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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 5 de junio de 2014

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas mieloides infantiles recidivantes

Recaída en niños con síndrome de Down
Recidiva aislada en el sistema nervioso central
Leucemia promielocítica aguda recidivante
Ensayos clínicos en curso

A pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser adverso.[1,2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan en el primer año después del diagnóstico y la gran mayoría de las recaídas se presenta en los primeros 4 años después del diagnóstico.[1] La gran mayoría de recaídas se presenta en la médula ósea; las recaídas en el sistema nervioso central (SNC) son bastante poco frecuentes.[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de 1 año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que aquellos cuya primera remisión dura más de 1 año (50 a 60% vs. 70 a 90%, respectivamente).[2-4] La supervivencia de los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuyas primeras remisiones sobrepasan el año (cerca de 40%).[2-4]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante, por lo general, han incluido citarabina de dosis altas administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[2] fludarabina e idarrubicina,[5-7], L-asparaginasa,[8] etopósido, y clofarabina.[9-11]; [12][Grado de comprobación: 2Div] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina, más etopósido o tioguanina) obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[4]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del BFM, una tasa de segunda remisión completa (RC2) fue de 63% y la supervivencia general (SG) fue de 23%.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyeron la CR2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). En un estudio posterior del grupo BFM, se comparó la fludarabina, la citarabina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) con FEC-G más daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38%, y no hubo diferencia en la supervivencia en todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumento la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con una mutación del factor aglutinante central (82%, FEC-G más daunorrubicina liposomal vs. 58%, FEC-G; P = 0,04).[14][Grado de comprobación: 1iiA] ] El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma (TACL) Consortium también identificó la duración de la remisión anteriores como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión y de 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[15]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Convencionalmente, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de tratamiento una vez que se logra la RC2.[1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente.[16][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[17] Cabe destacar que en algunos estudios, como el estudio de cohortes, prospectivo grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes con base en busulfano, en comparación con la irradiación total del cuerpo (ITC).[18-20]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen con base en ITC (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[21,22] Un estudio de cohorte grande prospectivo que incluyó niños y adultos con enfermedades mieloides mostró resultados comparables o superiores con regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[20]

También se deben tener en cuenta los ensayos clínicos, como los de nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos, o los nuevos programas de trasplante de médula ósea (autógeno, de donante no emparentado compatible o no compatible, con sangre del cordón umbilical). Para información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal del NCI.

Recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se aborda los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego del tratamiento inicial o que presentan LMA resistente. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes de síndrome de Down con LMA recidivante (n = 26) o resistente (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80% <12 meses desde el diagnóstico) y 89% eran M7, según la clasificación Franco-Americano-Británica. A diferencia de los excelentes resultados logrados luego del tratamiento inicial, solo 50% de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años de 26% fue precaria.[23][Grado de comprobación: 3iiA] Aproximadamente la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se notó ventaja alguna del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero los números fueron reducidos. En un estudio del CIBMTR de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se notificó un resultado precario similar, con una SG a 3 años de 19%.[24][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60%; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de aproximadamente 20%.

Recidiva aislada en el sistema nervioso central

La recaída aislada del sistema nervioso central (SNC) se presenta en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[25,26] Los siguientes son los factores relacionados con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC:[25]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías del cromosoma 11.
  • Organomegalia.
  • Compromiso del SNC en el momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada en el SNC es similar al de la recaída en la médula ósea; en un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16%.[25]

Leucemia promielocítica aguda recidivante

A pesar de la mejora en el desenlace de los pacientes con LPA recién diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes presentan recaída.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 y 750 mg/m2.[27] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas no suelen ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido transretinoico total, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante: aproximadamente 85% de los pacientes logra la remisión después del el tratamiento con esta sustancia.[28-31] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[28,30,32] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[33] es fundamental vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos medios normales.[34] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[35]

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alogénicos similares de aproximadamente 70%.[36,37] En el caso del trasplante autógeno, en un estudio en pacientes adultos se demostró una mejora de la SSC a 7 años (77 vs. 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madre tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[38] En otro estudio se mostró que entre 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas para enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron en menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo 1 de 8 pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[39] En otro informe se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3% para los pacientes que se sometieron a HSCT autógeno en segunda remisión molecular y de 34,5% para aquellos que solo recibieron terapia de mantenimiento.[40] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes en RC2 negativa para ERM con donantes alogénicos con grado bajo de compatibilidad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  2. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  3. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.  [PUBMED Abstract]

  4. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.  [PUBMED Abstract]

  5. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.  [PUBMED Abstract]

  6. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.  [PUBMED Abstract]

  7. Tavil B, Aytac S, Balci YI, et al.: Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 27 (7): 517-28, 2010.  [PUBMED Abstract]

  8. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.  [PUBMED Abstract]

  9. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, et al.: A multi-center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 23 (12): 2259-64, 2009.  [PUBMED Abstract]

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  11. Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al.: Phase II study of 2-chlorodeoxyadenosine plus idarubicin for children with acute myeloid leukaemia in first relapse: a paediatric oncology group study. Br J Haematol 156 (5): 649-55, 2012.  [PUBMED Abstract]

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