaz contra la mutación T315I.[34] Las respuestas objetivas inducidas por el ponatinib son de aproximadamente 70% en los adultos sometidos a pretratamiento muy intensivo con LMC en fase crónica y respuestas observadas independientemente de la mutación en el dominio cinasa en BCR-ABL.[35] La evolución del ponatinib se ha complicado por la tasa alta de oclusión vascular que se observa en los pacientes que reciben la sustancia; se han presentado trombosis y oclusiones arteriales y venosas (incluidos infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) en más de 20% de los pacientes tratados.[36] No se han publicado datos sobre experiencias en los que se describa el uso de ponatinib en niños.[37]

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación del dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. Según la situación de mutación del paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la cinasa como dasatinib o nilotinib según la experiencia en adultos con estos fármacos.[21,22,38-40] Una estudio pediátrico de fase I de dasatinib mostró buena tolerancia para el dasatinib en los niños con dosis usadas para tratar a adultos con LMC,[32] y el nilotinib se está investigando en niños con LMC o LLA positiva para el cromosoma Ph (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Estas sustancias son activas contra muchos mutantes de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces en pacientes con la mutación T315I. En la presencia de la mutación de T315I, que es resistente a todos los inhibidores de la cinasa aprobados por la FDA, se debe prestar particular atención a la realización de un trasplante alogénico.

Una pregunta que permanece sin contestar es el efecto del tratamiento con imatinib en el desenlace de pacientes que proceden a un TCMH alogénico. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante comparados con una cohorte histórica de 231 pacientes que no lo recibieron, no se observó ninguna diferencia en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto.[41] Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares en las dos cohortes. El único factor relacionado con un desenlace adverso en la cohorte que recibió el imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se ofrecieron más pruebas de la carencia de efecto del imatinib antes del trasplante en los resultados después del trasplante. En este informe se compararon los resultados de 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH.[42] En los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con imatinib antes del TCMH se relacionó con una mejor SG. En un tercer informe de imatinib luego de un TCMH alogénico , se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para pacientes que no responden al imatinib en la primera fase crónica; la SG a 3 años fue de 94% para este grupo (n = 37) con aproximadamente 90% con remisión molecular completa después del TCMH.[13] El tratamiento de los pacientes con dos ITC diferentes antes del TCMH tampoco parece afectar los desenlaces de los pacientes con LMC en fase crónica.[43] Los datos disponibles indican que el imatinib antes del trasplante no tiene un efecto nocivo en el desenlace.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Con base en su acción en los adultos con LMC, se estudian otros ITC en BCR-ABL en los niños. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró disposición, tolerabilidad y eficacia del fármaco en los pacientes con LMC similar a la que se observó en los adultos. Está en curso un ensayo clínico de fase II de dasatinib en niños con LMC (NCT00777036). El nilotinib está en investigación en los niños con LMC o LLA positiva al cromosoma Ph en un ensayo clínico para determinar la farmacocinética del nilotinib en los niños (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Se inició una evaluación de fase II del nilotinib en niños con LMC (NCT01844765).

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales que están en curso actualmente con pacientes de LMC. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • NCT00777036 (A Phase II Study of Dasatinib in Children and Adolescents With Newly Diagnosed Chronic Phase CML or With Ph+ Leukemias Resistant or Intolerant to Imatinib): Está en curso un ensayo clínico de fase II de dasatinib para determinar si este fármaco es inocuo y eficaz en los niños y los adolescentes con LMC recién diagnosticada o en los niños con LLA positiva para el Ph, fases aceleradas o blásticas de la LMC, que recaen después del imatinib, o que son resistentes o intolerantes a este fármaco.

  • NCT01077544 (A Pharmacokinetic (PK) Study of Nilotinib in Pediatric Patients With Philadelphia Chromosome-positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) or Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): En este ensayo clínico, se evalúa la farmacocinética del nilotinib en los niños con LMC, positivos para el Ph, recién diagnosticados, o resistentes o intolerantes al imatinib o el dasatinib, o LLA positiva para el Ph resistente al tratamiento o en recaída. Están en evaluación la eficacia y la inocuidad como objetivos secundarios.

  • NCT01844765 (Open Label, Phase II Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral Nilotinib in Philadelphia Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Pediatric Patients): Ensayo clínico de fase II con nilotinib en el que se evalúa la inocuidad y la eficacia del nilotinib en la LMC positiva para el Ph en los niños (de 1 a <18 años de edad).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed October 24, 2014. 

  2. Quintás-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113 (8): 1619-30, 2009.  [PUBMED Abstract]

  3. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002.  [PUBMED Abstract]

  4. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 32 (10): 993-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  5. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al.: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 (4): 1224-31, 2003.  [PUBMED Abstract]

  6. Weisdorf DJ, Anasetti C, Antin JH, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 99 (6): 1971-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110 (13): 4576-83, 2007.  [PUBMED Abstract]

  8. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75 (3): 555-62, 1990.  [PUBMED Abstract]

  9. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112 (13): 4808-17, 2008.  [PUBMED Abstract]

  10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al.: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 346 (9): 645-52, 2002.  [PUBMED Abstract]

  11. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348 (11): 994-1004, 2003.  [PUBMED Abstract]

  12. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006.  [PUBMED Abstract]

  13. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 115 (10): 1880-5, 2010.  [PUBMED Abstract]

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al.: Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood 116 (19): 3758-65, 2010.  [PUBMED Abstract]

  15. Kantarjian H, Cortes J: Considerations in the management of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 29 (12): 1512-6, 2011.  [PUBMED Abstract]

  16. Bisen A, Claxton DF: Tyrosine kinase targeted treatment of chronic myelogenous leukemia and other myeloproliferative neoplasms. Adv Exp Med Biol 779: 179-96, 2013.  [PUBMED Abstract]

  17. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011.  [PUBMED Abstract]

  18. Hazarika M, Jiang X, Liu Q, et al.: Tasigna for chronic and accelerated phase Philadelphia chromosome--positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib. Clin Cancer Res 14 (17): 5325-31, 2008.  [PUBMED Abstract]

  19. Brave M, Goodman V, Kaminskas E, et al.: Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin Cancer Res 14 (2): 352-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  20. Ibrahim AR, Eliasson L, Apperley JF, et al.: Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy. Blood 117 (14): 3733-6, 2011.  [PUBMED Abstract]

  21. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2260-70, 2010.  [PUBMED Abstract]

  22. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al.: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2251-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 11 (11): 1029-35, 2010.  [PUBMED Abstract]

  24. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al.: Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 109 (1): 58-60, 2007.  [PUBMED Abstract]

  25. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004.  [PUBMED Abstract]

  26. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006.  [PUBMED Abstract]

  27. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al.: Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 29 (20): 2827-32, 2011.  [PUBMED Abstract]

  28. Champagne MA, Fu CH, Chang M, et al.: Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 56-62, 2011.  [PUBMED Abstract]

  29. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ: How I treat childhood CML. Blood 119 (8): 1821-30, 2012.  [PUBMED Abstract]

  30. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al.: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 229-38, 2009.  [PUBMED Abstract]

  31. Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, et al.: Distinct impact of imatinib on growth at prepubertal and pubertal ages of children with chronic myeloid leukemia. J Pediatr 159 (4): 676-81, 2011.  [PUBMED Abstract]

  32. Aplenc R, Blaney SM, Strauss LC, et al.: Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium. J Clin Oncol 29 (7): 839-44, 2011.  [PUBMED Abstract]

  33. Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al.: Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 31 (19): 2460-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  34. O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al.: AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 16 (5): 401-12, 2009.  [PUBMED Abstract]

  35. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013.  [PUBMED Abstract]

  36. Prasad V, Mailankody S: The accelerated approval of oncologic drugs: lessons from ponatinib. JAMA 311 (4): 353-4, 2014 Jan 22-29.  [PUBMED Abstract]

  37. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al.: Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 367 (22): 2075-88, 2012.  [PUBMED Abstract]

  38. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.  [PUBMED Abstract]

  39. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  40. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007.  [PUBMED Abstract]

  41. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, et al.: The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 109 (4): 1782-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  42. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al.: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112 (8): 3500-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  43. Latif AL, McQuaker G, Parker A, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukaemia is safe and effective in high risk patients following second generation tyrosine kinase inhibitors: A single centre's experience. Leuk Res Rep 2 (2): 47-50, 2013.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

A pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser adverso.[1,2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan en el primer año después del diagnóstico y la gran mayoría de las recaídas se presenta en los primeros 4 años después del diagnóstico.[1] La gran mayoría de recaídas se presenta en la médula ósea; las recaídas en el sistema nervioso central (SNC) son bastante poco frecuentes.[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de 1 año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que aquellos cuya primera remisión dura más de 1 año (50 a 60% vs. 70 a 90%, respectivamente).[2-4] La supervivencia de los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuyas primeras remisiones sobrepasan el año (cerca de 40%).[2-5]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante, por lo general, han incluido citarabina de dosis altas administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[2] fludarabina e idarrubicina,[6-8], L-asparaginasa,[9] etopósido, y clofarabina y etopósido. También se han usado regímenes compuestos por clofarabina;[10,11]; [12][Grado de comprobación: 2Div] como en los regímenes de 2-cloroadenosina.[13] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina, más etopósido o tioguanina) obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[4]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), una tasa de segunda remisión completa fue de 63% y la supervivencia general (SG) fue de 23%.[14][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyeron la segunda remisión completa, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). En un estudio posterior del grupo BFM, se comparó la fludarabina, la citarabina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) con FEC-G más daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38%, y no hubo diferencia en la supervivencia en todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumento la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con una mutación del factor aglutinante central (82%, FEC-G más daunorrubicina liposomal vs. 58%, FEC-G; P = 0,04).[15][Grado de comprobación: 1iiA] El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma Consortium también identificó la duración de la remisión anteriores como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión y de 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[16] En un estudio retrospectivo japonés de 71 pacientes con LMA recidivante, se notificó una tasa de SG a 5 años de 37%. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión de 27%, en comparación con 88% de los pacientes con recaída tardía. La SG a 5 años fue mayor en los pacientes que se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) después de alcanzar una segunda remisión completa (66%) que aquellos que no estaban en remisión (17%).[5]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Convencionalmente, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de tratamiento una vez que se logra la segunda remisión completa.[1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente.[17][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[18] Cabe destacar que en algunos estudios, como el estudio de cohortes, prospectivo grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes con base en busulfano, en comparación con la irradiación total del cuerpo (ITC).[19-21]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen con base en ITC (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[22,23] Un estudio de cohorte grande prospectivo que incluyó niños y adultos con enfermedades mieloides mostró resultados comparables o superiores con regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[21]

También se deben tener en cuenta los ensayos clínicos, como los de nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos, o los nuevos programas de trasplante de médula ósea (autógeno, de donante no emparentado compatible o no compatible, con sangre del cordón umbilical). Para información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal del NCI.

Recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se aborda los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego del tratamiento inicial o que presentan LMA resistente. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes de síndrome de Down con LMA recidivante (n = 26) o resistente (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80% <12 meses desde el diagnóstico) y 89% eran M7, según la clasificación Franco-Americano-Británica. A diferencia de los excelentes resultados logrados luego del tratamiento inicial, solo 50% de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue de 26%.[24][Grado de comprobación: 3iiA] Aproximadamente la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se notó ventaja alguna del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero los números fueron reducidos. En un estudio del CIBMTR de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se notificó un resultado precario similar, con una SG a 3 años de 19%.[25][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60%; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de aproximadamente 20%. En un estudio del registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con síndrome de Down con la administración de regímenes acondicionadores de intensidad reducida, en comparación con abordajes mieloablativos, pero los números fueron muy reducidos (n = 5) y es necesario continuar estudiando la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en los niños con síndrome de Down y LMA.[26][Grado de comprobación 3iDi]

Recidiva aislada en el sistema nervioso central

La recaída aislada del sistema nervioso central (SNC) se presenta en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[27,28] Los siguientes son los factores relacionados con un riesgo mayor de recaída aislada en el SNC:[27]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías del 11q23.
  • Compromiso del SNC en el momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada en el SNC, cuando se trata como recaída sistémica, es similar a aquella en la médula ósea. En un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16%.[27]

Leucemia promielocítica aguda recidivante

A pesar de la mejora en el desenlace de los pacientes con LPA recién diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes presentan recaída.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 y 750 mg/m2.[29] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas no suelen ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido transretinoico total, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante: aproximadamente 85% de los pacientes logra la remisión después del el tratamiento con esta sustancia.[30-33] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[30,32,34] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[35] es fundamental vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos medios normales.[36] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[37]

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alogénicos similares de aproximadamente 70%.[38,39] En el caso del trasplante autógeno, en un estudio en pacientes adultos se demostró una mejora de la SSC a 7 años (77 vs. 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madre tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[40] En otro estudio se mostró que entre 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas para enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron en menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo 1 de 8 pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[41] En otro informe se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3% para los pacientes que se sometieron a HSCT autógeno en segunda remisión molecular y de 34,5% para aquellos que recibieron terapia de mantenimiento.[42] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes negativos para ERM en segunda remisión completa con donantes alogénicos con grado bajo de compatibilidad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  2. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  3. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  4. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.  [PUBMED Abstract]

  5. Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al.: Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. Int J Hematol 100 (2): 171-9, 2014.  [PUBMED Abstract]

  6. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.  [PUBMED Abstract]

  8. Tavil B, Aytac S, Balci YI, et al.: Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 27 (7): 517-28, 2010.  [PUBMED Abstract]

  9. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.  [PUBMED Abstract]

  10. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, et al.: A multi-center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 23 (12): 2259-64, 2009.  [PUBMED Abstract]

  11. Jeha S, Razzouk B, Rytting M, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 27 (26): 4392-7, 2009.  [PUBMED Abstract]

  12. Shukla N, Kobos R, Renaud T, et al.: Phase II trial of clofarabine with topotecan, vinorelbine, and thiotepa in pediatric patients with relapsed or refractory acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 431-5, 2014.  [PUBMED Abstract]

  13. Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al.: Phase II study of 2-chlorodeoxyadenosine plus idarubicin for children with acute myeloid leukaemia in first relapse: a paediatric oncology group study. Br J Haematol 156 (5): 649-55, 2012.  [PUBMED Abstract]

  14. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  15. Kaspers GJ, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31 (5): 599-607, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al.: Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 421-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Locatelli F, Pende D, Maccario R, et al.: Haploidentical hemopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk leukemias: how NK cells make the difference. Clin Immunol 133 (2): 171-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  19. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  20. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.  [PUBMED Abstract]

  21. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  22. Meshinchi S, Leisenring WM, Carpenter PA, et al.: Survival after second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 9 (11): 706-13, 2003.  [PUBMED Abstract]

  23. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  24. Taga T, Saito AM, Kudo K, et al.: Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 120 (9): 1810-5, 2012.  [PUBMED Abstract]

  25. Hitzler JK, He W, Doyle J, et al.: Outcome of transplantation for acute myelogenous leukemia in children with Down syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 19 (6): 893-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  26. Muramatsu H, Sakaguchi H, Taga T, et al.: Reduced intensity conditioning in allogeneic stem cell transplantation for AML with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 925-7, 2014.  [PUBMED Abstract]

  27. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 23 (36): 9172-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  28. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  29. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.  [PUBMED Abstract]

  30. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.  [PUBMED Abstract]

  31. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.  [PUBMED Abstract]

  32. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.  [PUBMED Abstract]

  33. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.  [PUBMED Abstract]

  34. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.  [PUBMED Abstract]

  35. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  36. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.  [PUBMED Abstract]

  37. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104 (7): 1995-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  38. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008.  [PUBMED Abstract]

  39. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  40. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  41. Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 90 (3): 1321-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

  42. Thirugnanam R, George B, Chendamarai E, et al.: Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 15 (11): 1479-84, 2009.  [PUBMED Abstract]

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Mientras que los asuntos sobre las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento comprenden muchas categorías de enfermedad, hay varios asuntos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias malignas mieloides que vale la pena destacar. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

En el Children’s Cancer Survivor Study se analizaron 272 supervivientes de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) que no se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[1] En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7%) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7%) como riesgos importantes a largo plazo. Sobre la base de los estudios del grupo Berlín-Fráncfort-Münster, se notificó miocardiopatía en 4,3% de los supervivientes de LMA; de estos, 2,5% manifestó síntomas clínicos.[2] En un estudio retrospectivo de la función cardíaca de niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council a una mediana de 13 meses después del tratamiento, se notificó una media de cambio nocivo en el volumen sistólico ventricular izquierdo de 8,4% en comparación con los valores iniciales.[3] En los niños, el riesgo de presentar efectos tóxicos tempranos fue de 13,7% y efectos tóxicos cardíacos tardíos (que se presentan después de 1 año de completar la terapia de primera línea) fue de 17,4%. Los efectos tóxicos cardíacos fueron un factor pronóstico importante de los efectos tóxicos cardíacos tardíos y de la presentación de cardiomiopatía clínica que exige terapia a largo plazo.[4] En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indica que el riesgo cardíaco puede aumentar en los niños con síndrome de Down,[5] pero se requiere de estudios para confirmar este hallazgo.

En los niños que se someten a quimioterapia solo para tratamiento de la LMA, se han notificado que los efectos adversos renales, gastrointestinales y hepáticos tardíos son poco frecuentes.[6] En un ensayo retrospectivo de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology de niños tratados por LMA solo con quimioterapia a una mediana de seguimiento de 11 años con base en el uso autonotificado de servicios de salud, se demostró similitud en el uso de la atención de la salud y en el estado civil con sus hermanos.[7] En un estudio del COG en el que se usó una comparación del estado de salud y la calidad de vida, se notificó un total de 21% de sobrevivientes a 5 años con enfermedades crónicas graves o potencialmente mortales; cuando se realizó una comparación por tipo de tratamiento, este porcentaje fue de 16% en el grupo tratado solo con quimioterapia, de 21% en el grupo sometido a TCMH autógeno y de 33% en el grupo que recibió un TCMH alogénico.[8]

En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51%), anomalías neurocognitivas (30%), hepatitis por transfusión (28%), esterilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva (20%), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y cataratas (12%).[9] Se destaca que la mayoría de estas secuelas adversas son la consecuencia del TCMH mielosupresor alogénico. A pesar de que se observaron anomalías cardiacas en solo 8% de los pacientes, este es un tema que puede ser particularmente importante con el aumento del uso actual de los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. En otro estudio se analizaron los resultados para niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que se sometieron a TCMH.[10] Las toxicidades notificadas comprenden deficiencia de la hormona del crecimiento (59%), dislipidemias (59%), hipotiroidismo (35%), osteocondromas (24%), y menor densidad mineral ósea (24%). Dos de los 33 pacientes presentaron neoplasias malignas secundarias. Cabe destacar que los sobrevivientes tuvieron inteligencia media, pero también problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población. Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon los sobrevivientes de LMA con LLA infantiles con los hermanos mediante un cuestionario de autonotificación.[11] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años y 86% de los pacientes recibió irradiación total del cuerpo (ITC) como parte del régimen preparatorio para el trasplante. Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias marcadamente superiores de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, dificultad para respirar inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad que sus hermanos. La evaluación general de la salud disminuyó marcadamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03). No se observaron diferencias marcadas entre los regímenes que usaron ITC en comparación con quimioterapia sola, que incluyó busulfano en gran parte. Los desenlaces fueron similares en los pacientes con LMA y LLA, lo cual indica que la causa principal subyacente de los efectos tardíos adversos fue la realización de un TCMH.

En un estudio de población de sobrevivientes de la LMA infantil, que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a las de sus hermanos. Pero los sobrevivientes de LMA eran más propensos a recibir fármacos recetados, en especial, para el asma en comparación con sus hermanos (23 vs. 9%; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso marcadamente más probable en los sobrevivientes de la LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[12]

Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas de efectos adversos a largo plazo, especialmente para reducir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Los Children Oncology Group y el National Comprehensive Cancer Network han gestionado recursos importantes en cuanto a los detalles del seguimiento y riesgo de los niños que sobreviven al cáncer. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersGuidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los supervivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes clínicos los cuales se pueden compartir con otros proveedores de salud. Se cuenta con varios modelos que abordan esta cuestión, como las de Cancer Survivor’s Treatment Record y el Cancer Survivor’s Medical Treatment Summary.

Bibliografía
  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. Orgel E, Zung L, Ji L, et al.: Early cardiac outcomes following contemporary treatment for childhood acute myeloid leukemia: a North American perspective. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1528-33, 2013.  [PUBMED Abstract]

  4. Temming P, Qureshi A, Hardt J, et al.: Prevalence and predictors of anthracycline cardiotoxicity in children treated for acute myeloid leukaemia: retrospective cohort study in a single centre in the United Kingdom. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 625-30, 2011.  [PUBMED Abstract]

  5. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.  [PUBMED Abstract]

  6. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014.  [PUBMED Abstract]

  7. Molgaard-Hansen L, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Quality of health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only: a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1222-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  8. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014.  [PUBMED Abstract]

  9. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.  [PUBMED Abstract]

  10. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.  [PUBMED Abstract]

  11. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010.  [PUBMED Abstract]

  12. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (10/03/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.

Este sumario fue objeto de amplia y completa revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Robert J. Arceci, MD, PhD (Phoenix Children's Hospital)
  • Karen J Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Escríbanos

Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

NCI Public Inquiries Office
9609 Medical Center Dr.
Room 2E532 MSC 9760
Bethesda, MD 20892-9760

Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).