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¿Prequntas sobre el cáncer?

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 5 de junio de 2014
Índice

Información general

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Información sobre los estadios

Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Leucemia promielocítica aguda

Niños con síndrome de Down

Síndromes mielodisplásicos

Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Leucemia mielomonocítica juvenil

Leucemia mielógena crónica

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Modificaciones a este sumario (06/05/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general

Por fortuna, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y la misma oportunidad se les ofrece a la mayoría de los pacientes o sus familiares. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras considerables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. Para la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 58% en niños menores de 15 años y de menos de 20% a aproximadamente 40% en adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Leucemias mieloides en niños

Aproximadamente 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas.[3] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) así como los síndromes mielodisplásicos.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitora, la cual muestra una disminución en la tasa de autodestrucción al igual que una diferenciación aberrante. Esta actividad conlleva un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe incluir más de 20% de blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se observó en secciones subsiguientes.

La LMC es el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez aunque representa solo de 10 a 15% de la leucemia mieloide infantil.[3] A pesar de que la LMC se diagnostica en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más. La LMC es una panmielopatía clonal que incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC se caracteriza, casi siempre, por la presencia del cromosoma Filadelfia, una traslocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL. Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más común que se observa en niños menores. La LMMJ se manifiesta a una mediana de edad de 1,8 años y característicamente se presenta con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea con un recuento leucocitario alto y mayor número de monocitos circulantes.[4] Además, los pacientes suelen tener hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (FEC-GM), monosomía 7 y mutaciones de las células leucémicas en un gen que está afectado por la señalización de la vía de RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[4,5]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Cabe destacar que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos en los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente características de diferenciación megacarioblásticas y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1.[6,7] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas aparte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede pronosticar un aumento en el riesgo de presentar LMA más tarde.[8] Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y TMT, a la larga presentan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados en los tres primeros años de vida.[7,8] En 10 a 20% de los niños afectados se presenta muerte prematura debido a complicaciones relacionadas con un TMT.[8,9] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad prematura.[8]

Los síndromes mielodisplásicos en niños representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar de que la mayoría de los pacientes tiene médula ósea normocelular o hipercelular sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, dificultando la distinción entre la anemia aplásica grave y la LMA con número bajo de blastocitos.

Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la presentación de una LMA. Hay una tasa de concordancia alta de LMA en gemelos idénticos; sin embargo, no se cree que esto se relacione con los riesgos genéticos sino, no más bien, con la circulación compartida y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[10-12] Hay un riesgo estimado de 2 a 4 veces más alto de que ambos gemelos fraternos presenten leucemia, hasta los 6 años de edad, después de esa edad el riesgo no es marcadamente superior al de la población general.[13,14] La presentación de la LMA también se h relacionado con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, los defectos en la reparación del ADN, las alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas.[15] También está en estudio la susceptibilidad genética no sindrómica a la LMA. Por ejemplo, la homozigocidad de una variante del alelo IKZF1 se ha relacionado con un aumento en el riesgo de LMA en lactantes.[16] (Ver la siguiente lista de síndromes genéticos heredados y adquiridos relacionados con neoplasias mieloides malignas).

Síndromes genéticos heredados y adquiridos relacionados con neoplasias mieloides malignas

  • Síndromes heredados
    • Desajustes cromosómicos:
      • Síndrome de Down.
      • Monosomía familiar 7.
    • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
      • Anemia de Fanconi.
      • Disqueratosis congénita.
      • Síndrome de Bloom.
    • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
      • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
      • Síndrome de Shwachman-Diamond.
      • Anemia de Diamond-Blackfan.
      • Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA.
      • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
      • Síndrome de la línea germinal de CBL (en especial, en la LMMJ).

  • Síndromes adquiridos
    • Anemia aplásica grave.
    • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
    • Trombocitopenia amegacariocítica.
    • Monosomía 7 adquirida.

También está en estudio la susceptibilidad genética asindrómica a la LMA. Por ejemplo, la homozigocidad de un polimorfismo IKZF1 específico se relacionó con un aumento de riesgo de LMA infantil.[16]

Bibliografía
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]

  3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  4. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.  [PUBMED Abstract]

  5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]

  7. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.  [PUBMED Abstract]

  8. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.  [PUBMED Abstract]

  9. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  10. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.  [PUBMED Abstract]

  11. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.  [PUBMED Abstract]

  12. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.  [PUBMED Abstract]

  13. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.  [PUBMED Abstract]

  14. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.: Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 728-33, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. Ross JA, Linabery AM, Blommer CN, et al.: Genetic variants modify susceptibility to leukemia in infants: a Children's Oncology Group report. Pediatr Blood Cancer 60 (1): 31-4, 2013.  [PUBMED Abstract]

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles



Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB)

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el grupo de cooperación franco-americano-británico (FAB).[1-5] Este sistema de clasificación, reemplazado por el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, categorizó la LMA en los siguientes subtipos principales que, esencialmente, se basan en las características morfológicas y la detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.

  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero con la expresión de MPO que se detecta mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.

  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.

  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento en evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).

  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.

  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).

  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).

  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).

    • M5b: LMoA con diferenciación.

  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.

    • M6b: leucemia eritroide pura.

  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud

En 2002, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o traslocaciones de MLL, las cuales, de manera colectiva, constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerarse con LMA.[8-10] En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones de CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] Dicho sistema de clasificación con base genética vincula la clase de LMA con los desenlaces y proporciona información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación de la LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS de la LMA

  • LMA con anomalías genéticas recidivantes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA/ETO).
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con t(15;17)(q24;q21), PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3 (AF9)-MLL.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
    • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
    • LMA con NPM1 mutado.
    • LMA con CEBPA mutado.

  • LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.

  • Neoplasmas mieloides relacionados con el tratamiento.

  • LMA no especificada de otra manera:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia aguda mielomonocítica.
    • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
    • Leucemia aguda eritroidea.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.

  • Sarcoma mieloide.

  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria.
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

  • Neoplasia celular dendrítico plasmacitoide blástico.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas con menos frecuencia son la mieloperoxidasa, el ácido periódico de Schiff (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque se está remplazando por la inmunofenotipificación con citometría de flujo.

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímicaa
 M0 LMA, LPA (M1-M3)  LMMA (M4) LMoA (M5) LEA (M6) LMCA (M7) LLA 
Mieloperoxidasa-++----
Esterasas inespecíficas
Cloroacetato-++±---
Acetato de alfanaftol--+ b+ b-± b-
Negro Sudán B-++----
PAS--±±+-+

LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido periódico de Schiff.
aPara mayor información sobre el sistema de clasificación morfológico-histoquímica de la LMA, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB).
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro.

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de las pruebas iniciales para el diagnóstico de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se define a continuación) o bifenotípicas. La expresión de diversos proteínas determinantes del conglomerado (DC), consideradas como relativamente específicas del linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados con las células de esa LMA es relativamente frecuente pero, en general, carece de importancia para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero, rara vez, lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características de linaje mieloide y linfoide.[17-19] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[20-22] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.

El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[22,23]

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación de la OMS de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición 
Leucemia aguda indiferenciadaLeucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la translocación (9;22) del reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL con reordenamientoLeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipo mixto en la que los blastocitos también tienen la translocación que implica al gen MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, SAILeucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación a linaje T y mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAI—tipos poco frecuentes—Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes B y T
Otras leucemias de linaje ambiguoLeucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales

SAI = sin otra indicación; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[23] Obtenido de la página de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales, en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[17] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras.[17] En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[18,19,24] aunque no resulte claro el tratamiento óptimo de los pacientes.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con LMA se debe realizar un análisis cromosómico de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes del diagnóstico y el pronóstico.[25-30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca de 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23 , t(1;22)). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) se afecta por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y las técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [HFIS]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética de rutina. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA, en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y niños con LMA y, como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Un concepto unificador para la función de mutaciones específicas en la LMA es que las mutaciones que promueven la proliferación (tipo I) y las mutaciones que impiden la evolución mieloide normal (tipo II) son necesarias para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a la neoplasia maligna.[32,33] El respaldo de este concepto proviene de la observación que, por lo general, hay exclusividad mutua en cada tipo de mutación, como que una mutación de tipo I simple y una de tipo II simple están presentes en cada caso. El respaldo adicional proviene de modelos creados genéticamente de LMC para los cuales se necesitan instancias de cooperación en lugar de mutaciones simples para la presentación de la leucemia. Las mutaciones del tipo I se encuentran comúnmente en genes de la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[34] Las alteraciones genómicas tipo II comprenden las traslocaciones y las mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación parcial en tándem) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

A continuación, se describen brevemente las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según el uso clínico que identifica los pacientes con pronóstico favorable o desfavorable, seguidas por otras anomalías.

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con el pronóstico favorable :

  • t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen AML1 (RUNX1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO (RUNX1T1) en el cromosoma 8. La traslocaciones t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[35,36] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que aquellos con otros tipos de LMA.[25,37] Estos niños tienen un desenlace más favorable en comparación con los niños con LMA, que se caracterizan por cariotipos normales o complejos [25,38-40] con supervivencia general a 5 años (SG) de 80 a 90%.[28,29] La traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12% de los niños con LMA.[28,29]

  • inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. La traslocación de inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[41] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA [25,38-40] con una SG a 5 años de aproximadamente 85%.[28,29] Inv(16) se manifiesta en 7 a 9% de los niños con LMA.[28,29]

  • t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta a otros tipos de LMA por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciadores del ácido transretinoico total. La traslocaciones t(15;17) da como resultado la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y la LPM.[42] Otras traslocaciones mucho menos comunes del receptor α del ácido retinoico también pueden producir LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[43] La identificación de casos con la t(11;17)(q23;q21) es importante por su menor sensibilidad al ácido trans retinoico total.[42,43] La LPA representa aproximadamente 7% de los niños con LMA.[29,44]

  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relaciona con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que hace las veces de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones de NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[45] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear se relacionan principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[46] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones de FLT3-por duplicación interna en tándem (DIT) en adultos y adultos jóvenes.[46-51]

    Los estudios en niños con LMA indican una tasa menor de presentación de mutaciones de NPM1 en niños cuando se comparan con los adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones de NPM1 se presentan en aproximadamente 8% de los pacientes pediátricos con LMA y son infrecuentes en niños menores de 2 años de edad.[33,52-54] Las mutaciones de NPM1 están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA que se caracteriza por un cariotipo normal.[33,53,54] En cuanto a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica de la mutación de NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-DIT, si bien en un estudio se indicó que una mutación de NPM1 no anuló completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación de FLT3-DIT,[53,55] pero en otros estudios se mostró la falta de efecto de una mutación de FLT3-DIT en el pronóstico favorable de una mutación de NPM1.[33,54]

  • Mutaciones de CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presentan en un subconjunto de niños y adultos con LMA citogenéticamente normal. En los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales presenta mutación de CEBPA.[50,56] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares a los de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[50,56] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA pero no el mutante de LMA de un solo alelo, la LMA se relacionó de forma independiente con un pronóstico favorable.[57-59]

    Las mutaciones de CEBPA se presentan en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA con FAB M1 o M2; entre 70 y 80% de los niños presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones pronostican una mejora marcada en la supervivencia, similar al efecto observado en los estudios con adultos.[60,61] Aunque en un estudio grande, ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los simples, fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA,[60] en un segundo estudio se observó un resultado inferior para los pacientes con mutaciones de CEBPA simples.[61] Sin embargo, en estos dos estudios se incluyó una cantidad muy pequeña de niños con mutaciones de un solo alelo (solo 13 en total), con lo cual toda conclusión sobre la importancia pronóstica de las mutaciones de CEBPA de un solo alelo en los niños es prematura.[60]

Las siguientes son anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que involucran al cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y al cromosoma 7 (monosomía 7).[25,37,62] Estos subgrupos citogenéticos representan cerca de 2 y 4% de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en niños.[28,37,62-65] En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraban con riesgo alto de fracaso del tratamiento y los datos de adultos con LMA respaldan un pronóstico precario para del(7q) y la monosomía 7.[30] Sin embargo, los resultados en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables con los de otros niños con LMA.[29,65] La presencia del(7q) no anula la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (es decir, inv(16), t(8;21)).[25,65,66]

  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26) y sobreexpresión de EVI1: las anomalías de inv(3) y t(3;3) con el gen EVI1 ubicadas en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[25,37,67] pero son muy poco frecuentes en niños (<1% de casos de LMA infantil).[28,39,68]

  • Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación de FLT3-DIT parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[69] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alto.[70,71] Las mutaciones de FLT3-DIT también confieren un pronóstico precario en niños con LMA.[55,72-76] La frecuencia de las mutaciones de FLT3-DIT en niños es inferior a la que se observa en adultos, especialmente en los niños menores de 10 años, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[74,75,77]

    Para la LPA, se presentan FLT3-DIT y mutaciones puntuales se presentan en 30 a 40% de niños y adultos.[70,73,74,78-81] La presencia de la mutación FLT3-DIT se relaciona estrechamente con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[73,80,82,83] Todavía no queda claro si las mutaciones de FLT3 se relacionan con un pronóstico más precario en pacientes con LPA en tratamientos modernos que incluyen ácido trans retinoico total y trióxido de arsénico.[78,79,82,84,85]

    Se identificaron, asimismo, mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA, si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones.

Las siguientes son otras anomalías moleculares observadas en la LMA infantil:

  • Reordenamientos del gen MLL: las traslocaciones de las bandas cromosómicas 11q23 que involucran al gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[86] se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). Las traslocaciones más comunes, que representan aproximadamente 50% de los casos de MLL reordenado en la población infantil con LMA, es t(9;11)(p22;q23) en la cual el gen MLL se fusiona con el gen MLLT3.[87] En aproximadamente 20% de los niños con LMA se presenta un reordenamiento del gen MLL.[28,29]Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento de 11q23/MLL en el entorno pediátrico de LMA es de aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones tienen una mediana de edad de presentación inferior a 5 años.[87] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) tienen medianas de edad marcadamente mayores en la presentación (12 y 9 años, respectivamente).[87]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes de LMA.[25,28,87,88] Sin embargo, el gen MLL puede participar en traslocaciones con muchas parejas de fusiones diferentes; la pareja de fusión específica aparentemente incide en el pronóstico, según lo mostró un estudio retrospectivo numeroso internacional, en el que se evaluaron los resultados en 756 niños con LMA de reordenamiento de MLL u 11q23.[87] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todas las LMA con reordenamiento de MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una SSC a 5 años de 92%. Mientras que los informes provenientes de ensayos clínicos solos, han notificado de manera variable pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[25,28,87,89-91]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamiento de 11q23 o MLL parecen tener una relación con resultados precarios. Por ejemplo, los casos con translocación t(10;11) constituyen un grupo de riesgo alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[25,29,92] Algunos casos con t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10/MLLT10 en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión de MLL con ABI1 en el 10p11.2.[93,94] En el estudio retrospectivo internacional se determinó que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente 1 año, tienen 5 años de SSC en el rango de intervalo de 20 a 30%.[87] En el estudio retrospectivo internacional, los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también muestran un resultado precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29%, respectivamente.[87] En un estudio de seguimiento del grupo colaborativo internacional, se demostró que las anomalías citogenéticas adicionales influyeron aún más en los resultados de los niños con translocaciones de MLL, con cariotipos complejos y trisomía 19, que pronostica un resultado precario y trisomía 8, que pronostica un resultado más favorable.[95]

  • t(6;9): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[96,97] Este subgrupo de LMA se relaciona con un pronóstico precario en adultos con LMA [96,98,99] y se presenta con poca frecuencia en niños (en menos de 1% de los casos de LMA). La mediana de edad en los niños con LMA DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; aproximadamente 40% de los pacientes pediátricos presentan FLT3-DIT.[100] t(6;9) AML parece tener relación con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, particularmente en aquellos que no prosiguen hacia un trasplante de células madres alogénicas.[28,97,100]

  • t(1;22): la traslocación t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1% de la LMA infantil) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[28,101-103] Sin embargo, en un estudio se notificó una mejora del pronóstico de los niños con síndrome de Down y LMCA con una traslocación t(1;22) en comparación con el pronóstico de aquellos sin traslocación t(1;22).[104] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[105,106] También se notificaron casos con transcripciones de fusión de OTT/MAL detectables en ausencia de t(1;22).[103]

    Inicialmente, se pensó que la presencia de t(1;22) se relacionaba con un pronóstico relativamente precario.[103] La experiencia acumulada indica que, en el contexto de quimioterapia intensiva y los cuidados de apoyo adecuados, los lactantes con t(1;22) pueden obtener un resultado relativamente favorable que es superior al de los niños con LMCA, cuya leucemia carece de t(1;22).[104,107] Sin embargo, la cantidad de niños con t(1;22) cuyos resultados está documentado, es pequeña.

  • 12p: las aberraciones detectables citogenéticamente en el brazo corto del cromosoma 12 son poco comunes en pacientes pediátricos con LMA no seleccionados (de 2 a 4%) y parecen pronosticar un desenlace precario.[28,29]

    Un subconjunto de pacientes con anomalías en 12p presentan la traslocación t(7;12)(q36;p13) que afecta a ETV6 en el cromosoma 12p13 y a HLXB9 en el cromosoma 7q36.[108] Esta alteración ocurre prácticamente de manera exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente con reordenamiento de MLL y conlleva un riesgo alto de fracaso terapéutico.[28,29,33,109,110]

  • Translocación de NUP98/NSD1: la traslocación de NUP98/NSD1, que suele ser críptica citogenéticamente, produce la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[97,111-115] Esta alteración ocurre en aproximadamente 4% de los casos pediátricos de LMA.[97,113,115] No se han observado casos de NUP98/NSD1 en niños menores de 2 años,[97,111-115] y presentaron, en un estudio, una concentración leucocitaria alta (mediana de 147 × 109/l en un estudio).[115] Gran parte de los casos de NUP98/NSD1 en la LMA no muestra aberraciones citogenéticas,[97,111,115] si bien en algunas se observa del(5q). Un alto porcentaje de casos de NUP98/NSD1 (91% en un estudio) presentan FLT3-DIT.[115] La presencia de NUP98/NSD1 pronosticó independientemente un pronóstico precario y los niños con NUP98/NSD1 AM L tuvieron un riesgo alto de recidiva con una SSC a 4 años de casi 10%.[115]

  • CBFA2T3-GLIS2: informes iniciales mostraron que CBFA2T3-GLIS2 es un producto de fusión presente en aproximadamente 2% de las LMA pediátricas, con predominio en las LMA citogenéticamente normales y relacionadas con un pronóstico precario en pacientes de LMA pediátricos con tasas de SSC y SG de aproximadamente 30%[116,117] La proteína de fusión CBFA2T3-GLIS2 es el resultado de la inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[117,118] Inicialmente se notificó en pacientes con LMCA y se observó en aproximadamente 30% de los casos de LMCA infantil sin síndrome de Down, pero no se observó en los adultos con LMCA.[117,118] Posteriormente, se identificó la fusión CBFA2T3-GLIS2 en pacientes pediátricos sin LMCA; veinte pacientes (10 con LMCA) positivos para la fusión de un total de 237 pacientes investigados con LMA citogenéticamente normal (8,4%).[116]

  • Mutaciones de RAS: aun cuando se identificaron mutaciones en RAS en aproximadamente 20 a 25% de los pacientes con LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se ha observado claramente.[33,119-121] Las mutaciones de NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones de KRAS en casos de LMA infantil.[33,34] Las mutaciones de RAS se presentan con frecuencia similar en todos los subtipos de alteraciones de tipo II, salvo LPA, en los cuales las mutaciones de RAS se observan en contadas ocasiones.[33]

  • Mutaciones de KIT: las mutaciones de KIT se presentan en aproximadamente 5% de casos de LMA, pero en 10 a 40% de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[33,34,122,123] La presencia de mutaciones activantes de KIT en adultos con este subtipo de LMA parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones de KIT.[123-125] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones de KIT que se presentan en la LMA infantil con factor de unión central,[122,126-128] si bien en el estudio pediátrico más grande notificado a la fecha, no se observó importancia pronóstica en las mutaciones de KIT.[129]

  • Mutaciones de GATA1: las mutaciones de GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[130-133] Las mutaciones de GATA1 no se observan en niños sin síndrome de Down con LMCA, ni tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[132,133] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el crecimiento normal de células eritroides, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[134] Las mutaciones de GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al disminuir la expresión de citidina deaminasa, lo cual posiblemente explica el resultado superior en los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[135]

  • Expresión de EVI1: se observó la expresión alta de EVI1 en el cromosoma 3q26 en casi 10% de los adultos con LMA y, al igual que inv(3)/t(3;3), se relaciona con pronóstico precario.[136] Algunos casos de LMA en adultos con expresión alta EVI1 tienen inv(3)/t(3;3), pero no es así en la mayoría de los casos con expresión alta de EVI1.[136,137] La expresión alta está prácticamente ausente en casos con características citogenéticas favorables, pero es común en casos con monosomía 7 y en casos con reordenamiento del gen MLL.[136,137] En casi 10% de los niños con LMA se identificó la sobreexpresión de EVI1, principalmente casos con reordenamiento del gen MLL, monosomía 7 o FAB M6/M7.[68] De manera similar a los adultos, la sobreexpresión de EVI1 fue mutuamente excluyente con LMA de factor de ligación central y se relacionó con un pronóstico precario.[68]

  • Mutaciones de WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedos de cinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[138-141] La mutación ha mostrado en algunos,[138,139,141] pero no todos[140] los estudios, ser un factor pronóstico independiente de una peor supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia general en adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones del WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[142,143] Los casos con mutaciones WT1 son comunes entre los niños con características citogenéticas normales y FLT3-DIT, pero son menos comunes en menores de 3 años.[142,143] En análisis monofactoriales, las mutaciones del WT1 son indicativas de un resultado más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de las mutaciones de WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con la DIT de FLT3.[142,143] En el mayor estudio sobre las mutaciones del WT1 en niños con LMA se observó que los niños con mutaciones de WT1 en ausencia de FLT3-DIT presentaron resultados similares a los de los niños sin mutaciones dl WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto de WT1 y como de FLT3-DIT presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[142]

  • Mutaciones de DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA; se encuentra virtualmente ausente en pacientes con características citogenéticas favorables pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[144] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[144-146] Las mutaciones de DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[147]

  • Mutaciones de IDH1 e IDH2: Las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifica la deshidrogenasa isocitrato, se presentan en aproximadamente 20% de adultos con LMA[148-152] y aumentan en pacientes con mutaciones de NPM1.[149,150,153] Las mutaciones específicas que ocurren en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[154,155] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con pérdida de las mutaciones funcionales de TET2.[153] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA infantil y se manifiestan en 0 a 4% de los casos.[147,156-160] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo para las mutaciones de IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[156]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica completamente a los niños.[161,162] En adultos, los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[162-165]

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008.[166] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la OMS de los SMD

  • Citopenia resistente con displasia unilinaje:
    • Anemia resistente.
    • Neutropenia resistente.
    • Trombocitopenia resistente.

  • Anemia resistente con sideroblastos en anillo.

  • Citopenia resistente con displasia multilinaje.

  • Anemia resistente con exceso de blastocitos.

  • SMD con eliminación aislada del (5q).

  • SMD no clasificable.

  • SMD infantil:
    • Entidad provisional: citopenia infantil resistente.

      Se indica que la citopenia infantil resistente se reserva para niños con SMD con menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea, junto a citopenia persistente y displasia También se señala en la nueva clasificación de la OMS que la citopenia infantil resistente, a diferencia del SMD en adultos, por lo general está caracterizada por hipocelularidad de la médula ósea, la cual suele dificultar la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de insuficiencia medular.

Clasificación de la OMS de las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

  • Leucemia mieloide crónica atípica, negativa para BCR-ABL1 (LMCa).

  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

  • Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
    • Entidad provisional: anemia resistente con sideroblastos en anillo y trombocitosis.

      Cabe destacar que la anemia resistente con sideroblastos en anillo tiene mutaciones de JAK2V617F en 50 a 60% de los casos.[167]

Clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q33.2) o FGFR1 (8p11.2)

  • Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento de PDGFRA.

  • Neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFRB.

  • Neoplasias linfoides y mieloides con anomalías de FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [166] se resumen en el cuadro 3.

Cuadro 3. Hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
 CRDU (incluye AR, NR y TR)  ARSA  CRDM AREB-1  AREB-2  SMD-NC  del(5q) 
Citopenia(s) Unicitopenia o bicitopenia a++++
Anemia ++
Plaquetas Normal a elevada
Displasia de médula ósea UL o MLUL o ML
eritroide +
mieloide ≥10% en 1 linaje mieloide≥10% en 2 linajes mieloides<10% en ≥1 linaje mieloideb
megacariocítica Normal a elevada con núcleos hipolobulados
Batones de Auer (sangre o médula ósea) NingunoNinguno±cNinguno
Sideroblastos en anillo <15% de EP≥15% de EP± 15%
Blastocitos periféricos Infrecuentes o ninguno (<1%)dNingunoInfrecuentes o ninguno (<1%)d<5%d5–19%(≤1%)dInfrecuentes o ninguno (<1%)
Blastocitos de la médula ósea <5%<5%<5%5–9%d10–19%<5%<5%
Monocitos periféricos <1 x 109/L<1 x 109/L<1 x 109/L
Anomalía citogenética del(5q) aislado

PE = precursores eritroides; SMD-NC = síndromes mielodisplásicos no clasificables; ML = multilinaje; AR = anemia resistente; AREB = anemia resistente con exceso de blastocitos; ARSA = anemia resistente con sideroblastos en anillo; CRDM = citopenia resistente con displasia multilinaje; CRDU = citopenia resistente con displasia unilinaje; NR = neutropenia resistente; TR = trombocitopenia resistente; UL = unilinaje.
aEn ocasiones se puede observar bicitopenia. Los casos de pancitopenia se deben clasificar como SMD-NC.
bCuando se acompaña de una anomalía citogenética que se considera como prueba presunta de un diagnóstico de SMD.
cLos casos de anillos de Auer, <5% mieloblastos en la sangre y <10% en la médula espinal se deben clasificar como AREB-2.
dSi el porcentaje de mieloblastos en la médula es <5%, pero hay de 2 a 4% de mieloblastos en la sangre, la clasificación diagnóstica es AREB-1. Los casos de CRDU y CRDM con 1% de mieloblastos en la sangre se deben clasificar como SMD-NC.

La anemia resistente con anillo en sideroblastos es poco frecuente en niños, mientras que la anemia resistente y la anemia resistente con exceso de blastocitos son más comunes. El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), la LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos,[168-170] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de menores de 4 años con mielodisplasia en el momento del diagnóstico tendrá monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. Se utiliza el International Prognostic Scoring System para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos menor de 5% y un recuento plaquetario mayor a 100 x 109/l mejoraron la supervivencia de los SMD, y un recuento plaquetario mayor de 40 x 109/l pronóstica un mejor resultado en los casos de LMMJ.[171] Estos resultados indican que el SMD y la LMMJ en niños pueden ser trastornos marcadamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de grado alto se comportan más como adultos con SMD, se clasifican mejor de esta manera y se deben tratar con trasplante autógeno hematopoyético de células madre.[172,173] El grupo de riesgo o grado de SMD se define según las pautas del International Prognostic Scoring System.[174] Se publicó un enfoque pediátrico para la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas en 2003; sin embargo, aún resta evaluar prospectivamente la utilidad de esta clasificación en la práctica clínica.[10] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenética y una adaptación pediátrica de la OMS para el SMD/TMP ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores para clasificar de manera eficaz el SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[175] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para el SMD/TMP en la niñez.[10]

Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

La LMMJ es un tipo de leucemia inusual que se presenta con una frecuencia casi diez veces menor a la de la LMA en la infancia.[173] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, por lo general (con una mediana de 1,8 años de edad) y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[176] En niños que presentan las características clínicas indicativas de LMMJ se utilizan los criterios actuales para el diagnóstico definitivo de la siguiente manera:[177]

Cuadro 4. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
Ausencia del gen de fusión BCR/ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento leucocitario >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de mutación del gen NF1 o NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
Hipersensibilidad a FEC-GM
FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes del Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[178] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección mediante pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[179]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, y señal activada RAS tras las mutaciones en varios componentes de esta vía, que incluye NF1, KRAS, NRAS y PTPN11.[180-182] Las mutaciones de ubiquitina ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ[183,184] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal de CBL.[185,186] Las mutaciones de la línea germinal de CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[185] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL presentan una regresión espontánea de la LMMJ, pero más tarde en la vida presentan vasculitis.[185] Las mutaciones CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones RAS/PTPN11.[183] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tiene anomalías citogenéticas detectables, una minoría (20 a 25%) muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[169,176,185,187,188]

Se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las mutaciones en la vía RAS en una proporción de casos de LMMJ (16%). Por lo general, estas mutaciones fueron subclonales y, por lo tanto, se las consideró como mutaciones secundarias. Hubo una tendencia hacia un empeoramiento de la SG en los casos con estas mutaciones.[189]

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Información sobre los estadios

En la actualidad, no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estos trastornos que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no se someten a quimioterapia sistémica, invariablemente se presentan LMA después de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos u ovarios, o piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[1]

Diagnóstico reciente

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos de LMA del Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña. También se diagnostica con la biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, se debe considerar que los niños con una t(8;21) y menos de 20% de blastocitos en la médula presentan LMA en lugar de síndrome mielodisplásico.[2]

Remisión

En los Estados Unidos, la remisión se define como el recuento de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos, diferencial y recuento de plaquetas) que se eleva a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal, con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad en el sistema nervioso central u otros sitios extramedulares El logro de una médula hipoplásica suele ser el primer paso para obtener la remisión de la LMA, con la excepción de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Asimismo, la recuperación temprana de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente; es imperativo establecer la correlación con los hemogramas, el cuadro clínico y el análisis citogenético/molecular para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA.[3] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente una semana.[1]

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Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se están analizando enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA, pero hasta el momento no se ha mostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación del SNC no es necesaria en los pacientes, ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos con leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por ejemplo, los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros dos cursos de quimioterapia de intensificación.[3,4]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA dado que dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron mostrar el beneficio de la quimioterapia de mantenimiento.[5,6] La excepción a esta generalización es la leucemia promielocítica aguda (LPA), para la cual el tratamiento de mantenimiento mostró mejorar la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general (SG).[7]

El tratamiento de la LMA se suele vincular con mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FEC-GM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FEC-G]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave, pero no repercute en el resultado final.[8] Prácticamente todos los ensayos aleatorizados en adultos de los factores de crecimiento hematopoyéticos (FEC-GM y FEC-G) han mostrado una reducción marcada del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[9-12] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto en la mortalidad.[8] En el estudio BFM 98 se confirmó la ausencia de beneficio en el uso del FEC-G en un ensayo aleatorizado pediátrico de LMA.[13]

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad se debe coordinar por especialistas en oncología pediátrica y se debe suministrar en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de apoyo (por ejemplo, para administrar productos sanguíneos especializados, tratar las complicaciones infecciosas, brindar terapia pediátrica intensiva y proporcionar apoyo emocional y de desarrollo adecuado). Aproximadamente la mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad, a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4%, además de una tasa de mortalidad por inducción de 4%.[3] Con el aumento de las tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como con antraciclinas, es fundamental continuar la vigilancia del funcionamiento cardiaco. También se indica realizar exámenes periódicos del funcionamiento renal y auditivo. Además, la irradiación total al cuerpo que precede al TCMH aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[14]

Factores pronóstico en la leucemia mieloide aguda infantil

Se han identificado los factores pronóstico en la LMA infantil y se pueden clasificar de la siguiente manera:

  • Edad: en varios informes publicados desde 2000 se ha determinado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[4,15-18] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen un desenlace un tanto más precario que los niños menores.

    Se dice que los lactantes han presentado una supervivencia a 5 años cerca del 50%, aunque con aumento de toxicidad relacionada con el tratamiento cuando se los trata con un régimen para LMA estándar.[19]

  • Raza o etnia: en ambos estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (CCG-2961), los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroamericanos e hispanos.[17,20] La tendencia de los niños afroamericanos a tener tasas de supervivencia menores en comparación con los niños caucásicos se observó también en los niños tratados en ensayos clínicos de LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[21]

  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el desenlace es generalmente favorable.[22] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones supera 80%) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[23,24]

  • Índice de masa corporal: en el estudio del COG-2961 (CCG-2961), la obesidad (masa corporal superior a 95 percentiles para la edad) pronosticó una supervivencia inferior.[17,25] La supervivencia inferior se atribuyó a mortalidad temprana por el tratamiento, debida principalmente a complicaciones por infecciones.[25] La obesidad se ha relacionado con una sobrevivencia inferior en los niños con LMA, principalmente a causa de una tasa mayor de infecciones mortales durante las fases iniciales del tratamiento.[26]

  • Recuento de glóbulos blancos (RGB): el RGB en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente ser inversamente proporcional a la supervivencia.[4,27-29] Los pacientes con recuentos altos de leucocitos tienen un riesgo más alto de presentar complicaciones pulmonares y del sistema nervioso central, y tienen un riesgo más alto de muerte por inducción.[30]

  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido transretinoico total combinado con quimioterapia.[31-33] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin síndrome de Down,[22,34] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,35] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, se relacionó con un resultado precario.[36]

  • Enfermedad del SNC: El compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica sobre la base de la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como a continuación:
    • SNC1: LCR negativo para blastocitos en la citospina, independientemente del recuento de GB en LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 CGB/μl y citospina positiva para blastocitos.
    • SNC3: LCR con menos de 5 CGB/μl y citospina positiva para blastocitos.

    En aproximadamente 13% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC2 y en 11 a 17% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC3.[37,38]

    La presencia de enfermedad del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no mostró afectar la supervivencia general; sin embargo, puede estar relacionada con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[39]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares, en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides). Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas de CEBPA y NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y DIT FLT3 con proporción alélica alta.[40]

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento que, por lo general, se mide luego del primer curso de terapia de inducción, pronostica el resultado y se puede evaluar mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[27,41] análisis citogenético [42] hibridización fluorescente in situ o técnicas más sofisticadas para determinar si hay ERM.[43-45] Se ha observado en grupos múltiples que el índice de ERM luego de un curso de tratamiento de inducción es un factor pronóstico independiente.[43,45,46]

    Los enfoques moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT]) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. Sin embargo, se alcanzaron logros con estos enfoques como queda manifiesto en la demostración de que la persistencia en el producto de fusión PML-RARA en la LPA se vincula, en gran medida, con un riesgo alto de recidiva y que una intervención terapéutica temprana antes de la recaída morfológica puede mejorar el desenlace.[47,48] De manera similar, la detección cuantitativa de la RT-RCP de las transcripciones de la fusión AML1-ETO puede predecir de manera eficaz riesgos más altos para los pacientes en remisión clínica.[49-51] Otras alteraciones moleculares como las mutaciones de NPM1 [52] y las transcripciones de la fusión CBFB-MYH11 [53] también se han empleado de forma exitosa como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de EMR y para estas alteraciones los índices de EMR han mostrado importancia pronóstica. Se mostró que la presencia de FLT3-DIT fue discordante entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando su presencia persiste, puede ser útil en la detección de la leucemia residual.[54]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos según la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se mostró que la EMR según la citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[43] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica como la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento.[45,46,55]

Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica

La clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en el estudio de COG-AAML1031 se basa en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la posinducción I de la ERM, con la división de los pacientes en un grupo de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:

El grupo de riesgo bajo representa cerca de 73% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 75% y se define de la siguiente manera:

  • Mutaciones en Inv(16), t(8;21), nucleofosmina (NPM) o mutaciones de CEBPA con cualquier estado de ERM.
  • Características citogenéticas de riesgo estándar (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo alto o riesgo bajo), con ERM negativa al final de la inducción I.

El grupo de riesgo alto representa el restante 27% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 35% y se define de la siguiente manera:

  • Proporción alélica alta de FLT3/DIT+ cualquier estado de ERM.
  • Monosomía 7 con cualquier estado de la ERM.
  • del(5q) con cualquier estado de la ERM.
  • Las características citogenéticas de riesgo estándar con ERM positiva al final de la inducción I.

Al grupo de pacientes de riesgo alto se le ofrecerá un trasplante en la primera remisión del donante más apropiado. A los pacientes del grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante en la segunda remisión completa.[55,56]

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  49. Buonamici S, Ottaviani E, Testoni N, et al.: Real-time quantitation of minimal residual disease in inv(16)-positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state. Blood 99 (2): 443-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  50. Viehmann S, Teigler-Schlegel A, Bruch J, et al.: Monitoring of minimal residual disease (MRD) by real-time quantitative reverse transcription PCR (RQ-RT-PCR) in childhood acute myeloid leukemia with AML1/ETO rearrangement. Leukemia 17 (6): 1130-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  51. Weisser M, Haferlach C, Hiddemann W, et al.: The quality of molecular response to chemotherapy is predictive for the outcome of AML1-ETO-positive AML and is independent of pretreatment risk factors. Leukemia 21 (6): 1177-82, 2007.  [PUBMED Abstract]

  52. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al.: Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol 29 (19): 2709-16, 2011.  [PUBMED Abstract]

  53. Corbacioglu A, Scholl C, Schlenk RF, et al.: Prognostic impact of minimal residual disease in CBFB-MYH11-positive acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (23): 3724-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  54. Cloos J, Goemans BF, Hess CJ, et al.: Stability and prognostic influence of FLT3 mutations in paired initial and relapsed AML samples. Leukemia 20 (7): 1217-20, 2006.  [PUBMED Abstract]

  55. Loken MR, Alonzo TA, Pardo L, et al.: Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group. Blood 120 (8): 1581-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  56. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, et al.: Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 29 (5): 551-65, 2011.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1-5] Las tasas de inducción a la remisión, en general, son de aproximadamente 85 a 90% y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 a 55%.[2-5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o mucho peor que los resultados generales para la población general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Con los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA, se logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[6-8] Aproximadamente 3% de los pacientes mueren durante la fase de inducción.[6-8] A fin de alcanzar una remisión completa (RC), suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad por infecciones o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser significativa.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos, como etopósido o tioguanina.[3,9,10] En el ensayo 10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o en la supervivencia sin enfermedad.[11]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,9,10] aunque también se han empleado idarrubicina y antracenediona de mitoxantrona.[6,12,13] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona era superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA. En el estudio AML-BFM-93 del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), se evaluó citarabina más etopósido, con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE) y observó una SSC y SG similares en ambos tratamientos de inducción.[10,12] En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12, se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA, en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[6,14] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción en el riesgo de recidiva, pero el aumento de la tasa de mortalidad por el tratamiento observado en los pacientes tratados con MAE no produjo diferencias marcadas en la supervivencia sin enfermedad o en la SG, en comparación con ADE.[14] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los pacientes pediátricos.[6] Ante la falta de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina más usada en el tratamiento de inducción en los niños con LMA en Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891 se mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de solo 6 días) produjo una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de 2 semanas o más).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina a diez días[9] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina de dosis altas. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina de dosis altas (2–3 g/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con citarabina en dosis estándar;[15,16] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina de dosis altas comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada 2 veces al día por 7 días, combinada con daunorrubicina y tioguanina.[17] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la citarabina de dosis altas en comparación con la dosis estándar cuando se usó en el tratamiento de inducción.[18]

Los factores de crecimiento hematopoyéticos, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FEC-G) en el tratamiento de inducción de la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados de la mielodepresión prolongada.[7,19] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FEC-G o de FEC-GM,[19] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la supervivencia general.[19] En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el FEC-G administrado después de la quimioterapia de inducción, se mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[20] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del FEC-G con defecto de diferenciación.[21] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. En este ensayo se comparan dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) versus clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan mediante características morfológicas y citometría de flujo (ERM) al final de la fase de inducción.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib y Tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recién diagnosticada con mutaciones o sin estas): En el COG-AAML1031 se usa un tratamiento fundamental de inducción con ADE. Para los pacientes sin LMA positiva para FLT3-DIT, en el estudio se utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si la adición de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la SG. Para los pacientes de LMA positiva a FLT3-DIT de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. Un objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA positiva FLT3-DIT.

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda)

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, características clínicas neurológicas o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[22] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la incidencia más alta de leucemia del SNC (en especial, aquellos con anomalías cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad, se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera una parte estándar del tratamiento de la LMA.[23] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[24]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG, menos de 1% de los pacientes presentaba sarcoma granulocítico aislado y 11% presentaba sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico.[25] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual.

A los pacientes con enfermedad de la médula ósea y enfermedad extramedular limitada a la piel presentan un pronóstico más precario que a aquellos sin sarcoma granulocítico. En un estudio, los pacientes de LMA con sarcoma granulocítico orbital y sarcoma granulocítico del SNC parecieron tener una mejor supervivencia que los pacientes con enfermedad medular y sarcoma granulocítico en otros sitios y los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[26] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbital tienen una anomalía t(8;21), relacionada con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero que puede ser necesaria si el sitio o sitios de sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para las enfermedades que recidivan de manera local.[25]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al.: Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 19 (12): 2130-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

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  8. Cooper TM, Franklin J, Gerbing RB, et al.: AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (3): 761-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  9. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  12. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]

  13. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  14. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]

  15. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996.  [PUBMED Abstract]

  16. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, et al.: Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood 107 (4): 1315-24, 2006.  [PUBMED Abstract]

  18. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  19. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]

  20. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]

  21. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28 (15): 2591-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  22. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.  [PUBMED Abstract]

  24. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 986-92, 2011.  [PUBMED Abstract]

  25. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  26. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Un problema importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solo un subconjunto pequeño tiene un donante emparentado compatible (MFD). Dicho tratamiento incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción; también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina de dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos inv(16) y t(8;21) de LMA.[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de la citarabina de dosis altas para un tratamiento posremisión, pero en los estudios en los que emplean controles tradicionales, se indica que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis altas mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece necesitar por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos a recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setentas y se publicaron evaluaciones con base científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Los ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de estos niños en general con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno en su primera remisión presentan remisiones a largo plazo.[10,11] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior en los pacientes asignados al trasplante alogénico, previa disponibilidad de un pariente donante compatible con HLA 6/6 o 5/6 tanto en niños como adultos.[10-16] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[17] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno sobre la quimioterapia intensiva.[10-12,14]

Debido a la mejora del resultado en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes actuales, ahora se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,18,19]

Aunque hay una tendencia clara a abandonar el trasplante en la primera remisión con el uso de donantes emparentados compatibles en los pacientes pediátricos de LMA con características pronósticas favorables, hay indicios de una ventaja del TCMH en pacientes con características de riesgo intermedio. En un análisis grande con intención de tratar de 472 adultos jóvenes tratados en los estudios de Bordeaux-Grenoble-Marsella-Toulouse (BGMT), se mostró un beneficio en la supervivencia con el TCMH alogénico en los pacientes con riesgo intermedio (todos los pacientes no favorables o desfavorables) mientras que los pacientes con enfermedad de riesgo favorable (t(15:17), t(8:21) o inv(16) no parecieron beneficiarse. Cabe destacar que los números fueron insuficientes en el estudio para determinar si los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable (cariotipo complejo [hallazgos citogenéticos ≥5], del(5q), monosomía 5 o 7, reordenamientos 3q, t(9;22), t(6;9) o reordenamientos 11q23 , salvo t(9;11) se benefician con este abordaje.[20] Un segundo estudio en el que se combinaron los resultados de los estudios POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child, se confirmó una ventaja de TCMH alogénico en los pacientes con LMA de riesgo intermedio pero sin riesgo favorable, según se define más arriba o de riesgo precario como se define más abajo). Sin embargo, una vez más, los números fueron insuficientes en este estudio para evaluar la función que desempeña el trasplante con donantes emparentados compatibles en pacientes con LMA de riesgo bajo (del(5)q), monosomía 5 o 7, o más de 15% de blastocitos luego de la primera inducción, en los estudios POG/CCG, así como anomalías de 3q y características citogenéticas compleja en el estudio de MRC).[21] En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), se notificó que la terapia de reinducción de tiempo intensivo seguida de trasplante del mejor donante disponible para pacientes cuya LMA no respondió a la terapia de inducción, produjo un 70% de supervivencia en el momento de una mediana de seguimiento de 2,6 años.[22][Grado de comprobación: 2A]

Muchos, pero no todos los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[19] Por ejemplo, en el ensayo clínico de LMA de primera línea del Children's Oncology Group (COG) (COG-AAML1031), se prescribe el TCMH alogénico en la primera remisión solo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la enfermedad residual mínima (ERM) elevadas al final de la inducción. Por otra parte, en el ensayo clínico AML-BFM 2004, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico en la primera RC.[17] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a un TCMH alogénico en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[17] Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo siguen evolucionando debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (es decir, duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones de WT1 y mutaciones de NPM1) así como respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento posinducción para evaluaciones de la ERM ) se necesitarán constantemente más análisis de las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en los ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, no se han determinado ni el régimen preparatorio óptimo ni la fuente donante de células, aunque se estudian fuentes donantes alternativas, como los donantes haploidénticos.[16] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (ITC) sea superior a los regímenes mielosupresores con base en el busulfano.[17,18] En un estudio aleatorizado en el que se comparó busulfano más fludarabina con busulfano más ciclofosfamida como régimen preparatorio para la LMA en la primera RC, se demostró que el régimen anterior se relacionó con menos toxicidad, y SSE y SG comparables.[23] Además, en un estudio prospectivo grande de cohortes del Center for International Blood and Marrow Transplant Research de niños y adultos con LMA, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mielógena crónica (LMC) mostraron una supervivencia general superior en los pacientes con enfermedad en "estadio temprano" (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD-anemia resistente) mediante regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[24]

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.[25] En otros subtipos, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue significativamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,26] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de niños con LMA recién diagnosticada en el que se evalúa la eficacia del trasplante de linfocitos CN posterior a la quimioterapia administrado luego de cinco ciclos de quimioterapia.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib and Sorafenib Tosylate in Patients With Newly Diagnosed AML With or Without Mutations): este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si la adición de del inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, en este estudio se probará si la adición de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCHM para pacientes con LMA positiva para FLT3-DIT con proporción alélica alta mejora el desenlace en comparación con controles tradicionales. En este estudio se utilizará también la determinación de la ERM al final de la inducción, además de las características citogenéticas y los marcadores moleculares para estratificar el tratamiento posremisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una iniciación rápida del tratamiento con ácido trans retinoico total (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta traslocación implica un punto crítico, que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión con receptor α de ácido retinoico (LPM/RARA) de la leucemia promielocítica.[3] Los pacientes con diagnóstico de sospecha de LPA, lo pueden confirmar con la detección de la fusión LPM/RARA (por ejemplo, por medio de hibridización fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o características citogenéticas convencionales). Un método con inmunofluorescencia mediante el uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión LPM-RARA según el patrón de distribución característico de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía grave que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB).[8,9] No se debe realizar una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se haya resuelto cualquier evidencia de coagulopatía. Tan pronto se presuma la presencia de la LPA con base en la presentación clínica y morfológica, se recomienda enfáticamente iniciar el tratamiento con ATRA,[1,10] debido a que este ha mostrado disminuir el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[11] En un análisis retrospectivo, se identificó un aumento en las muertes prematuras por hemorragia en pacientes de LPA en los que se postergó la introducción de ATRA, [12]

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (la cual se define como el recuento de glóbulos blancos (RGB) superior a 10 × 109/l) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[13-16] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con RGB inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen un resultado marcadamente mejor que los pacientes con recuentos de glóbulos blancos más altos.[14,15,17] La importancia pronóstica del número de RGB se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo a fin de asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por número de RGB de 10 × 109/l o superior.[18,19] Las mutaciones de FLT3 (ya sean duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con números de RGB más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[20-24] La mutación FLT3 se relacionó con un aumento de riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento[20-26] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos demostraron que los niños menores de 4 años con LPA presentaron RGB más altos, un aumento de incidencia del subtipo M3v, y presentaron una mayor incidencia acumulada de recaída y toxicidad cardíaca mortal durante la remisión que la de los adolescentes y los adultos; Sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[27][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales de la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA proviene de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión LPM/RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[28] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[29,30] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad del ATRA como tratamiento de mantenimiento.[31-33] La ATRA también se utiliza por lo común como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[15,18,19,34] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos de LPA que muestran mejoras marcadas en los resultados de los pacientes que reciben ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola.[18,19] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables en el presente con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de apoyo apropiadas.[1,13-15,18,19,34] En los pacientes con remisión completa por más de 5 años, la recaída es extremadamente poco frecuente.[35][Grado de comprobación: 1iiDi]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA se edifica sobre los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina de dosis estándar,[13,36] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[14,15] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la RC en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[14,15,34,36] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento con base en criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos, dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la RC.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[19,37]

El tratamiento de consolidación incluyó normalmente la administración de ATRA administrado con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de tratamiento de consolidación es polémica. Si bien en un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se mostró un beneficio para la adición de citarabina,[38] los regímenes con dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[39] Para los pacientes de riesgo alto (número de RGB ≥10 × 109/l), en una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente, se indicó que la adición de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[37] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[19]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solo en ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LPA.[31,40] En un estudio aleatorizado de adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC)para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[41] La utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, antraciclina utilizada en la inducción, intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc.) y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de SSC de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera RC.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes de LPA, en especial para a aquellos con números de RGB inferiores a 10 × 109/l.[42,43] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA para la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con números de RGB inferiores a 10 × 109/l, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron números de RGB de 10 × 109/l o más.[42,43] Además de número de RGB alto en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo de recidiva en el SNC.[43] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica, se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de recidiva en el SNC en los niños con LPA que presentan números de RGB inferiores a 10 × 109/l, tal vez no sean necesarios la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC para este grupo de pacientes,[44] si bien no hay consenso sobre este tema.[45]

El trióxido de arsénico también se identificó como fármaco activo en pacientes de LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

  • En los adultos con recidiva de LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica después del tratamiento con este fármaco.[46-48] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[49]

  • En los adultos con LPA recién diagnosticada, la adición de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la SSC (80 vs. 63% a 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (90 vs. 70% a los 3 años; P < 0,0001), si bien el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[50] El Children's Oncology Group está evaluando el trióxido de arsénico como tratamiento de consolidación para los niños recién diagnosticados con LPA.

  • La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recién diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de RC.[51-53] La experiencia anterior en niños con LPA recién diagnosticada también muestra tasas altas de RC con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA. Los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados en pacientes de APL indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[54] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSE y la SG no se ha caracterizado bien y requerirá estudios aleatorizados más grandes.[55,56]

  • El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[25] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a 2 años de ausencia de recaída fue de 97,5%, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y la SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y la ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[57] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[58]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RARA en la gran mayoría de los pacientes de LPA, de los cuales 1% o menos presentan pruebas moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[19,37] Mientras que dos ensayos negativos para RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con la remisión a largo plazo,[59] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente pronóstica de una recaída hematológica subsiguiente.[60] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de LPM-RARA con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información, consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante, de la sección Leucemia mieloide aguda infantil recidivante y otras neoplasias mieloides malignas de este sumario).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de la LPM-RARA

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[61] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[62] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA con t(15;17).[63-65] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y, por lo general, no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[62-65] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) responden al ATRA.[62,66-69]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Niños con síndrome de Down

Los niños con el síndrome de Down tienen un aumento de riesgo de leucemia10 a 20 veces más alto en comparación con los niños sin síndrome de Down; la proporción de la leucemia linfoblástica aguda con la leucemia mieloide aguda (LMA) es, no obstante, típica de la leucemia aguda infantil. La excepción es durante los 3 primeros años de vida, cuando la LMA, en especial el subtipo megacarioblástico, predomina y muestra una característica biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones de GATA1 y mayor sensibilidad a la citarabina.[1-9] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares independientemente de si el niño tiene características fenotípicas del síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[10]

Además del aumento del riesgo de LMA en los 3 primeros años de vida, cerca de 10% de los neonatos con el síndrome de Down también presentan un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero normalmente mejora de forma espontánea en los primeros tres meses de vida, aunque el TMT se puede presentar hasta 20 meses después.[11] A pesar de que el TMT es una afección que, generalmente, se cura sola, puede presentar morbilidad marcada y ser mortal en 10 a 20% de los lactantes afectados.[11-13] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales, parto antes de término (menos de 37 semanas de gestación), sangrado por diátesis, fracaso de remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva (bilirrubina directa elevada) y un conteo muy alto de glóbulos blancos, tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[12,14] Se notificó la muerte en 21% de estos pacientes con TMT de riesgo alto.[15] Se identificaron tres grupos de riesgo según los hallazgos clínicos de diagnósticos de la hepatomegalia con síntomas que ponen en peligro la vida o sin estos: 1) el riesgo bajo incluye a los que no tienen ninguno de los hallazgos (38% de los pacientes y SG 92 ± 8%); 2) riesgo intermedio con hepatomegalia sola (40% de los pacientes y SG 77 ± 12%); y 3) riesgo alto con ambas características (21% de los pacientes y SG 51 ± 19%).[15] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que es evidente una hidropesía grave o una insuficiencia orgánica. Se han utilizado varios enfoques de tratamiento, incluidas la transfusión de intercambio, la leucoforesis y las dosis bajas de citarabina.[16]

Se notificó que la media de tiempo hasta la presentación de LMA en 10 a 30% de los niños que tienen remisión espontánea del TMT, pero que después presentan LMA es de cerca de 16 meses, con un intervalo de 1 a 30 meses.[11,15,17] Por tanto, la mayoría de lactantes con el síndrome de Down y TMT que presentan LMA más tarde, lo harán en los 3 primeros años de vida. Los pacientes con síndrome de Down que presentan LMA y antecedentes de TMT presentan una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior (91 ± 5%) en comparación con los niños sin TMT (70 ± 4%) a los 5 años,[14] aunque esto no se observó en otro estudio.[18] Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas, excepto por la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede significar un aumento del riesgo de presentar LMA más tarde.[12]

El resultado es generalmente favorable en niños con síndrome de Down que presentan LMA.[18,19] El pronóstico es particularmente bueno (SSC que excede 80%) en niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, que es el grupo etario en que la gran mayoría de pacientes con síndrome de Down presenta LMA.[18,20] El tratamiento apropiado para estos niños es menos intensivo que el tratamiento actual de la LMA, y no se indica trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera remisión.[3,17,18,20-24]

A los niños con mosaicismo para la trisomía 21 se les recomienda el mismo tratamiento que a los niños con el síndrome de Down clínicamente evidente.[10] Los niños mayores de 4 años con síndrome de Down tienen un pronóstico significativamente adverso.[22] Si bien no se definió el tratamiento óptimo para estos niños, estos se suelen tratar en regímenes para la LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

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Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias malignas mieloides en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos; los primeros, por lo general, se manifiestan con citopenias y los últimos, con mayor recuento de glóbulos blancos (RGB), de glóbulos rojos o de plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivos, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes, por lo general, presentan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar a la presentación de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[1,2]

Si bien no se ha explicado el origen de los SMD, se comenzaron a definir ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos neoplásicos mieloides, como los SMD, en los adultos mostraron mutaciones del gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en los SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6/TEL y TP53. La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3-5] Se describieron mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN en 45 a 85% de los SMD.[6] Los SMD tanto en adultos como en niños mostraron patrones de metilación del ADN anómalos y cerca de la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[7,8] Los trastornos hereditarios, como la anemia de Fanconi, debido a las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN o en disqueratosis congénita por mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero tienen un aumento de riesgo marcado de SMD.[9] Otros síndromes de insuficiencia medular también pueden evolucionar a SMD, como los debidos a mutaciones en proteínas ribosómicas de genes codificadores, como el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.[9] Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de SMD en pacientes con neutropenia congénita grave, conocida también como síndrome de Kostmann, se debe a mutaciones en la elastasa codificadora de genes, es 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%; no queda clara la forma en que estas mutaciones afectan esta proteína, ni la función de la exposición crónica del factor estimulante de la colonia de granulocitos (FEC-G) contribuyen a la manifestación del SMD.[10,11] Las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también probaron estar relacionadas con SMD/LMA familiares.[12,13]

Los sistemas de clasificación Franco-Americano-Británico (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los SMD y los SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se ha incorporado de manera uniforme, a excepción del sistema modificado de la OMS.[14-18] Se modificó el sistema de la OMS [19] para casos pediátricos.[17]

Categorías diagnósticas para la enfermedad mielodisplásica y mieloproliferativa infantil

  • Síndrome de Down.
    • Trastorno mieloproliferativo transitorio.
    • Leucemia mieloide del síndrome de Down.
  • Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa.
    • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).
  • Síndrome mielodisplásico
    • Citopenia resistente (anteriormente llamada anemia resistente) —blastocitos de sangre periférica <2% y blastocitos de la médula ósea <5%—.

    • La anemia resistente con exceso de blastocitos, 2 a 19% de blastocitos de la sangre periférica o 5 a 19% de blastocitos de la médula ósea.

    • Anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación —20 a 29% de blastocitos de la sangre periférica o de la médula ósea. En la clasificación FAB, la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación requirió pruebas de displasia, en especial en el linaje de glóbulos rojos y de 21 a 30% de los mieloblastos en la médula ósea; si hubo más de 30% de mieloblastos se consideró leucemia mieloide aguda. En parte, por la designación artificial del porcentaje de blastocitos, según el sistema de clasificación de la OMS actualmente se considera simplemente que estos pacientes tienen LMA y se eliminó el subtipo la anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación—.

El subtipo de citopenia resistente representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico adverso.[20,21] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en los SMD infantiles. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[22] El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar entre SMD de riesgo bajo y de riesgo alto, si bien su utilidad en niños con SMD es más limitada que en los adultos, en parte porque los niños suelen tener más características de riesgo alto en comparación con los adultos, en especial cuanto a las citopenias.[22,23] Sin embargo, la mediana de supervivencia para los niños con SMD de riesgo alto continúa siendo sustancialmente mejor que en los adultos.[24]

No se ha establecido el tratamiento óptimo para los SMD infantiles. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el enfoque óptimo para tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD avanzados. Las cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[25,26] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta en el momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80% en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante en unos pocos meses a partir del diagnóstico. Un trasplante temprano y no recibir quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[27][Grado de comprobación: 3iiA] Se calculó que la supervivencia sin enfermedad oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzados con regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[28-32] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorios no mieloablativos en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de tal forma que no toleraría un régimen mieloablativo.[33-35]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo 2891 del Children's Cancer Group, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[28] Se inscribieron 77 pacientes con anemia resistente (n = 2), anemia resistente con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada a recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante, se incluyeron pacientes en el programa de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico si tenían un donante emparentado adecuado o bien, se asignaron al azar a recibir TCMH alogénico o quimioterapia. Los pacientes con anemia resistente o anemia resistente con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue adversa en los pacientes con anemia resistente o anemia resistente con exceso de blastocitos (28%) y anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alogénico pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación tienen un mejor pronóstico con tratamiento para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los niños con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con MDS y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico muy precario y se suelen tratar con algún tipo de TCMH alogénico. En un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML de Berlín-Fráncfort-Münster, se confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[36] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[37]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia resistente y anemia resistente con exceso de blastocitos representan SDM. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia resistente o anemia resistente con exceso de blastocitos sin DFC. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento por años y el curso de su enfermedad es indoloro. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe prestar especial atención a dicho tratamiento, en particular cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presenta una citopenia grave.[29,32]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se pueden considerar los cuidados médicos de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos, pero no han probado ser curativos; sin embargo, es importante que se utilicen los cuidados médicos de apoyo para esos pacientes que aguardan el trasplante. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero hay cierta preocupación de que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[38] También se usó el tratamiento con esteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[39] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [40,41] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[42] inhibidores de la metilación del ADN (por ejemplo., azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron algunas respuestas positivas. La azacitidina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de SMD en adultos según estudios aleatorizados.[43] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q- y ha sido aprobada por la FDA para uso en este grupo.[44] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[44,45]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del Internet del NCI.

  • Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona, al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[46-48]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

El curso de la leucemia mieloide aguda (LMA) o los síndromes mielodisplásicos (SMD) luego de un tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, sobre todo con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina relativo al tratamiento (t-LMA o t-SMD, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, las susceptibilidades de predisposición genética (tales como polimorfismos en la desintoxicación farmacológica y los componentes de vías de reparación del ADN) pueden contribuir a la aparición de LMA/SMD.[1-4] El riesgo de t-LMA o t-SMD depende del riesgo y se relaciona a la dosis acumuladas de los fármacos quimioterapéuticos recibidos, al igual que con la dosis de radiación y el campo que esta cubre.[5] Los regímenes que se usaban anteriormente empleaban dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o de fármacos alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida) lo que indujo a tasas excesivamente altas de t-LMA o t-SMD que excedieron 10% en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes quimioterapéuticos más recientes, que se usan en el tratamiento del cáncer infantil, tienen una incidencia acumulada de t-LMA o t-SMD que no sobrepasa del 1 a 2%. t-LMA o t-SMD, la cual resulta de las epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) que, por lo general, se presentan en un plazo de 2 años a partir de la exposición y con frecuencia se relacionan con las anomalías del cromosoma11q23,[7] si bien se ha informado de otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La t-LMA que se presenta luego de la exposición a alquilantes o radiación ionizante, con frecuencia, lo hace entre 5 a 7 años después y, a menudo, se relaciona con monosomías o eliminaciones de los cromosomas 5 y 7.[1,7]

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con el mejor donante disponible. Sin embargo el tratamiento es problemático debido a los siguientes aspectos:[10]

  1. Una tasa creciente de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente en lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia administrada a la neoplasia previa.

En consecuencia, las tasas de RC y de supervivencia general (SG) son, por lo general, más bajas en aquellos pacientes con t-LMA en comparación con pacientes de LMA de novo.[10-12] Los pacientes con anemia t-SMD resistente, por lo general, no han necesitado quimioterapia de inducción antes del trasplante; resulta polémica la función del tratamiento de inducción en pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos-1 antes del trasplante.

Solo unos pocos informes describen los resultados en los niños sometidos a THCM para la t-LMA. En un estudio se describieron los resultados en 27 niños con t-LMA quienes recibieron THCM de un donante emparentado o no emparentado. Las tasas de supervivencia a 3 años fueron de 18,5 ± 7,5% y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron de 18,7 ± 7,5%. La supervivencia precaria se debió, principalmente, a una tasa de mortalidad relacionada con el trasplante muy alta(59,6 ± 8,4%).[13] En otro estudio se informó de una segunda experiencia retrospectiva en un solo centro, con 14 pacientes de trasplante por t-LMA o t-SMD entre 1975 y 2007. La supervivencia fue de 29%, pero en esta revisión solo 63% de los pacientes diagnosticados con t-LMA o t-SMD se sometieron a un THCM.[11] En un estudio multicéntrico (CCG-2891) se observaron los resultados de 24 niños con t-LMA o t-SMD en comparación con otros niños inscritos en el estudio de LMA de novo (n = 898) o MDS (n = 62). Los niños con t-LMA o t-SMD tenían más edad y raras veces se presentaba características citogenéticas de riesgo bajo. Aunque las tasas de lograr una RC y SG a 3 años fueron peores en el grupo de t-LMA o t-SMD. (RC, 50 vs. 72%; P = 0,016; SG, 26 vs. 47%; P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53%; P = 0,87) si los pacientes lograron una RC.[14] La importancia de la remisión para la supervivencia en estos pacientes se nota aún más en otro informe de un solo centro de 21 niños sometidos a THCM por t-LMA o t-SMD entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían t-LMA (11 de ellos en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia resistente (en quienes no se practicó inducción), y 2 presentaron anemia resistente con exceso de blastocitos. La supervivencia de toda la cohorte fue de 61%; aquellos en remisión o con anemia resistente presentaron una supervivencia sin complicaciones de 66% y, para aquellos con más de 5% de blastocitos en el momento del THCM, la supervivencia fue de 0% (P = 0,015).[15] Dado que la t-LMA es poco común en los niños, no se sabe si la reducción significativa de la mortalidad relacionada con el trasplante luego de un THCM de un donante no emparentado, que se ha evidenciado en los últimos años, se traducirá en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa ante el riesgo de morbilidades anteriores al THCM ocasionadas por tratamientos previos; los enfoques se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

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Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) anteriormente denominada leucemia mieloide crónica juvenil, es una neoplasia maligna hematopoyética de la niñez poco común que representa menos de 1% de todas las leucemias infantiles.[1] Varias características clínicas y de laboratorio distinguen la LMMJ de la leucemia mieloide crónica tipo adulto. Los criterios diagnóstico que deben satisfacerse para la LMMJ se incluyen en el Cuadro 5.[2,3]

Cuadro 5. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d 
Ausencia del gen de fusión BCR/ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento de glóbulos blancos >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,eAnomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
Hipersensibilidad a FEC-GM

FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes que asistieron al Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[2] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección en las pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[3]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no necesitan satisfacer los criterios de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes de LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.

La patogenia de la LMMJ se vinculó estrechamente con la activación de la vía del oncogén RAS, junto con síndromes relacionados (ver Figura 1 a continuación con texto en inglés).[2,3] Asimismo, se notificaron patrones de expresión característica de ARN y de metilación del ADN; estos se correlacionan con factores clínicos, como la edad y parecen estar relacionados con el pronóstico.[4,5]

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Leucemia mieloide aguda infantil
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que se encuentran hasta la fecha y que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Pages 355-62, Copyright 2009, con permiso de Elsevier.


Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un riesgo mayor de LMMJ [6,7] y hasta 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[8] El síndrome de Noonan que, con frecuencia, se hereda como afección autosómica dominante, pero que también puede surgir espontáneamente, se caracteriza por dimorfismo facial, estatura baja, cuello palmeado, anomalías neurocognitivas y anomalías cardíacas. Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de LMMJ que se autoresuelve en la lactancia, de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[3]

Hay solo un número reducido de mutaciones en las células leucémicas de pacientes con LMMJ con secuenciación del exoma que identifica aproximadamente una mutación manifiesta por caso.[9] Aproximadamente 75% de los casos de LMMJ alberga una de tres mutaciones mutuamente excluyentes que llevan a una señalización de RAS activada, incluidas las mutaciones oncogénicas directas de RAS (aproximadamente 20–30%),[9-11] las mutaciones inactivantes de NF1 (aproximadamente de 10 a 25%),[9,12] o las mutaciones en la proteína fosfatasa de tirosina, tipo 11 sin receptor (PTPN11) (SHP-2) (aproximadamente 35 a 40%.[9,13,14]

Las mutaciones de ubiquitina de ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ [15,16] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[17,18] Las mutaciones de la línea germinal CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[17] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal de CBL presentan una regresión espontánea de su LMMJ pero, más adelante en la vida, presentan vasculitis.[17] Las mutaciones de CBL son mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS/PTPN11.[15]

Se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las vías de mutación RAS en una proporción de casos de LMMJ (16%). En general, estas mutaciones eran subclonales y, por tanto, se consideran mutaciones secundarias. Hubo una tendencia hacia una peor supervivencia general para los casos con estas mutaciones.[9]

Tradicionalmente, más de 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese a la administración de la quimioterapia,[19] pero, actualmente, con la aplicación de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se notifican tasas de supervivencia de aproximadamente 50%.[20] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad rápidamente evolutiva con muerte temprana; 2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y 3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Los factores pronósticos favorables para la supervivencia después de cualquier tratamiento incluyen tener menos de 3 años de edad, tener un recuento de trombocitos mayor a 33 × 109/l y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas por edad.[8,21] Por el contrario, tener más de 3 años de edad y concentraciones de hemoglobina fetal altos al momento del diagnóstico son factores predisponentes de un desenlace precario.[8,21] Continúa siendo polémico si mutaciones específicas pronostican el resultado.[22]

No se ha definido la función de la antileucemia convencional en el tratamiento de la LMMJ. La ausencia de criterio en el consenso de la respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de LMMJ.[23] Entre los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ se citan etopósido, citarabina, tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina) e isotretinoína pero ninguno de estos mostró mejorar el resultado.[22-26]

El TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[20,27-29] En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, se destaca una supervivencia sin complicaciones a 5 años de 55 y 49% para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes emparentados con HLA idénticos compatibles o donantes no emparentados, respectivamente.[20] El ensayo incluyó a 100 receptores de múltiples centros y se usó un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin esta. Los receptores habían sido tratados con grados variables de quimioterapia pretrasplante o fármacos diferenciadores y algunos pacientes se habían sometido a una esplenectomía. El análisis multifactorial no mostró efecto alguno en la supervivencia de la quimioterapia previa de LMA en comparación con quimioterapia de dosis baja o sin quimioterapia, no se observó efecto alguno en la sobrevivencia ante la presencia o ausencia del bazo, diferencia en el tamaño del baso, o donantes emparentados versus no emparentados Solo el sexo y tener más de 4 años de edad mostraron ser factores pronósticos precarios del desenlace (riesgo relativo [RR] 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032; RR 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para la edad mayor y el sexo femenino, respectivamente).[20] Los trasplantes de sangre del cordón umbilical producen una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44%, con mejores desenlaces para los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, aquellos sin monosomía del cariotipo 7 y quienes reciben 5/6 a 6/6 HLA de unidades compatibles del cordón umbilical.[30][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre del cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de menor intensidad para reducir los efectos secundarios del trasplante con resultados variable.[31,32]

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria del fracaso terapéutico para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en 30 a 40% de los casos.[20,27,28] Si bien la función de las infusiones de linfocitos del donante es incierta,[33] se notificó que cerca de 50% de pacientes con recidiva de la LMMJ se pueden tratar satisfactoriamente con un segundo TCMH.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso de pacientes de LMMJ con LMC recién diagnosticada. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de internet de NCI.

  • ASCT1221 (NCT01824693) (Busulfan, Cyclophosphamide, and Melphalan or Busulfan and Fludarabine Phosphate Before Donor Hematopoietic Cell Transplant in Treating Younger Patients With JMML): este ensayo clínico aleatorizado de fase ll evalúa la eficacia de busulfano, ciclofosfamida y melfalán comparados con busulfano y fosfato de fludarabina como regímenes preparatorios administrados antes de un trasplante alogénico de células madre en niños con LMMJ recién diagnosticada.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.  [PUBMED Abstract]

  2. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009.  [PUBMED Abstract]

  3. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.  [PUBMED Abstract]

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  5. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011.  [PUBMED Abstract]

  6. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.  [PUBMED Abstract]

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  10. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al.: RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 13 (1): 32-7, 1999.  [PUBMED Abstract]

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  13. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.  [PUBMED Abstract]

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  16. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010.  [PUBMED Abstract]

  18. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010.  [PUBMED Abstract]

  19. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS: Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 10 (3): 261-7, 1988 Fall.  [PUBMED Abstract]

  20. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105 (1): 410-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  21. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.  [PUBMED Abstract]

  22. Loh ML: Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010: 357-62, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, et al.: Non-hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer 49 (5): 629-33, 2007.  [PUBMED Abstract]

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  27. Smith FO, King R, Nelson G, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 116 (3): 716-24, 2002.  [PUBMED Abstract]

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  30. Locatelli F, Crotta A, Ruggeri A, et al.: Analysis of risk factors influencing outcomes after cord blood transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: a EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR study. Blood 122 (12): 2135-41, 2013.  [PUBMED Abstract]

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  32. Koyama M, Nakano T, Takeshita Y, et al.: Successful treatment of JMML with related bone marrow transplantation after reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 36 (5): 453-4; author reply 454, 2005.  [PUBMED Abstract]

  33. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al.: Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 19 (6): 971-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  34. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al.: Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 21 (3): 556-60, 2007.  [PUBMED Abstract]

Leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5% de todas las leucemias infantiles y en el intervalo de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)), lo que produce una fusión de la proteína BCR-ABL.[2] La LMC se caracteriza por leucocitosis marcada y, por lo general, se relaciona con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura aproximadamente 3 años, cuando no se trata, generalmente se presenta con efectos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturno, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa en la médula ósea, con más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en pocos meses.[3]

En la era previa al imatinib, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario con intención de curar para niños con LMC. En informes publicados de este período se describen tasas de supervivencia de 70 a 80% cuando se utiliza un donante emparentado compatible (DEC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con HLA compatible.[4-6] Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionad con el tratamiento, la cual aumentó en los donantes no emparentados con HLA compatible en comparación con DEC con HLA.[4,5] La correspondencia del ADN de resolución alta para alelos HLA pareció reducir las tasas de mortalidad por el tratamiento, lo cual llevó a mejorar el resultado para el TCMH de donantes no emparentados.[7] En comparación con el trasplante en fase crónica, el trasplante en fase acelerada o crisis de blastocitos, y en una segunda fase crónica dio lugar a una disminución significativa la supervivencia.[4-6] El uso del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y una supervivencia general (SG) más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH alogénico.

La introducción al mercado del inhibidor de la tirosina cinasa (ITC), mesilato de imatinib (Gleevec), como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa BCR-ABL ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC tanto en niños como adultos.[9] Dado que gran parte de los datos para el uso del ITC para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, se describe inicialmente la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa

El mesilato de imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores de PDGF (α y β) y KIT. El tratamiento con mesilato de imatinib alcanza remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcripciones de fusión de BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes con LMC cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El mesilato de imatinib remplazó el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de la LMC sobre la base de los resultados de un ensayo grande en fase III en el que se compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina (IRIS).[11,12] Los pacientes que recibieron mesilato de imatinib tuvieron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14% a los 18 meses) [11] y la tasa de fracaso terapéutico disminuyó con el tiempo de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con mesilato de imatinib, respectivamente, a menos de 1% en el quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada en pacientes que fueron asignados al azar a al mesilato de imatinib fue de 95% a 60 meses.[12]

Las pautas de tratamiento con mesilato de imatinib han sido establecidas para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, lo cual incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de una reducción de 3 log en el cociente de BCR-ABL y genes de control).[13-15] La aparición de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL durante el fracaso o respuesta subóptima al tratamiento con mesilato de imatinib también tiene implicaciones clínicas,[16] según haya otros inhibidores BCR-ABL de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su acción contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al mesilato de imatinib.[13,17,18] El cumplimiento precario es una razón principal para la pérdida de la respuesta citogenética completa y el fracaso del mesilato de imatinib para los pacientes adultos con LMC en el tratamiento a largo plazo.[19]

Otras dos ITC recibieron la aprobación regulatoria para la indicación de primera línea en la LMC de la fase crónica: nilotinib y dasatinib. Dasatinib se aprobó sobre la base de un ensayo de fase III en el que se comparó dasatinib (100 mg diarios) con mesilato de imatinib (400 mg diarios).[20] De igual modo, nilotinib (en una dosis de 300 o 400 mg dos veces al día) se comparó en un ensayo de fase III con mesilato de imatinib (400 mg diarios).[21] Ambos fármacos mostraron la superioridad sobre el mesilato de imatinib para la tasa de respuesta citogenética completa y para la tasa de respuesta molecular principal, que llevó al uso de estos fármacos como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Estos fármacos todavía no se han probado extensamente en niños. Se necesitará seguimiento adicional para demostrar el efecto de estos fármacos en los criterios de valoración clínicos, como la evolución a la fase acelerada/ fase de blastocitos y la SG.

A pesar de que el mesilato de imatinib es un tratamiento activo para la LMC, hay pocas pruebas de que sea curativo. La mayoría de los adultos con LMC tratados con mesilato de imatinib siguen teniendo transcripciones de BCR-ABL detectables por métodos moleculares altamente sensibles, aunque la tasa de remisión molecular completa aumenta con la duración del tratamiento.[22,23] Seis de 12 adultos con enfermedades molecularmente indetectables que interrumpieron la administración del mesilato de imatinib perdieron su remisión molecular en los 18 meses de la suspensión del tratamiento.[24-26] En el ensayo STIM (Stop Imatinib), 100 pacientes mayores de 18 años y en remisión molecular completa por al menos 2 años dejaron de recibir mesilato de imatinib. De estos pacientes, 41% mantuvo una remisión molecular completa a los 24 meses.[27] Es necesaria más investigación antes de que se pueda recomendar como práctica clínica estándar la interrupción del mesilato de imatinib u otro tratamiento dirigido a BCR-ABL en ciertos pacientes con LMC en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños

El mesilato de imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa en los adultos, con aproximadamente 75% que logra una respuesta citogenética completa y con aproximadamente 20% que muestra una respuesta insatisfactoria al imatinib.[28-30,30,30,31] La farmacocinética del mesilato de imatinib en los niños parece ser congruente con resultados previos en adultos.[32] Las dosis de mesilato de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC fueron de 260 a 340 mg/m2, lo cual ofrece exposiciones comparables al fármaco que las dosis uniformes de 400 a 600 mg para los adultos.[30,31] Dado que no hay datos pediátricos específicos sobre el momento óptimo para la vigilancia de los índices de transcripción de BCR-ABL y para la presencia de las mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL, es razonable utilizar las pautas de vigilancia descritas anteriormente para los adultos con LMC.

El mesilato de imatinib por lo general se tolera bien en los niños en quienes los efectos adversos suelen ser leves a moderados y rápidamente reversibles con la discontinuidad del tratamiento o la reducción de la dosis.[30,31] En algunos niños tratados con mesilato de imatinib, se retrasa el crecimiento.[33] Los efectos inhibitorios del crecimiento del mesilato de imatinib parecen ser más pronunciados en los niños prepúberes en comparación con los niños púberes; los niños que se tratan con mesilato de imatinib y presentan disminución del crecimiento pueden mostrar un retorno a las tasas de crecimiento normales cuando alcanzan la pubertad.[33]

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética con mesilato de imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al mesilato de imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación del dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. Según la situación de mutación del paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la cinasa como dasatinib o nilotinib según la experiencia en adultos con estos fármacos.[20,21,34-36] Una estudio pediátrico de fase I de dasatinib mostró buena tolerancia para el dasatinib en los niños con dosis usadas para tratar a adultos con LMC,[37] y el nilotinib se está investigando en niños con LMC o LLA positiva para el cromosoma Ph (NCT01077544 [CAMN107A2120]). En la presencia de la mutación de T315I, que es resistente a todos los inhibidores de la cinasa aprobados por la FDA, se debe prestar particular atención a la realización de un trasplante alogénico.

Un asunto importante es el efecto del tratamiento con mesilato de imatinib en el desenlace de pacientes que proceden a un TCMH alogénico. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron mesilato de imatinib antes del trasplante comparados con una cohorte histórica de 231 pacientes que no lo recibieron, no se observó ninguna diferencia en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto.[38] Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares en las dos cohortes. El único factor relacionado con un desenlace adverso en la cohorte que recibió el mesilato de imatinib fue una respuesta inicial precaria al mesilato de imatinib. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se ofrecieron más pruebas de la carencia de efecto del mesilato de imatinib antes del trasplante en los resultados después del trasplante. En este informe se compararon los resultados de 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con mesilato de imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH.[39] En los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con mesilato de imatinib antes del TCMH se relacionó con una mejor SG. En un tercer informe de imatinib luego de un TCMH alogénico , se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para pacientes que no responden al mesilato de imatinib en la primera fase crónica; la SG a 3 años fue de 94% para este grupo (n = 37) con aproximadamente 90% con remisión molecular completa después del TCMH.[13] Los datos disponibles indican que el mesilato de imatinib antes del trasplante no tiene un efecto nocivo en el desenlace.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso para pacientes resistentes a la LMC. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet de NCI.

  • En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del TCMH mieloablativo, los investigadores están probando el acondicionamiento de intensidad reducida para el TCMH.[40]

  • Los inhibidores de BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de LMC en adultos resistente al imatinib.[20,21] Estos fármacos son activos contra varios mutantes BCR-ABL que confieren resistencia al mesilato de imatinib, aunque los fármacos son ineficaces en pacientes con la mutación de T315I BCR-ABL. Se estudió el dasatinib en niños y la tolerancia es similar a la observada en adultos. Está en curso un estudio farmacocinético de nilotinib en niños con LMC o LLA con respuesta positiva a BCR-ABL (NCT01077544).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

A pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser adverso.[1,2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan en el primer año después del diagnóstico y la gran mayoría de las recaídas se presenta en los primeros 4 años después del diagnóstico.[1] La gran mayoría de recaídas se presenta en la médula ósea; las recaídas en el sistema nervioso central (SNC) son bastante poco frecuentes.[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de 1 año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que aquellos cuya primera remisión dura más de 1 año (50 a 60% vs. 70 a 90%, respectivamente).[2-4] La supervivencia de los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuyas primeras remisiones sobrepasan el año (cerca de 40%).[2-4]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante, por lo general, han incluido citarabina de dosis altas administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[2] fludarabina e idarrubicina,[5-7], L-asparaginasa,[8] etopósido, y clofarabina.[9-11]; [12][Grado de comprobación: 2Div] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina, más etopósido o tioguanina) obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[4]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del BFM, una tasa de segunda remisión completa (RC2) fue de 63% y la supervivencia general (SG) fue de 23%.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyeron la CR2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). En un estudio posterior del grupo BFM, se comparó la fludarabina, la citarabina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) con FEC-G más daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38%, y no hubo diferencia en la supervivencia en todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumento la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con una mutación del factor aglutinante central (82%, FEC-G más daunorrubicina liposomal vs. 58%, FEC-G; P = 0,04).[14][Grado de comprobación: 1iiA] ] El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma (TACL) Consortium también identificó la duración de la remisión anteriores como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión y de 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[15]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Convencionalmente, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de tratamiento una vez que se logra la RC2.[1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente.[16][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[17] Cabe destacar que en algunos estudios, como el estudio de cohortes, prospectivo grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes con base en busulfano, en comparación con la irradiación total del cuerpo (ITC).[18-20]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen con base en ITC (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[21,22] Un estudio de cohorte grande prospectivo que incluyó niños y adultos con enfermedades mieloides mostró resultados comparables o superiores con regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[20]

También se deben tener en cuenta los ensayos clínicos, como los de nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos, o los nuevos programas de trasplante de médula ósea (autógeno, de donante no emparentado compatible o no compatible, con sangre del cordón umbilical). Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal del NCI.

Recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se aborda los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego del tratamiento inicial o que presentan LMA resistente. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes de síndrome de Down con LMA recidivante (n = 26) o resistente (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80% <12 meses desde el diagnóstico) y 89% eran M7, según la clasificación Franco-Americano-Británica. A diferencia de los excelentes resultados logrados luego del tratamiento inicial, solo 50% de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años de 26% fue precaria.[23][Grado de comprobación: 3iiA] Aproximadamente la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se notó ventaja alguna del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero los números fueron reducidos. En un estudio del CIBMTR de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se notificó un resultado precario similar, con una SG a 3 años de 19%.[24][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60%; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de aproximadamente 20%.

Recidiva aislada en el sistema nervioso central

La recaída aislada del sistema nervioso central (SNC) se presenta en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[25,26] Los siguientes son los factores relacionados con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC:[25]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías del cromosoma 11.
  • Organomegalia.
  • Compromiso del SNC en el momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada en el SNC es similar al de la recaída en la médula ósea; en un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16%.[25]

Leucemia promielocítica aguda recidivante

A pesar de la mejora en el desenlace de los pacientes con LPA recién diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes presentan recaída.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 y 750 mg/m2.[27] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas no suelen ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido transretinoico total, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante: aproximadamente 85% de los pacientes logra la remisión después del el tratamiento con esta sustancia.[28-31] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[28,30,32] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[33] es fundamental vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos medios normales.[34] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[35]

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alogénicos similares de aproximadamente 70%.[36,37] En el caso del trasplante autógeno, en un estudio en pacientes adultos se demostró una mejora de la SSC a 7 años (77 vs. 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madre tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[38] En otro estudio se mostró que entre 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas para enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron en menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo 1 de 8 pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[39] En otro informe se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3% para los pacientes que se sometieron a HSCT autógeno en segunda remisión molecular y de 34,5% para aquellos que solo recibieron terapia de mantenimiento.[40] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes en RC2 negativa para ERM con donantes alogénicos con grado bajo de compatibilidad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  13. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  14. Kaspers GJ, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31 (5): 599-607, 2013.  [PUBMED Abstract]

  15. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al.: Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 421-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  16. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008.  [PUBMED Abstract]

  17. Locatelli F, Pende D, Maccario R, et al.: Haploidentical hemopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk leukemias: how NK cells make the difference. Clin Immunol 133 (2): 171-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  18. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  19. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.  [PUBMED Abstract]

  20. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  21. Meshinchi S, Leisenring WM, Carpenter PA, et al.: Survival after second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 9 (11): 706-13, 2003.  [PUBMED Abstract]

  22. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  23. Taga T, Saito AM, Kudo K, et al.: Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 120 (9): 1810-5, 2012.  [PUBMED Abstract]

  24. Hitzler JK, He W, Doyle J, et al.: Outcome of transplantation for acute myelogenous leukemia in children with Down syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 19 (6): 893-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  25. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 23 (36): 9172-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  26. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  27. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.  [PUBMED Abstract]

  28. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.  [PUBMED Abstract]

  29. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.  [PUBMED Abstract]

  30. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.  [PUBMED Abstract]

  31. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.  [PUBMED Abstract]

  32. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.  [PUBMED Abstract]

  33. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  34. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.  [PUBMED Abstract]

  35. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104 (7): 1995-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  36. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008.  [PUBMED Abstract]

  37. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  38. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  39. Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 90 (3): 1321-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

  40. Thirugnanam R, George B, Chendamarai E, et al.: Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 15 (11): 1479-84, 2009.  [PUBMED Abstract]

Supervivencia y secuelas adversas tardías

Mientras que los asuntos sobre las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento comprenden muchas categorías de enfermedad, hay varios asuntos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias malignas mieloides que vale la pena destacar. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

En el Children’s Cancer Survivor Study se analizaron 272 supervivientes de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) que no se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[1] En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7%) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7%) como riesgos importantes a largo plazo. Sobre la base de los estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster, se notificó miocardiopatía en 4,3% de los supervivientes de LMA; de estos, 2,5% manifestó síntomas clínicos.[2] En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indica que el riesgo cardíaco puede aumentar en los niños con síndrome de Down,[3] pero se requiere de estudios para confirmar este hallazgo.

En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51%), anomalías neurocognitivas (30%), hepatitis por transfusión (28%), esterilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva (20%), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y cataratas (12%).[4] Se destaca que la mayoría de estas secuelas adversas son la consecuencia del TCMH mielosupresor alogénico. A pesar de que se observaron anomalías cardiacas en solo 8% de los pacientes, este es un tema que puede ser particularmente importante con el aumento del uso actual de los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. En otro estudio se analizaron los resultados para niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que se sometieron a TCMH.[5] Las toxicidades notificadas comprenden deficiencia de la hormona del crecimiento (59%), dislipidemias (59%), hipotiroidismo (35%), osteocondromas (24%), y menor densidad mineral ósea (24%). Dos de los 33 pacientes presentaron neoplasias malignas secundarias. Cabe destacar que los sobrevivientes tuvieron inteligencia media, pero también problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población. Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon los sobrevivientes de LMA con LLA infantiles con los hermanos mediante un cuestionario de autonotificación.[6] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años y 86% de los pacientes recibió irradiación total del cuerpo (ITC) como parte del régimen preparatorio para el trasplante. Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias marcadamente superiores de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, dificultad para respirar inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad que sus hermanos. La evaluación general de la salud disminuyó marcadamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03). No se observaron diferencias marcadas entre los regímenes que usaron ITC en comparación con quimioterapia sola, que incluyó busulfano en gran parte. Los desenlaces fueron similares en los pacientes con LMA y LLA, lo cual indica que la causa principal subyacente de los efectos tardíos adversos fue la realización de un TCMH.

En un estudio de población de sobrevivientes de la LMA infantil, que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a las de sus hermanos. Pero los sobrevivientes de LMA eran más propensos a recibir fármacos recetados, en especial, para el asma en comparación con sus hermanos (23 vs. 9%; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso marcadamente más probable en los sobrevivientes de la LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[7]

Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas de efectos adversos a largo plazo, especialmente para reducir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Los Children Oncology Group y el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) han gestionado recursos importantes en cuanto a los detalles del seguimiento y riesgo de los niños que sobreviven al cáncer.Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersGuidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los supervivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes clínicos los cuales se pueden compartir con otros proveedores de salud. Se cuenta con varios modelos que abordan esta cuestión, como las de Cancer Survivor’s Treatment Record y el Cancer Survivor’s Medical Treatment Summary.

Bibliografía
  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.  [PUBMED Abstract]

  4. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.  [PUBMED Abstract]

  5. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.  [PUBMED Abstract]

  6. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010.  [PUBMED Abstract]

  7. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (06/05/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.

Información general

Se revisó el texto para indicar que también está en estudio la susceptibilidad genética no sindrómica a la LMA; por ejemplo, la homozigocidad de la variante del alelo IKZF1 se ha relacionado con un aumento de riesgo de LMA en lactantes.

Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Se revisó la lista de anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable para indicar que la traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12% de los niños con LMA. Se revisó el texto para indicar que la LMA con traslocaciones t(15;17) menos comunes del receptor α del ácido retinoico también pueden producir LPA y que la identificación de casos con el t(11;17)(q23;q21) es importante por su decreciente sensibilidad al ácido trans retinoico total.

Se añadió texto a la lista de anomalías moleculares relacionada con un pronóstico desfavorable para para indicar que, para la LPA, el FLT3-DIT y las mutaciones puntuales se presentan en 30 a 40% de los niños y adultos (se citó a Abu-Duhier et al. como referencia 81). También se revisó el texto para indicar que todavía no se ha determinado si las mutaciones de FLT3 se relacionan con un pronóstico más precario en pacientes de LPA con tratamientos modernos que incluyen ácido trans retinoico total y trióxido de arsénico (se citó a Schnittger et al. como referencia 85).

Se revisó la lista de otras anomalías moleculares observadas en la LMA infantil para indicar que el reordenamiento del gen MLL se presenta en aproximadamente 20% de los niños con LMA. Se revisó el texto para indicar que el subgrupo t(6;9) de LMA se presenta con poca frecuencia en niños y representa menos de 1% de los casos de LMA; también se agregó texto para indicar que la mediana de edad de los niños con LMA DEK-NUP214 es de 10 a 11 años y que aproximadamente 40% de los pacientes pediátricos presentan FLT3-DIT (se citó a Sandahl et al. como referencia 100). También se revisó el texto para indicar que la LMA t(6;9) LMA parece tener relación con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, particularmente en aquellos que no prosiguen hacia un trasplante de células madres alogénicas. Se revisó el texto para indicar que los informes iniciales han mostrado que CBFA2T3-GLIS2 es un producto de fusión presente en aproximadamente 2% de los casos de LMA infantil.

Se revisó el texto sobre la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias linfoideos mieloides con eosinofilia y anomalías PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q33.2) o FGFR1 (8p11.2).

Se añadió texto para indicar que se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de mutaciones en las vías RAS en una proporción de casos de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (16%). En general, estas mutaciones eran subclonal y, por tanto, se consideran mutaciones secundarias; hubo una tendencia hacia un empeoramiento de la supervivencia general en los casos con estas mutaciones (se citó a Sakaguchi como referencia 189).

Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Se añadió texto a la lista de factores pronósticos de la LMA infantil para indicar que los pacientes con recuento leucocitario alto tienen un riesgo más alto de complicación pulmonares y del sistema nervioso central, y un riesgo más alto de muerte por inducción (se citó a Sung et al como referencia 30). Se revisó el texto para indicar que una respuesta temprana al tratamiento se puede evaluar mediante hibridización por fluorescencia in situ.

Se revisó el texto para indicar que las características citogenéticas de riesgo estándar se definen como la ausencia de características citogenéticas de riesgo alto o de riesgo bajo.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Se añadió texto para indicar que aproximadamente 3% de los pacientes mueren durante la quimioterapia de inducción (se citó a Cooper et al. como referencia 8).

Leucemia mielomonocítica juvenil

Se añadió texto para indicar que se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las vías de mutación RAS en una proporción de casos de LMMJ (16%). En general, estas mutaciones eran subclonales y, por tanto, se consideran mutaciones secundarias. Hubo una tendencia hacia una peor supervivencia general para los casos con estas mutaciones.

Leucemia mielógena aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

Se citó a Shukla et. como referencia 12 y grado de comprobación científica 2Div.

Se añadió texto para indicar que un estudio prospectivo de cohorte grande que incluyó a niños y adultos con enfermedades mieloides se observó un resultado comparable o superior con regímenes con base en busulfano comparados con la irradiación total del cuerpo.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Robert J. Arceci, MD, PhD (Phoenix Children's Hospital)
  • Karen J Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LMAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

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En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

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El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).