Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación French-American-British (FAB) de la leucemia mieloide aguda infantil
Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
Evaluación histoquímica
Evaluación inmunofenotípica
Evaluación citogenética y anomalías moleculares
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños
Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) más integral, fue elaborado por la FAB.[1-5] Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales esencialmente basados en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7]  [Nota: la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastocitos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LMA o de leucemia linfoblástica aguda (LLA).]La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down.[8]

• M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

• M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.

• M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. [Nota: la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA.] (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda.)

• M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas como FAB M3.

• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).

• M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).

• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
  • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).

  • M5b: LMoA con diferenciación.

• M6: leucemia eritroide aguda (LEA).

• M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). [Nota: el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastocitos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastocitos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50 y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB es una excepción dado que entre 70 y 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.

En 2002, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) y aquellos con desplazamientos MLL, los cuales de manera colectiva constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, fueron clasificados como "LMA con anomalías citogenéticas recidivantes". Este sistema de clasificación también disminuyó los requisitos en cuanto al porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se hizo una clarificación adicional de que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir con los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que padecían de LMA.[9-11] En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas ligadas a la clasificación LMA, y por primera vez incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[12] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la OMS sobre leucemias mieloides.) Dicho sistema de clasificación con base genética enlaza la clase de LMA con los resultados y provee información biológica y pronóstica. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, la clasificación LMA posiblemente evolucione y provea pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS para la LMA

• LMA con anomalías genéticas recidivantes:
  • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1(CBFA/ETO).
  • LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFB-MYH11.
  • Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q11-12), PML-RARA.
  • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3-MLL.
  • LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214.
  • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
  • LMA (megacarioblástico) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
  • LMA con NPM1 mutado.
  • LMA con CEBPA mutado.

• LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.

• Neoplasma mieloide relacionado con la displasia.

• LMA no especificada de otra manera:
  • LMA con diferenciación mínima.
  • LMA sin maduración.
  • LMA con maduración.
  • Leucemia aguda mielomonocítica.
  • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
  • Leucemia eritroide aguda.
  • Leucemia megacarioblástica aguda.
  • Leucemia basofílica aguda.
  • Panmielosis aguda con mielofibrosis.

• Sarcoma mieloide.

• Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
  • Mielopoyesis anormal transitoria.
  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

• Neoplasma celular dendrítico plasmacitoide blástico.

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, el ácido-Schiff periódico (PAS), el negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque está siendo reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA, ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se definió anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas CD, consideradas como relativamente específicos al linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 están presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[13-15] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[13,14]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el LPM/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[16] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[17]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características tanto de linaje mieloide como linfoide.[18-20] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[21-23] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL. Las leucemias de fenotipo mixto comprenden a dos grupos de pacientes: 1) leucemias bilineales en las que se encuentran dos poblaciones diferentes de células, habitualmente una linfoide y una mieloide, y 2) leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[18] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa y tienen una supervivencia sin complicaciones significativamente peor que los pacientes de LLA de células B precursoras.[18] En algunos estudios se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden progresar mejor con un régimen de tratamiento linfoide que a uno mieloide,[19,20,24] aunque el tratamiento óptimo de los pacientes permanece poco claro.

En los niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes de diagnóstico y de pronóstico.[25-30] Se identificaron anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de trascripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido por cada una de estas anomalías.

Las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [FISH]) pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[31] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) en los pacientes con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se transformó en una LMA en lugar de una LMA de novo. También se están usando métodos moleculares para identificar mutaciones genéticas recidivantes en adultos y en niños con LMA, y como se describe a continuación, algunas de estas mutaciones recidivantes parecen tener importancia pronóstica.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recidivantes comprenden:

• t(8;21): en las leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[32,33] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[25,34] Varios informes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) en comparación con los niños con LMA caracterizados mediante cariotipos normales o complejos.[25,35-37]

• inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4Eo de FAB.[38] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA.[25,35-37]

• t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM.[39] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF).[40] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad disminuida al ácido transretinoico.[39,40]

• Reordenamientos del gen MLL: los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con implicación del gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[41] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB). El desplazamiento más común de MLL, que representa 50% de los casos de LMA en la población pediátrica, es t(9;11)(p22;q23) en el cual el gen MLL se fusiona con el gen AF9.[42] Sin embargo, se identificaron más de 50 parejas de fusión diferentes en el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad en los casos de reordenamiento del gen MLL/11q23 en el entorno pediátrico de LMA es aproximadamente 2 años y la mayoría de los subgrupos de desplazamiento cuentan con una mediana de edad al momento de presentación de menos de 5 años.[42] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) and t(11;17)(q23;q21) cuentan con una mayor edad al momento de presentación (12 años y 9 años, respectivamente).

  El resultado en los pacientes con LMA de novo y el reordenamiento del gen MLL por lo general se informa que es similar al de otros pacientes con LMA.[25,42,43] Sin embargo, el gen MLL puede participar en desplazamientos con parejas de muchas fusiones diferentes, la pareja de fusión específica puede influir en el pronóstico según lo mostró un estudio internacional retrospectivo grande, que evalúa 756 niños con LMA de reordenamiento MLL u 11q23.[42] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3% de todos los MLL u 11q23, mostraron un resultado muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92%. Mientras varios informes notificaron pronósticos más favorables en casos con t(9;11), en el que el gen MLL está fusionado con el gen AF9, el estudio retrospectivo internacional, no confirmó el pronóstico favorable para el subgrupo t(9;11)(p22;q23).[25,42,44-46] En el estudio AML-BFM 98, se notificó un desenlace similarmente inferior para los pacientes de LMA con t(9;11).[29]

  Varios subgrupos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL se relacionan con resultados precarios. Por ejemplo, casos con el desplazamiento t(10;11) constituyen un grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[25,47] Algunos casos con el desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10/MLLT10en el 10p 12, mientras que otros tienen fusión del MLL con ABI1 en el 10p11.2.[48,49] El estudio retrospectivo internacional encontró que estos casos, que se presentan en una mediana de edad de aproximadamente un año, cuentan con 5 años de SSC en el rango de 20 a 30%.[42] Los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también muestran un resultado precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29% respectivamente.[42]

• t(6;9): t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[50] Este subgrupo de LMA se relacionó con un pronóstico precario.[50-52]

• Anomalías con los cromosomas 3, 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomía 7), cromosoma 5 (monosomía 5 y del[5q]), y el brazo largo del cromosoma 3 (inv[3][q21;q26] o t[3;3][q21;q26]).[25,34] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso de los cromosomas 3 y 5 son sumamente inusuales en pacientes pediátricos.[34,53,54] En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraron estar en alto riesgo de fracaso ante el tratamiento. Sin embargo, informes subsiguientes indican que los resultados tanto en adultos como en niños con del(7q) pero no la monosomía 7, son comparables con las de otro pacientes de LMA. La presencia del del(7q) no descarta la importancia pronóstica de características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv[16], t[8;21]).[25,55,56]

• t(1;22): el desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la LMCA y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en niños.[57-59] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen de LCMA.[57,59] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[60,61] También notificaron casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en la ausencia de t(1;22).[59] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con un pronóstico precario, si bien se observaron supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[59,62]

• Anomalías 12p: se notificó que la presencia de anomalías 12p se relaciona con un pronóstico significativamente peor.[28,29]

• Mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación con duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[63] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta.[64,65] Las mutaciones DTI de FLT3 conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[66-70] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños es inferior a la observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes de 5 a 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[68,69,71] Se notificó que un tamaño mayor del segmento DTI del FLT3 está relacionado con un resultado más precario.[72]

• Se identificaron asimismo mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[64,68,73] si bien no se definió claramente la importancia clínica de estas mutaciones. Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30 a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[67,74-76] La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) del LPA y con la hiperleucocitosis.[67,76] Aún no se determinó si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA tratados con tratamientos modernos que incluyen ácido transretinoico total.[74,75]

• Mutaciones de RAS y otras mutaciones de receptores de la tirosina cinasa (por ejemplo, c-KIT): aun cuando las mutaciones en RAS se identificaron en aproximadamente 25% de los pacientes con LMA, el significado pronóstico no se demostró claramente.[77,78] Un informe sobre adultos da cuenta de que la LMA caracterizada por mutaciones RAS tiene un aumento en la sensibilidad a la citarabina y se beneficia más de las dosis altas de citarabina que del tipo silvestre de RAS.[79] Las mutaciones en c-KIT se presentan en menos del 5% de la LMA, pero en 10 a 40% de la LMA con anomalías en el factor de unión central.[80,81] La presencia de mutaciones activantes c-KIT en adultos con este subgrupo de LMA, parece estar relacionada con un pronóstico más precario en comparación con la LMA de factor de unión central sin mutaciones c-KIT.[81-83] No resulta clara la importancia pronóstica de las mutaciones c-KIT que se presentan en la LMA pediátrica con factor de unión central.[80,84-86]

• Mutaciones del GATA1: las mutaciones del GATA1 se presentan en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[87-90] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[89,90] GATA1 es un factor de trascripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[91] Las mutaciones GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al desregular la expresión de citidina deaminasa, posiblemente proporcionando una explicación para el resultado superior de niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[92]

• Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se relacionó con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que sirve de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[93] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[94] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones DTI-FLT3 en adultos y adultos jóvenes.[94-99] Los estudios preliminares con niños con LMA indican una tasa menor de presentación de esta mutación en los niños cuando estos se comparan con los adultos que presentan una citogenética normal.[94-97,100-102] Se notificó que las mutaciones NPM1 se presentan en 8% de los pacientes pediátricos con LMA y están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal.[103] La presencia de las mutaciones NPM1 en esta población pediátrica no parecieron descartar completamente el pronóstico precario que significaba tener una mutación FLT3-DTI.[103]

• Mutaciones del CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein-α (CEBPA) se presenta en un subconjunto de adultos y niños con LMA citogenéticamente normal. Entre los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15% de los casos de LMA citogenéticamente normales, presentan mutación CEBPA.[98,104] Los resultados entre adultos con LMA, con mutaciones CEBPA, parecen ser relativamente favorables y similares al de los pacientes con leucemias con factor de unión central.[98,104] Los estudios en adultos con LMA demostraron que el doble mutante CEBPA que no es un mutante de LMA de un solo alelo, estuvo relacionado con un pronóstico favorable.[105,106] Las mutaciones CEBPA se presentan en aproximadamente 5% de los niños con LMA y se encontró de manera preferencial en el subtipo citogenético normal de LMA; aproximadamente 80% de los pacientes pediátricos presentan alelos de doble mutación y estas mutaciones predijeron una mejoría significativa en la supervivencia, similar a los estudios en adultos.[107] Aunque en un estudio numeroso ambos alelos mutantes del CEBPA, los dobles y los únicos fueron relacionados con un pronóstico favorable en los niños con LMA, un número muy pequeño de niños con mutaciones de un solo alelo fueron incluidos, llegando a la conclusión que los mutantes CEBPA de un solo alelo confiere un pronóstico favorable en niños prematuros.[107]

• Mutaciones del WT1: el WT1, una trascripción genética reguladora de la proteína con dedo de zinc, se encuentra mutada en aproximadamente 10% de los casos de LMA en adultos citogenéticamente normales.[108-111] La mutación WT1 ha mostrado en algunos [108,109,111] pero no en todos, [110] los estudios, ser un factor diagnóstico independiente de una supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin complicaciones y supervivencia en general entre los adultos. En los niños con LMA se observan mutaciones WT1 en aproximadamente 10% de los casos.[112,113] Los casos con mutaciones WT1 son comunes entre los niños con citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en niños menores de 3 años de edad.[112,113] En análisis univariados, las mutaciones WT1 predicen un resultado más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de las mutaciones WT1 no resulta clara debido a su fuerte relación con la FLT3-ITD.[112,113] El mayor estudio sobre las mutaciones WT1 en los niños con LMA observó que los niños con mutaciones WT1 en ausencia de FLT3-ITD presentaron resultados similares al de los niños sin mutaciones WT1, mientras que los niños con ambas mutaciones la WT1 y la FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia menores de 20%.[112]

• Mutaciones DNMT3A: las mutaciones del gen ADN citocina metiltransferasa (DNMT3A) se han identificado en aproximadamente 20% de los pacientes adultos de LMA, encontrándose virtualmente ausente en pacientes con citogenética favorable pero que se presentan en un tercio de los pacientes adultos con citogenética de riesgo intermedio.[114] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un resultado precario.[114,115] Las mutaciones DNMT3A parecen ser muy poco comunes en los niños.[116]

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[117,118] En adultos, los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[118-121]

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008.[122] La clasificación primaria de la OMS incluye:

Clasificación de la OMS de los SMD

• Citopenia resistente con displasia monolinaje:
  • Anemia resistente (RA).
  • Neutropenia resistente.
  • Trombocitopenia resistente.

• Anemia resistente con sideroblastos en anillo (ARSA).

• Citopenia resistente con displasia multilinaje.

• Anemia resistente con exceso de blastocitos (AREB).

• SMD con del aislado (5q).

• SMD no clasificable.

• SMD infantil:
  • Entidad provisional: citopenia resistente infantil (CRI).

    Es de notar que la CRI se reserva reservada para niños con los SMD que tienen menos de 2% de blastocitos en su sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en su médula ósea junto a una citopenia persistente y displasia. También es de notar en la nueva clasificación de la OMS que la CRI, a diferencia del SMD en adultos, por lo general se caracteriza mediante hipocelularidad de la médula ósea, lo cual hace que resulte difícil la distinción entre anemia aplásica y los síndromes de fracaso de la médula ósea.

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

• Leucemia mieloide crónica atípica, negativa al BCR-ABL1 (LMCa).

• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ).

• Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, no clasificable.
  • Entidad provisional: RARS y trombocitosis (RARS-T).

    Es de notar que RARS-T tiene mutaciones JAK2 V617F en 50 a 60% de los casos.[123]

Clasificación de la OMS de los neoplasmas mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1

• Neoplasias linfoides y mieloides con reordenamiento PDGFRA.

• Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB.

• Neoplasmas mieloides y linfoides con anomalías FGFR1.

Los hallazgos de sangre periférica y médula ósea para los síndromes mielodisplásicos según el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [122] se resumen en el cuadro 2.

La ARSA es poco frecuente en niños, mientras que la AR y la AREB son más comunes. El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo inédito que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Filadelfia. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [124-126] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años con mielodisplasia en el momento del diagnóstico tenía monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El International Prognostic Scoring System (IPSS) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos menos de 5% y recuento plaquetario más de 100 x 10⁹/L estuvieron relacionados con una mejor supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario de más de 40 x 10⁹/L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ.[127] Estos resultados indican que el SMD y la LMMJ en niños pueden ser trastornos significativamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben ser tratados con trasplante autógeno hematopoyético de células madre.[128,129] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del IPSS.[130] Un enfoque pediátrico hacia la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, la utilidad de esta clasificación tiene aún que ser evaluada en la práctica clínica.[11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenéticas y una adaptación pediátrica de la OMS para el SMD/TMP ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores al clasificar de manera eficaz el SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[131] Se debe llevar a cabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para el SMD/TMP en la niñez.[11]

La LMMJ, es una leucemia inusual a la cual corresponde menos de 1% de los casos de leucemia en la infancia.[124] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, con una mediana de 1,8 años de edad y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[132] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo:[133]

Las características de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y señal activada de RAS secundarios a las mutaciones en varios componentes de esta vía que incluye NF1, KRAS,NRAS y PTPN11.[134-136] Las mutaciones de ubiquitina de ligasa E3 en CBL se observan en 10 a 15% de los casos de LMMJ,[137,138] y muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de la línea germinal CBL.[139,140] Las mutaciones de la línea germinal CBL resultan en un trastorno autosómico dominante de desarrollo que se caracteriza por deterioro de crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidismo y predisposición a la LMMJ.[139] Algunos individuos con mutaciones de la línea germinal CBL experimentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero más tarde en su vida padecen de vasculitis.[139] Las mutaciones CBL son mutuamente exclusivas con las mutaciones RAS/PTPN11.[137] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría (20 a 25%) muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[125,132,139,141,142]

Bibliografía

1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (3): 460-2, 1985.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3) Br J Haematol 44 (1): 169-70, 1980.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO) Br J Haematol 78 (3): 325-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kaleem Z, White G: Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol 115 (6): 876-84, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Barbaric D, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukemia (FAB AML-M0) is associated with an adverse outcome in children: a report from the Children's Oncology Group, studies CCG-2891 and CCG-2961. Blood 109 (6): 2314-21, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3. 
    
    
11. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23. 
    
    
13. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP, et al.: Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (9): 1419-29, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Smith FO, Lampkin BC, Versteeg C, et al.: Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood 79 (9): 2415-22, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, et al.: Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67 (4): 1048-53, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Orfao A, Chillón MC, Bortoluci AM, et al.: The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements. Haematologica 84 (5): 405-12, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Creutzig U, Ritter J, Schellong G: Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group. Blood 75 (10): 1932-40, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Gerr H, Zimmermann M, Schrappe M, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations. Br J Haematol 149 (1): 84-92, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Rubnitz JE, Onciu M, Pounds S, et al.: Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital. Blood 113 (21): 5083-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Al-Seraihy AS, Owaidah TM, Ayas M, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with biphenotypic acute leukemia. Haematologica 94 (12): 1682-90, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al.: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9 (10): 1783-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 114 (5): 937-51, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 150-5. 
    
    
24. Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M, et al.: Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 117 (11): 3163-71, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Gilliland DG: Targeted therapies in myeloid leukemias. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S75-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Avivi I, Rowe JM: Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 12 (1): 62-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Rubnitz JE, Raimondi SC, Halbert AR, et al.: Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 16 (10): 2072-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, et al.: Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 11 (4): 690-7, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Larson RA, Williams SF, Le Beau MM, et al.: Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a favorable prognosis. Blood 68 (6): 1242-9, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Mistry AR, Pedersen EW, Solomon E, et al.: The molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: implications for the clinical management of the disease. Blood Rev 17 (2): 71-97, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 20 (9): 2302-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Mrózek K, Heinonen K, Lawrence D, et al.: Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9; 11)(p22; q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 90 (11): 4532-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Martinez-Climent JA, Espinosa R 3rd, Thirman MJ, et al.: Abnormalities of chromosome band 11q23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;11) as an indicator of long survival. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 277-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Casillas JN, Woods WG, Hunger SP, et al.: Prognostic implications of t(10;11) translocations in childhood acute myelogenous leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 594-600, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Morerio C, Rosanda C, Rapella A, et al.: Is t(10;11)(p11.2;q23) involving MLL and ABI-1 genes associated with congenital acute monocytic leukemia? Cancer Genet Cytogenet 139 (1): 57-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M, et al.: ABI-1, a human homolog to mouse Abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11.2;q23). Blood 92 (4): 1125-30, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Wells RJ, Arthur DC, Srivastava A, et al.: Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 213. Leukemia 16 (4): 601-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Swansbury GJ, Lawler SD, Alimena G, et al.: Long-term survival in acute myelogenous leukemia: a second follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Genet Cytogenet 73 (1): 1-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al.: Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res 61 (19): 7233-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Chang P, Kang M, Xiao A, et al.: FLT3 mutation incidence and timing of origin in a population case series of pediatric leukemia. BMC Cancer 10: 513, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
72. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Structural and numerical variation of FLT3/ITD in pediatric AML. Blood 111 (10): 4930-3, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 113 (4): 983-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Shih LY, Kuo MC, Liang DC, et al.: Internal tandem duplication and Asp835 mutations of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer 98 (6): 1206-16, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
75. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
76. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
77. Radich JP, Kopecky KJ, Willman CL, et al.: N-ras mutations in adult de novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance. Blood 76 (4): 801-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
78. Farr C, Gill R, Katz F, et al.: Analysis of ras gene mutations in childhood myeloid leukaemia. Br J Haematol 77 (3): 323-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
79. Neubauer A, Maharry K, Mrózek K, et al.: Patients with acute myeloid leukemia and RAS mutations benefit most from postremission high-dose cytarabine: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4603-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
80. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
81. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
82. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al.: Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood 107 (9): 3463-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
83. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 24 (24): 3904-11, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
84. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
85. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
86. Boissel N, Leroy H, Brethon B, et al.: Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia 20 (6): 965-70, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
87. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
88. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
89. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
90. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
91. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 103 (2): 399-406, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
92. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
93. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al.: Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood 108 (6): 1999-2005, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
94. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
95. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
96. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
97. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
98. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
99. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
100. Chou WC, Tang JL, Lin LI, et al.: Nucleophosmin mutations in de novo acute myeloid leukemia: the age-dependent incidences and the stability during disease evolution. Cancer Res 66 (6): 3310-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
     
     
101. Thiede C, Creutzig E, Reinhardt D, et al.: Different types of NPM1 mutations in children and adults: evidence for an effect of patient age on the prevalence of the TCTG-tandem duplication in NPM1-exon 12. Leukemia 21 (2): 366-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
102. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
103. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
104. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
105. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
106. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
107. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
108. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
109. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
110. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
111. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
112. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
113. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
114. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
115. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
116. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011.  [PUBMED Abstract]
     
     
117. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51 (2): 189-99, 1982.  [PUBMED Abstract]
     
     
118. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
119. Bennett JM: World Health Organization classification of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol 72 (2): 131-3, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
120. Head DR: Proposed changes in the definitions of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: are they helpful? Curr Opin Oncol 14 (1): 19-23, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
121. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
122. Brunning RD, Porwit A, Orazi A, et al.: Myelodysplastic syndromes/neoplasms overview. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 88-93. 
     
     
123. Vardiman JW, Bennett JM, Bain BJ, et al.: Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 85-6. 
     
     
124. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
125. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al.: Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 85 (7): 1742-50, 1995.  [PUBMED Abstract]
     
     
126. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999.  [PUBMED Abstract]
     
     
127. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
128. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al.: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102 (6): 1997-2003, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
129. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
130. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89 (6): 2079-88, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
131. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
132. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
133. Pinkel D: Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. Blood 91 (1): 365-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
134. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, et al.: Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 77 (5): 925-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
     
     
135. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
136. Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S, et al.: Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood 103 (6): 2325-31, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
137. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009.  [PUBMED Abstract]
     
     
138. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
139. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
140. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010.  [PUBMED Abstract]
     
     
141. Sieff CA, Chessells JM, Harvey BA, et al.: Monosomy 7 in childhood: a myeloproliferative disorder. Br J Haematol 49 (2): 235-49, 1981.  [PUBMED Abstract]
     
     
142. Hasle H, Aricò M, Basso G, et al.: Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS). Leukemia 13 (3): 376-85, 1999.  [PUBMED Abstract]