Leucemia mielógena crónica

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

La leucemia mielógena crónica (LMC) comprende menos de 5% de todas las leucemias de la niñez, y en el rango de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa un desplazamiento de cromosomas 9 y 22 (t[9;22]) resultando así en una fusión de la proteína bcr-abl.[2] La LMC está caracterizada por leucocitosis marcada y está generalmente relacionada con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia, revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa una actividad reducida de la fosfatasa alcalina de leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura por aproximadamente 3 años, generalmente se presenta con efectos adversos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudaciones nocturnas, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa para la médula ósea, mostrando más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en un período de pocos meses.[3]

El único tratamiento curativo que se conoce para la LMC es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno. Informes publicados describen tasas de respuesta de 70 a 80% cuando se utiliza un donante familiar compatible (DFC) HLA en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con compatible con HLA.[4-6] Las tasas de recaída son bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] La causa primaria de muerte está relacionada con el tratamiento, la cual aumenta en los donantes no emparentados compatibles con HLA en comparación con DFC con HLA en la mayoría de los informes.[4,5] Una compatibilidad con el ADN en alta resolución en los alelos del HLA, puede reducir las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento, lo que lleva a mejorar los resultados del TCMH usando donantes no emparentados.[7] Según se compara con el trasplante en fase crónica, el trasplante en la crisis acelerada o de blastocitos así como también una segunda fase crónica reduce de manera significativa la supervivencia.[4-6] La utilización del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped resulta en una tasa de recaída más alta y una supervivencia general más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH autógeno.

La introducción al mercado de mesilato de imatinib (Gleevec) como fármaco terapéutico destinado a inhibir la fusión de la cinasa bcr-abl ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC.[9] El tratamiento con mesilato de imatinib puede alcanzar remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la falta de transcripciones de fusión de bcr-abl) en una proporción alta de pacientes cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El mesilato de imatinib ha reemplazado el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de LMC con base en los resultados de un ensayo grande en fase III que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina.[11,12] Los pacientes que recibieron mesilato de imatinib tuvieron tasas de respuestas citogenéticas completas (76 contra 14%) y tuvieron una tasa citogenética completa de 87% a 5 años. La tasa de fracaso ante el tratamiento disminuyó con el tiempo, de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con mesilato de imatinib, y respectivamente, a menos de 1% para en quinto año de tratamiento.[12] Luego de realizarse un censo de pacientes que murieron de causas no relacionadas con el LMC o trasplante, la tasa de supervivencia general estimada en pacientes que fueron asignados de manera aleatoria al mesilato de imatinib fue de 95% a 60 meses.[12] Las pautas de tratamiento con mesilato de imatinib han sido establecidas para adultos con LMC con base en la respuesta del paciente ante el tratamiento, lo cual incluye cuanto ha tardado este en lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de 3 log en la proporción de control genético )BCR-ABL.[13-15] La aparición de mutaciones en la BCR-ABL en el dominio de la cinasa durante el tratamiento con mesilato de imatinib, también parece identificar un grupo de pacientes con un riesgo alto de enfermedad evolutiva.[16] La identificación de estas mutaciones de dominios de la cinasa tiene consecuencias clínicas, según haya inhibidores alternos bcr-abl de la cinasa (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su actividad contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al mesilato de imatinib.[17,18]

Una cuestión importante es la incidencia del tratamiento con mesilato de imatinib en los desenlaces en pacientes que de inmediato proceden a un TCMH autógeno. Una comparación retrospectiva de 145 pacientes que recibieron mesilato de imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes que no lo recibieron no permitió observar diferencias en la hepatotoxicidad temprana o el retraso en la funcionalidad del injerto.[19] Además, la supervivencia general, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad que no obedeció a recaída fueron similares entre las dos cohortes. El único factor asociado relacionado con un desenlace deficiente en la cohorte que recibió mesilato de imatinib fue una respuesta inicial precaria al mesilato de imatinib. Un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research proveyó datos probatorios adicionales para la falta de efecto del mesilato de imatinib pretrasplante o los desenlaces después del trasplante en después del trasplante. En este informe se comparó el desenlace para 181 pacientes pediátricos y adultos de LMC tratados en la primera fase crónica con mesilato de imatinib antes del TCMH con los de 657 pacientes que no recibieron dicho fármaco antes del TCMH.[20] Entre los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con mesilato de imatinib antes del TCMH estuvo relacionado con una mejor supervivencia general. También estuvieron relacionadas con una mejor supervivencia, donantes con mejor compatibilidad HLA, uso de médula ósea y trasplante en un plazo de un año a partir del diagnóstico.

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa entre adultos.[21,22] La farmacocinética del imatinib en los niños parece compatible con resultados previos en los adultos.[23] La dosis oral proyectada en los niños, determinada por los ensayos COG-P9973 yCOG-ADVL0122, es 440 mg/m²/día.[21,23]

A pesar de que el mesilato de imatinib es un tratamiento activo para los niños y los adultos con LMC, hay pocos datos probatorios de que es curativo. La mayoría de los adultos con LMC tratados con mesilato de imatinib siguen teniendo transcripciones bcr-abl detectables por métodos moleculares sumamente sensibles, aunque la tasa de remisión completa molecular aumenta con la duración del tratamiento.[24,25] Seis de 12 adultos con enfermedades molecularmente indetectables que interrumpieron la administración del mesilato de imatinib perdieron su remisión molecular dentro de 18 meses de cesar el tratamiento.[26] Por consiguiente, en este momento no se puede considerar que el mesilato de imatinib puede sustituir un TCMH autógeno en los niños para quienes hay un donante de HLA compatible.[27,28]

En los pacientes que presentan una recaída hematológica o citogenética mientras reciben mesilato de imatinib, se deberían considerar inhibidores de la cinasa alternos tales como dasatinib o nilotinib.[29-31] Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidor de la cinasa, se deben supervisar aproximadamente cada seis meses por medio de una reacción en cadena de la polimerasa retrotranscriptasa cuantitativa de la sangre periférica. Un aumento continuo de bcr/abl hasta el nivel de la transcripción abl indica la necesidad probable de cambiar de tratamiento, que se realiza habitualmente aumentando la dosis de imatinib o cambiándolo por un inhibidor de la cinasa diferente. En los pacientes que manifiestan resistencia al imatinib, se debe probar la presencia de la mutación T315I y, si resulta positiva, se debe considerar seriamente un trasplante autógeno.

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso.

• En un esfuerzo para reducir los efectos secundarios adversos del TCMH mieloablativo, los investigadores están analizando el condicionamiento de intensidad reducida HST.[32]

• Los inhibidores BCR-ABL de segunda generación (dasatinib y nilotinib) han sido aprobados por el FDA para el tratamiento de LMC en adultos resistentes al imatinib.[17,18] Estos fármacos son activos contra varios mutantes bcr-abl que ofrecen resistencia al imatinib, aunque los fármacos son ineficaces en pacientes con la mutación T315I bcr-abl.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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