Aspectos generales del tratamiento para la leucemia mieloide aguda

Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil
        Sistemas de clasificación de riesgo bajo evaluación clínica

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se está trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal (IT) de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al SNC no es necesaria en aquellos pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia IT o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de ciclos de quimioterapia intensiva y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno. Por ejemplo, los ensayos clínicos del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos ciclos de quimioterapia de inducción seguido de ciclos adicionales de quimioterapia de intensificación de dos MRC o tres COG.[3]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA excepto para la leucemia promielocítica aguda; las excepciones son los protocolos del Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM). El tratamiento de la LMA se suele relacionar con una mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FECGM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG] con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave pero no repercute en el resultado último.[4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (FECGM, FECG) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[5-8] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[4] El estudio BFM 98 confirmó la carencia de beneficio en el uso del G-CSF en un ensayo aleatorio pediátrico de LMA.[9]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo). Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de 4% de inducción en la tasa de mortalidad.[3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al TCMH incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[10]

Los factores pronósticos en la LMA infantil se han identificado y se pueden clasificar de la siguiente manera:

• Edad: varios informes publicados desde el año 2000 han identificado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[11-14] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen unos resultados un poco más precario que los niños menores.

• Raza/etnicidad: en ambos estudios, el del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y los COG-2961 (CCG-2961) los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroestadounidenses o hispanos.[13,15] Entre los niños afroestadounidenses se observó una tendencia a tener una menor tasa de supervivencia en comparación con los niños caucásicos, estos niños participaron en ensayos clínicos para LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[16]

• Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el resultado es generalmente favorable.[17] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones excede 80%) en los niños de 4 años de edad o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[18,19]

• Índice de masa corporal (IMC): en el estudio del COG-2961 (CCG-2961) la obesidad (IMC superior a 95 percentiles para la edad) predijo una supervivencia inferior.[13,20] La supervivencia inferior se atribuyó a una mortalidad temprana relacionada con el tratamiento, lo cual se debió principalmente a complicaciones por infección.[20]

• Recuento de glóbulos blancos (RGB): el RGB en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente, ser inversamente proporcional a la supervivencia.[21,22]

• Subtipo FAB: las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido trans-retinóico total en combinación con la quimioterapia.[23-25] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[17,26] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,27] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, ha estado relacionado con un resultado precario.[28]

• Enfermedad del SNC: la presencia de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico no ha mostrado afectar la SG; sin embargo, podría estar relacionada con un aumento en el riesgo de recaídas aisladas del SNC.[29]

• Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles de este sumario.) Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen lo siguiente:
  • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas CEBPA.
  • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y FLT3-DTI con proporción alélica alta.[30]

• Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento, que por lo general se mide luego del primer ciclo de terapia de inducción, predice el resultado y puede ser evaluada ya sea mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[21,31] por análisis citogenético,[32] o por técnicas más sofisticadas para determinar si hay enfermedad residual mínima (ERM).[33-35] Grupos múltiples han mostrado que el índice de ERM luego de un ciclo de tratamiento de inducción, es un factor pronóstico independiente.[33,35,36]

  Sobre los enfoque moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de TCP-RT), su ejecución ha constituido un reto debido a la heterogenicidad genómica de la LMA pediátrica y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. Sin embargo, se han obtenido logros con estos enfoques como queda manifiesto en la demostración de que la persistencia en el producto de fusión PML-RARA en la LPA está grandemente vinculada con un riesgo alto de recaída y que una intervención terapéutica temprana antes de la recaída morfológica podría mejorar el resultado.[37,38] De manera similar, la detección del RCP-RT de las transcripciones de la fusión AML1-ETO, puede predecir de manera eficaz riesgos más altos para los pacientes en remisión clínica.[39-41] Otras alteraciones moleculares como las mutaciones NPM1 [42] y las transcripciones de la fusión CBFB-MYH11 [43] también han sido empleadas de forma exitosa como marcadores moleculares específicos a la leucemia en los ensayos de EMR y por estas alteraciones los índices de EMR han mostrado importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD ha mostrado ser discordante entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando su presencia persiste, puede resultar útil en la detección de la leucemia residual.[44]

  Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos en la expresión de antígenos con superficie aberrante que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. Un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos con LMA en remisión morfológica, mostró que la EMR según la evolución de la citometría de flujo, fue el factor pronóstico más fuerte para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[33] Otros informes, han confirmado que tanto la utilidad del método de citometría de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica y la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento.[35,36]

Si bien la forma óptima para utilizar la ERM para estratificar los tratamientos según el riesgo no se ha determinado, el próximo ensayo del COG para los pacientes recién diagnosticados con LMA utilizará el estado de la combinación ERM al igual que la información citogenética y molecular para estratificar los pacientes según el riesgo en dos grupos. Y por tanto, el grupo de LMA de riesgo bajo incluirá las mutaciones CBF, CEBPA, NPM y aquellas sin ERM al final de la terapia de inducción; este grupo de pacientes representa cerca de 73% de los pacientes y se predice que la SG será aproximadamente 75%. Por el contrario, el grupo de LMA de riesgo alto representa el 27% restante de los pacientes y se predice que la SG será menor de 35%; este grupo incluye pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como la monosomía 7, del(5q)-, -5, FLT3-ITD alto a una proporción alélica de tipo natural o ERM al final de la inducción. Al grupo de pacientes de riesgo alto se les ofrecerá un trasplante a la primera remisión de un donante disponible más apropiado. A los pacientes en el grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante a la segunda remisión completa.[45]

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