In English | En español
¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 3 de octubre de 2014

Opciones

  • Imprimir página
  • Imprimir documento
  • Ver documento
  • Enviar este documento

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Quimioterapia de inducción
        Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda)
Sarcoma granulocítico o cloroma
Ensayos clínicos en curso

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1-5] Las tasas de inducción a la remisión, en general, son de aproximadamente 85 a 90% y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 a 55%.[2-5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o mucho peor que los resultados generales para la población general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Con los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA, se logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[6-8] Aproximadamente 3% de los pacientes muere durante la fase de inducción, la mayoría de la veces debido a complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-8] A fin de alcanzar una remisión completa, suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA) con los regímenes quimioterapéuticos combinados que se usan en la actualidad. Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad por infecciones o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser significativa.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos, como etopósido o tioguanina.[3,9,10] En el ensayo 10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o en la supervivencia sin enfermedad, aunque el régimen con tioguanina se relacionó con mayor toxicidad.[11]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,9,10] aunque también se han empleado idarrubicina y antracenediona de mitoxantrona.[6,12,13] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona era superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA.

  • En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), se evaluó la citarabina más el etopósido con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE), y se observó que la SSE y la SG eran similares con los dos tratamientos de inducción.[10,12]

  • En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12, se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[6,14] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción del riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento observada en los pacientes que recibieron este régimen no produjo diferencias significativas en la supervivencia sin enfermedad ni en la SG en comparación con ADE.[14] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los niños.[6]

  • En el ensayo clínico AML-BFM 2004, se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis más alta que la equivalente (80 vs. 12 mg/m2 al día por 3 días) durante la inducción. Los resultados a 5 años de ambos grupos de tratamiento fueron similares tanto para la SG como para la SSE. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 vs. 10 de 264 pacientes).[15]

En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona producen resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, esta última continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891 se mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de solo 6 días) produjo una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de 2 semanas o más).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina a diez días [9] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina de dosis altas. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina de dosis altas (2–3 g/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con citarabina en dosis estándar;[16,17] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina de dosis altas comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada 2 veces al día por 7 días, combinada con daunorrubicina y tioguanina.[18] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la citarabina de dosis altas en comparación con la dosis estándar cuando se usó en el tratamiento de inducción.[19]

En los niños con LMA de riesgo alto, la incidencia calculada de infecciones bacterianas graves es de 50 a 60% y la incidencia calculada de infecciones fúngicas invasivas es de 7,0 a 12,5%.[20-22] Se han analizado varios abordajes en términos de reducción de la morbilidad y la mortalidad por infecciones en niños con LMA.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FEC-G) en el tratamiento de inducción de la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados de la mielodepresión prolongada.[7,23] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FEC-G o de FEC-GM,[23] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la supervivencia general.[23] En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el FEC-G administrado después de la quimioterapia de inducción, se mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[24] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del FEC-G con defecto de diferenciación.[25] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Varios estudios han respaldado la administración profiláctica de antibacterianos en los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En un estudio retrospectivo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) de pacientes con LMA, se notificó que la administración de cefepima o vancomicina intravenosas, junto con ciprofloxacina o una cefalosporina orales redujo significativamente la incidencia de infecciones bacterianas y septicemia en comparación con los pacientes que solo recibieron profilaxis oral o sin antibióticos.[26] En un informe retrospectivo del ensayo COG-AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, las infecciones grampositivas en sitios estériles se relacionaron con la administración de profilaxis antibacteriana.[27] Vale la pena destacar que en este estudio también se informó que la administración profiláctica de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile.[27] En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones en el torrente sanguíneo o infecciones fúngicas invasivas en niños con LLA o LMA que se sometieron a quimioterapia y que recibieron profilaxis antibacteriana y antifúngica, se observó una reducción significativa de ambas variables en comparación con un grupo de control tradicional al que no se le administró profilaxis.[28] Si bien dichos estudios indican un beneficio de la profilaxis con antibióticos, es necesario realizar ensayos aleatorizados prospectivos con niños.

De modo similar, no se ha estudiado la función de la profilaxis antifúngica en los niños con LMA mediante ensayos aleatorizados prospectivos. No obstante, en dos informes de metanálisis, se indicó que la profilaxis antifúngica en los niños con LMA, durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea, no reduce la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, la mortalidad sin recaída.[29,30] Sin embargo, en otro estudio en el que se analizó a 1.024 pacientes con LMA tratados en el ensayo clínico COG-AAML0531 (NCT00372593), no se notificó ningún beneficio de la profilaxis antifúngica en las infecciones fúngicas ni en la mortalidad sin recaída.[27] No obstante, en varios ensayos aleatorizados de adultos con LMA, se notificó un beneficio importante en la reducción de las infecciones fúngicas invasivas con la administración de profilaxis antifúngica. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos otros factores, posaconazol, voriconazol, caspofungina y micafungina se consideran opciones razonables.[28,31-35]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el SJCRH está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. En este ensayo se comparan dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) versus clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan mediante características morfológicas y citometría de flujo (enfermedad residual mínima) al final de la fase de inducción.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib y Tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recién diagnosticada con mutaciones o sin estas): En el COG-AAML1031 se usa un tratamiento fundamental de inducción con ADE. Para los pacientes sin LMA positiva para FLT3-DIT, en el estudio se utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si la adición de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la SG. Para los pacientes de LMA positiva a FLT3-DIT de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. Un objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA positiva FLT3-DIT.

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda)

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, características clínicas neurológicas o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[36] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la incidencia más alta de leucemia del SNC (en especial, aquellos con anomalías cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad, se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera una parte estándar del tratamiento de la LMA.[37] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[38]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo Children's Cancer Group, menos de 1% de los pacientes presentaba sarcoma granulocítico aislado y 11% presentaba sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico.[39] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual.[39]

En un estudio de 1.459 niños con LMA recién diagnosticada, los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico del SNC tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes con enfermedad medular y sarcoma granulocítico en otros sitios y los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[40] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbital tienen una anomalía t(8;21), relacionada con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero que puede ser necesaria si el sitio o sitios de sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para las enfermedades que recidivan de manera local.[39]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2007. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  2. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al.: Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 19 (12): 2130-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

  4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Kaspers GJ, Creutzig U: Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 19 (12): 2025-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al.: Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24 (27): 4499-506, 2006.  [PUBMED Abstract]

  8. Cooper TM, Franklin J, Gerbing RB, et al.: AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (3): 761-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  9. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  10. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.  [PUBMED Abstract]

  12. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]

  13. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  14. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]

  15. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996.  [PUBMED Abstract]

  17. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  18. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, et al.: Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood 107 (4): 1315-24, 2006.  [PUBMED Abstract]

  19. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  20. Sung L, Gamis A, Alonzo TA, et al.: Infections and association with different intensity of chemotherapy in children with acute myeloid leukemia. Cancer 115 (5): 1100-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  21. Kaya Z, Gursel T, Kocak U, et al.: Invasive fungal infections in pediatric leukemia patients receiving fluconazole prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 470-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  22. Kobayashi R, Kaneda M, Sato T, et al.: The clinical feature of invasive fungal infection in pediatric patients with hematologic and malignant diseases: a 10-year analysis at a single institution at Japan. J Pediatr Hematol Oncol 30 (12): 886-90, 2008.  [PUBMED Abstract]

  23. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]

  24. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]

  25. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28 (15): 2591-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  26. Kurt B, Flynn P, Shenep JL, et al.: Prophylactic antibiotics reduce morbidity due to septicemia during intensive treatment for pediatric acute myeloid leukemia. Cancer 113 (2): 376-82, 2008.  [PUBMED Abstract]

  27. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Effectiveness of supportive care measures to reduce infections in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Blood 121 (18): 3573-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  28. Yeh TC, Liu HC, Hou JY, et al.: Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 120 (8): 1255-62, 2014.  [PUBMED Abstract]

  29. Ethier MC, Science M, Beyene J, et al.: Mould-active compared with fluconazole prophylaxis to prevent invasive fungal diseases in cancer patients receiving chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Cancer 106 (10): 1626-37, 2012.  [PUBMED Abstract]

  30. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al.: Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 25 (34): 5471-89, 2007.  [PUBMED Abstract]

  31. Mandhaniya S, Swaroop C, Thulkar S, et al.: Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: a prospective, randomized, clinical study. J Pediatr Hematol Oncol 33 (8): e333-41, 2011.  [PUBMED Abstract]

  32. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, Faderl S, et al.: Amphotericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 581-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  33. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, O'Brien S, et al.: Intravenous itraconazole for prophylaxis of systemic fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 568-73, 2004.  [PUBMED Abstract]

  34. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M, et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 93 (9): 1449-56, 2014.  [PUBMED Abstract]

  35. Grau S, de la Cámara R, Sabater FJ, et al.: Cost-effectiveness of posaconazole versus fluconazole or itraconazole in the prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients in Spain. BMC Infect Dis 12: 83, 2012.  [PUBMED Abstract]

  36. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.  [PUBMED Abstract]

  37. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.  [PUBMED Abstract]

  38. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 986-92, 2011.  [PUBMED Abstract]

  39. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  40. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.  [PUBMED Abstract]