Síndromes mielodisplásicos y LMA relacionados con el tratamiento

El curso de la leucemia mieloide aguda (LMA) o los síndromes mielodisplásicos (SMD) luego de un tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, sobre todo con fármacos alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina relativo al tratamiento (t-LMA o t-SMD, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, susceptibilidades de predisposición genética (tales como polimorfismos en la desintoxicación farmacológica y los componentes de vías de reparación del ADN) podrían contribuir a la aparición de la LMA/SMD.[1-4] El riesgo de t-LMA o t-SMD depende del riesgo y se relaciona a la dosis acumuladas de los fármacos quimioterapéuticos recibidos, al igual que con la dosis de radiación y el campo que esta cubre.[5] Los regímenes que se usaban anterioriormente emplearon dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o de fármacos alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, melfalán, busulfán y ciclofosfamida) lo que indujo a tasas excesivamente altas de t-LMA o t-SMD que excedieron 10% en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes quimioterapéuticos más actuales que se usan en el tratamiento del cáncer infantil, tienen una incidencia acumulada de t-LMA o t-SMD no mayor de 1 a 2%. t-LMA o t-SMD que resultan de las epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) que por lo general se presentan en un plazo de dos años a partir de la exposición y con frecuencia se relacionan con las anomalías del cromosoma11q23,[7] si bien se ha informado de otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda)[8,9] La t-LMA se presenta luego de la exposición a fármacos alquilantes o radiación ionizante con frecuencia entre 5 a 7 años después y se relaciona con frecuencia con monosomías o eliminación de los cromosomas 5 y 7.[1,7]

La meta del tratamiento es lograr una remisión inicial completa (RC) con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con el mejor donante disponible. Sin embargo el tratamiento constituye un reto debido a lo siguiente:[10]

1. Una tasa creciente de citogenética adversa y fracaso subsiguiente en lograr la remisión con quimioterapia.
2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia administrada a la neoplasia previa.

Congruentemente, las tasas de RC y las de supervivencia general (SG) son por lo general más bajas en aquellos pacientes con t-LMA en comparación con pacientes de LMA de novo.[10-12] Los pacientes con anemia t-SMD resistente al tratamiento por lo general no han necesitado quimioterapia para la inducción antes del trasplante; Resulta polémica la función del tratamiento de inducción ante la anemia resistente con exceso de blastocitos-1 antes del trasplante.

Solo unos pocos informes describen los resultados en los niños sometidos a THCM para la t-LMA. Un estudio describió los resultados en 27 niños con t-LMA quienes recibieron THCM de un donante emparentado o no. Las tasas de supervivencia a tres años fueron 18,5 ± 7,5% y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron 18,7 ± 7,5%. La precariedad de la supervivencia se debió principalmente a una tasa de mortalidad muy alta relacionada con el trasplante (59,6 ± 8,4%).[13] Otro estudio informó de una segunda experiencia retrospectiva proveniente de un solo centro, con 14 pacientes de trasplante debido a t-LMA o t-SMD entre 1975 y 2007. La supervivencia fue de 29%, pero en esta revisión, solo 63% de los pacientes diagnosticados con t-LMA o t-SMD se sometieron a un THCM.[11] Un estudio multicéntrico (CCG-2891) observó los resultados de 24 niños con t-LMA o t-SMD en comparación con otros niños inscritos en el estudio de LMA de novo (n = 898) o MDS (n = 62). Los niños con t-LMA o t-SMD tenían más edad y raras veces se presentaba citogenética de riesgo bajo. Aunque las tasas de lograr una RC y SG a tres años fueron peores en el grupo de t-LMA o t-SMD. (RC, 50 vs. 72%, P = 0,016; SG, 26 vs. 47%, P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53%, P = 0,87) si los pacientes lograron una RC.[14] La importancia de la remisión para la supervivencia en estos pacientes se nota aún más en otro informe de un solo centro con 21 niños sometidos a THCM por t-LMA o t-SMD entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían t-LMA (11 de ellos en RC al momento del trasplante), siete tenían anemia resistente (en quienes no se practicó inducción), y dos presentaron anemia resistente con exceso de blastocitos. La supervivencia de toda la cohorte fue de 61%; aquellos en remisión o con anemia resistente presentaron una supervivencia sin complicaciones de 66% y para aquellos con más de 5% de blastocitos al momento del THCM, la supervivencia fue de 0% (P = 0,015).[15] Dado que la t-LMA es poco común en los niños, no se sabe si la reducción significativa de la mortalidad relacionada con el trasplante luego de un THCM de un donante no emparentado, que se ha evidenciado en los últimos años, se traducirá en una mejoría en cuanto a la supervivencia en esta población. Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa ante el riesgo de morbilidades anteriores al THCM ocasionadas por tratamientos previos, y los enfoques se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

1. Leone G, Fianchi L, Voso MT: Therapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Oncol 23 (6): 672-80, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Bolufer P, Collado M, Barragan E, et al.: Profile of polymorphisms of drug-metabolising enzymes and the risk of therapy-related leukaemia. Br J Haematol 136 (4): 590-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Ezoe S: Secondary leukemia associated with the anti-cancer agent, etoposide, a topoisomerase II inhibitor. Int J Environ Res Public Health 9 (7): 2444-53, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Ding Y, Sun CL, Li L, et al.: Genetic susceptibility to therapy-related leukemia after Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma: role of drug metabolism, apoptosis and DNA repair. Blood Cancer J 2 (3): e58, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Leone G, Mele L, Pulsoni A, et al.: The incidence of secondary leukemias. Haematologica 84 (10): 937-45, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Andersen MK, Johansson B, Larsen SO, et al.: Chromosomal abnormalities in secondary MDS and AML. Relationship to drugs and radiation with specific emphasis on the balanced rearrangements. Haematologica 83 (6): 483-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Ogami A, Morimoto A, Hibi S, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia following chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma in a child. J Pediatr Hematol Oncol 26 (7): 427-30, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Okamoto T, Okada M, Wakae T, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma treated with VP-16 and MST-16. Int J Hematol 75 (1): 107-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Larson RA: Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 453-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Aguilera DG, Vaklavas C, Tsimberidou AM, et al.: Pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia: the MD Anderson Cancer Center experience. J Pediatr Hematol Oncol 31 (11): 803-11, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Yokoyama H, Mori S, Kobayashi Y, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute leukemia: a single-center analysis of 47 patients. Int J Hematol 92 (2): 334-41, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Woodard P, Barfield R, Hale G, et al.: Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with therapy-related acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Pediatr Blood Cancer 47 (7): 931-5, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Barnard DR, Lange B, Alonzo TA, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children treated for cancer: comparison with primary presentation. Blood 100 (2): 427-34, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Kobos R, Steinherz PG, Kernan NA, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 473-80, 2012.  [PUBMED Abstract]