Leucemia mieloide aguda infantilrecidivante y otras neoplasias mieloides malignas

Recidiva aislada en el sistema nervioso central (SNC)
Leucemia promielocítica aguda recidivante (LPA)
Ensayos clínicos en curso

Aun a pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) tratada con medicamentos similares a los empleados en el primer tratamiento de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser precario.[1,2] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan dentro del primer año que sigue al diagnóstico y la gran mayoría se presenta dentro de los primeros 4 años después de hecho el diagnóstico.[1] La vasta mayoría de las recaídas se presenta en la médula ósea, siendo bastante infrecuente la del sistema nervioso central (SNC).[1] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la posibilidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de un año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que las de los niños cuya primera remisión dura más de un año (50 a 60% contra 70 a 90%, respectivamente).[2-4] La supervivencia en los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuya primera remisión sobrepasa el año (cerca de 40%).[2-4]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante por lo general han incluido dosis altas de citarabina administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[2] fludarabina más idarrubicina,[5-7], L-asparaginasa,[8] etopósido y clofarabina.[9-11] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina más daunorrubicina, más etopósido o tioguanina), obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[4]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del BFM, una segunda tasa de remisión completa (RC2) fue de 63% y la supervivencia general fue de 23%.[12][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores de pronóstico más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyó la CR2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y citogenética favorable (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma (TACL) Consortium también identificó la duración de la remisión anteriores como un factor pronóstico potente, con tasas de supervivencia general a 5 años de 54% ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión en comparación con 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[13]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento anterior así como de consideraciones individuales. Convencionalmente se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de tratamiento una vez que se logra la segunda remisión completa.[1] Se ha informado que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% entre los que recibieron trasplante en la segunda remisión completa, durante una recaída manifiesta y ante un fracaso de inducción primaria, respectivamente.[14][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[15] Sin embargo, cabe destacar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (TBI) es superior en comparación con regímenes mielodepresores basados en busulfán.[16,17]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen basado en la irradiación total del cuerpo (ITC) (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[18]

Los ensayos clínicos, como fármacos nuevos para quimioterapia o biológicos, o programas de trasplante nuevo de médula ósea (autógeno, donante sin vínculo familiar compatible o no compatible, sangre del cordón umbilical) deben tenerse en cuenta también. Información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del NCI.

La recaída del SNC se presentan en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[19,20] Entre los factores relacionados con un aumento en el riesgo de recaída aislada del SNC están los siguientes:[19]

• Edad menor de dos años al momento del diagnóstico inicial.
• Leucemia M5.
• Anomalías del cromosoma 11.
• Organomegalia.
• Compromiso del SNC al momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada del SNC es similar a la recaída de médula ósea; en un estudio, la supervivencia general a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada del SNC fue de 26 ± 16%.[19]

A pesar de la mejora en el desenlace para los pacientes con LPA recientemente diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes tienen recidiva.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 mg/m² y 750 mg/m².[21] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas suelen no ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante se debe considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido retinoico, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante, el 85% de los cuales aproximadamente logra la remisión con el tratamiento con esta sustancia.[22-25] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[22,24,26] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[27] es esencial vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio dentro de márgenes medios normales.[28] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[29]

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alógenos similares de aproximadamente 70%.[30,31] En el caso del trasplante autógeno, un estudio en pacientes adultos mostró SSC a 7 años mejorada (77 contra 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madres tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[32] En otro estudio se mostró que entre siete pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas a enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron en menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, sólo uno de ocho pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[33] En otro informe se mostró que la SSC a cinco años para los pacientes que se sometieron a HSCT autólogo en segunda remisión molecular fue 83,3% en comparación con 34,5% para pacientes que recibieron sólo tratamiento de mantenimiento.[34] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes en una segunda remisión con resultados negativos de la ERM, que tienen donantes alógenos con nivel bajo de compatibilidad.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Tavil B, Aytac S, Balci YI, et al.: Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 27 (7): 517-28, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, et al.: A multi-center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 23 (12): 2259-64, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Jeha S, Razzouk B, Rytting M, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 27 (26): 4392-7, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al.: Phase II study of 2-chlorodeoxyadenosine plus idarubicin for children with acute myeloid leukaemia in first relapse: a paediatric oncology group study. Br J Haematol 156 (5): 649-55, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al.: Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 421-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Locatelli F, Pende D, Maccario R, et al.: Haploidentical hemopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk leukemias: how NK cells make the difference. Clin Immunol 133 (2): 171-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
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