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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) anteriormente denominada leucemia mieloide crónica juvenil, es una neoplasia maligna hematopoyética de la niñez poco común que representa menos de 1% de todas las leucemias infantiles.[1] Varias características clínicas y de laboratorio distinguen la LMMJ de la leucemia mielomonocítica crónica en adultos. Los criterios diagnóstico que deben satisfacerse para la LMMJ se incluyen en el Cuadro 5.[2,3]

Cuadro 5. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)aCategoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,cCategoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes que asistieron al Simposio de LMMJ, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[2] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben someter a examen de detección en las pruebas de un paciente en el que se sospecha LMMJ.[3]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no necesitan satisfacer los criterios de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes de LMMJ NO presentará esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después de la presentación inicial.
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1Mutación somática de RAS o PTPN11Recuento de glóbulos blancos >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantesDiagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula óseaMonosomía 7Aumento de la hemoglobina F para la edad
Esplenomegaliab,e Anomalía citogenética clonal excluyendo la monosomía 7b
  Hipersensibilidad a FEC-GM

La patogenia de la LMMJ se vinculó estrechamente con la activación de la vía del oncogén RAS, junto con síndromes relacionados (ver Figura 1 a continuación con texto en inglés).[2,3] Asimismo, se notificaron patrones de expresión característica de ARN y de metilación del ADN; estos se correlacionan con factores clínicos, como la edad y parecen estar relacionados con el pronóstico.[4,5]

Leucemia mieloide aguda infantil
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que se encuentran hasta la fecha y que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Páginas 355-62, Derechos de autor 2009, con permiso de Elsevier.


Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un riesgo mayor de LMMJ [6,7] y hasta 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[8] El síndrome de Noonan que, con frecuencia, se hereda como afección autosómica dominante, pero que también puede surgir espontáneamente, se caracteriza por dimorfismo facial, estatura baja, cuello palmeado, anomalías neurocognitivas y anomalías cardíacas. Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de LMMJ que se autorresuelve en la lactancia, de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[3]

Hay solo un número reducido de mutaciones en las células leucémicas de pacientes con LMMJ con secuenciación del exoma que identifica aproximadamente una mutación manifiesta por caso.[9] Aproximadamente 75% de los casos de LMMJ alberga una de tres mutaciones mutuamente excluyentes que llevan a una señalización de RAS activada, incluidas las mutaciones oncogénicas directas de RAS (aproximadamente 20–30%),[9-11] las mutaciones inactivantes de NF1 (aproximadamente de 10 a 25%),[9,12] o las mutaciones en la proteína fosfatasa de tirosina, tipo 11 sin receptor (PTPN11) (SHP-2) (aproximadamente 35 a 40%.[9,13,14]

Se presentan mutaciones en el gen Casitas B-lineage Lymphoma (CBL), una ligasa de la proteína E3 ubiquitina que está involucrado en la identificación de proteínas, en particular, tirosina cinasas, para la degradación proteasómica en 10 a 15% de los casos de LMMJ [15,16] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[17,18] Las mutaciones de la línea germinal CBL producen un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[17] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal de CBL presentan una regresión espontánea de su LMMJ pero, más adelante en la vida, presentan vasculitis.[17] Las mutaciones en CBL son casi siempre mutuamente excluyentes con las mutaciones de RAS y PTPN11.[15]

Se han identificado mutaciones recidivantes en SETBP1 o JAK3 además de las vías de mutación RAS en una proporción de casos de LMMJ (16%). En general, estas mutaciones eran subclonales y, por tanto, se consideran mutaciones secundarias. Se indicó un empeoramiento de la supervivencia general en los casos con estas mutaciones.[9]

Tradicionalmente, más de 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese a la administración de la quimioterapia,[19] pero, actualmente, con la aplicación de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se observan tasas de supervivencia de aproximadamente 50%.[20] Los pacientes parecían seguir tres cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad rápidamente evolutiva con muerte temprana; 2) enfermedad transitoriamente estable seguida de avance y muerte y 3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes del avance de la enfermedad o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Los factores pronósticos favorables para la supervivencia después de cualquier tratamiento incluyen tener menos de 3 años de edad, tener un recuento de trombocitos mayor a 33 × 109/l y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas por edad.[8,21] Por el contrario, tener más de 2 años de edad y concentraciones de hemoglobina fetal altos al momento del diagnóstico son factores predisponentes de un desenlace precario.[8,21] Continúa siendo polémico si mutaciones específicas pronostican el resultado.[22]

No se ha definido la función de la antileucemia convencional en el tratamiento de la LMMJ. La ausencia de criterio en el consenso de la respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de LMMJ.[23] Entre los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ se citan etopósido, citarabina, tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina) e isotretinoína pero ninguno de estos mostró mejorar el resultado.[22-26]

En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[20,27-29] En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, se destaca una supervivencia sin complicaciones a 5 años de 55 y 49% para un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron trasplante de donantes emparentados con HLA idénticos compatibles o donantes no emparentados, respectivamente.[20] El ensayo incluyó a 100 receptores de múltiples centros y se usó un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin esta. Los receptores habían sido tratados con grados variables de quimioterapia pretrasplante o fármacos diferenciadores y algunos pacientes se habían sometido a una esplenectomía. El análisis multifactorial no mostró efecto alguno en la supervivencia de la quimioterapia previa de leucemia mieloide aguda en comparación con quimioterapia de dosis baja o sin quimioterapia, no se observó efecto alguno en la sobrevivencia ante la presencia o ausencia del bazo, diferencia en el tamaño del baso, o donantes emparentados versus no emparentados Solo el sexo y tener más de 4 años de edad mostraron ser factores pronósticos adversos del desenlace y mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR] 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032; RR 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para la edad mayor y el sexo femenino, respectivamente).[20] Los trasplantes de sangre del cordón umbilical producen una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44%, con mejores desenlaces para los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, aquellos sin monosomía del cariotipo 7 y quienes reciben 5/6 a 6/6 HLA de unidades compatibles del cordón umbilical.[30][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre del cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de menor intensidad para reducir los efectos secundarios del trasplante con resultados variable.[31,32]

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria del fracaso terapéutico para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en 30 a 40% de los casos.[20,27,28] Si bien la función de las infusiones de linfocitos del donante es incierta,[33] se notificó que cerca de 50% de pacientes con recidiva de la LMMJ se pueden tratar satisfactoriamente con un segundo TCMH.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso de pacientes de LMMJ con LMC recién diagnosticada. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de internet de NCI.

  • ASCT1221 (NCT01824693) (Busulfan, Cyclophosphamide, and Melphalan or Busulfan and Fludarabine Phosphate Before Donor Hematopoietic Cell Transplant in Treating Younger Patients With JMML): este ensayo clínico aleatorizado de fase ll evalúa la eficacia de busulfano, ciclofosfamida y melfalán comparados con busulfano y fosfato de fludarabina como regímenes preparatorios administrados antes de un trasplante alogénico de células madre en niños con LMMJ recién diagnosticada.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  2. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011. [PUBMED Abstract]
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  5. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011. [PUBMED Abstract]
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  10. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, et al.: RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 13 (1): 32-7, 1999. [PUBMED Abstract]
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  • Actualización: 20 de noviembre de 2014