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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 9 de abril de 2014

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Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Factores pronóstico en la leucemia mieloide aguda infantil
        Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se están analizando enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA, pero hasta el momento no se ha mostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación del SNC no es necesaria en los pacientes, ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos con leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por ejemplo, los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros dos cursos de quimioterapia de intensificación.[3,4]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA dado que dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron mostrar el beneficio de la quimioterapia de mantenimiento.[5,6] La excepción a esta generalización es la leucemia promielocítica aguda (LPA), para la cual el tratamiento de mantenimiento mostró mejorar la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general (SG).[7]

El tratamiento de la LMA se suele vincular con mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [FEC-GM], factor estimulante de colonias de granulocitos [FEC-G]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave, pero no repercute en el resultado final.[8] Prácticamente todos los ensayos aleatorizados en adultos de los factores de crecimiento hematopoyéticos (FEC-GM y FEC-G) han mostrado una reducción marcada del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[9-12] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto en la mortalidad.[8] En el estudio BFM 98 se confirmó la ausencia de beneficio en el uso del FEC-G en un ensayo aleatorizado pediátrico de LMA.[13]

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad se debe coordinar por especialistas en oncología pediátrica y se debe suministrar en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de apoyo (por ejemplo, para administrar productos sanguíneos especializados, tratar las complicaciones infecciosas, brindar terapia pediátrica intensiva y proporcionar apoyo emocional y de desarrollo adecuado). Aproximadamente la mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad, a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4%, además de una tasa de mortalidad por inducción de 4%.[3] Con el aumento de las tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como con antraciclinas, es fundamental continuar la vigilancia del funcionamiento cardiaco. También se indica realizar exámenes periódicos del funcionamiento renal y auditiva. Además, la irradiación total al cuerpo que precede al TCMH aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[14]

Factores pronóstico en la leucemia mieloide aguda infantil

Se han identificado los factores pronóstico en la LMA infantil y se pueden clasificar de la siguiente manera:

  • Edad: en varios informes publicados desde 2000 se ha determinado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[4,15-18] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen un desenlace un tanto más precario que los niños menores.

    Se dice que los lactantes han presentado una supervivencia a 5 años cerca del 50%, aunque con aumento de toxicidad relacionada con el tratamiento cuando se los trata con un régimen para LMA estándar.[19]

  • Raza o etnia: en ambos estudios del del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (CCG-2961), los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroamericanos e hispanos.[17,20] La tendencia de los niños afroamericanos a tener tasas de supervivencia menores en comparación con los niños caucásicos se observó también en los niños tratados en ensayos clínicos de LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[21]

  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el desenlace es generalmente favorable.[22] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones supera 80%) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[23,24]

  • Índice de masa corporal: en el estudio del COG-2961 (CCG-2961), la obesidad (masa corporal superior a 95 percentiles para la edad) pronosticó una supervivencia inferior.[17,25] La supervivencia inferior se atribuyó a mortalidad temprana por el tratamiento, debida principalmente a complicaciones por infecciones.[25] La obesidad se ha relacionado con una sobrevivencia inferior en los niños con LMA, principalmente a causa de una tasa mayor de infecciones mortales durante las fases iniciales del tratamiento.[26]

  • Recuento de glóbulos blancos (RGB): el RGB en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente ser inversamente proporcional a la supervivencia.[4,27,28]

  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido retinoic en combinación con la quimioterapia.[29-31] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin síndrome de Down,[22,32] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,33] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, se relacionó con un resultado precario.[34]

  • Enfermedad del SNC: El compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica sobre la base de la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como a continuación:
    • SNC1: LCR negativo para blastocitos en la citospina, independientemente del recuento de GB en LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 CGB/μl y cytospin positiva para blastocitos.
    • SNC3: LCR con menos de 5 CGB/μl y cytospin positiva para blastocitos.

    En aproximadamente 13% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC2 y en 11 a 17% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC3.[35,36]

    La presencia de enfermedad del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no mostró afectar la supervivencia general; sin embargo, puede estar relacionada con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[37]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares, en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides). Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas de CEBPA y NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y ITD de FLT3 con proporción alélica alta.[38]

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento que, por lo general, se mide luego del primer curso de terapia de inducción, pronostica el resultado y se puede evaluar ya sea mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[27,39] análisis citogenético [40] o técnicas más sofisticadas para determinar si hay enfermedad residual mínima (ERM).[41-43] Se ha observado en grupos múltiples que el índice de ERM luego de un curso de tratamiento de inducción es un factor pronóstico independiente.[41,43,44]

    Los enfoques moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT]) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. Sin embargo, se alcanzaron logros con estos enfoques como queda manifiesto en la demostración de que la persistencia en el producto de fusión PML-RARA en la LPA se vincula, en gran medida, con un riesgo alto de recidiva y que una intervención terapéutica temprana antes de la recaída morfológica puede mejorar el desenlace.[45,46] De manera similar, la detección cuantitativa de la RT-RCP de las transcripciones de la fusión AML1-ETO puede predecir de manera eficaz riesgos más altos para los pacientes en remisión clínica.[47-49] Otras alteraciones moleculares como las mutaciones de NPM1 [50] y las transcripciones de la fusión CBFB-MYH11 [51] también se han empleado de forma exitosa como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de EMR y para estas alteraciones los índices de EMR han mostrado importancia pronóstica. Se mostró que la presencia de DTI de FLT3 fue discordante entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando su presencia persiste, puede ser útil en la detección de la leucemia residual.[52]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de EMR y pueden detectar los blastocitos leucémicos según la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se mostró que la EMR según la citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[41] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la EMR en el entorno de la LMA pediátrica como la importancia pronóstica de la EMR en diferentes puntos de intervalo luego del inicio del tratamiento.[43,44,53]

Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica

La clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en el estudio de COG-AAML1031 se basa en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la posinducción I de la ERM, con la división de los pacientes en un grupo de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:

El grupo de riesgo bajo representa cerca de 73% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 75% y se define de la siguiente manera:

  • Mutaciones en Inv(16), t(8;21), nucleofosmina (NPM) o mutaciones de CEBPA con cualquier estado de ERM.
  • Las características citogenéticas de riesgo estándar con ERM negativa al final de la inducción I.

El grupo de riesgo alto representa el restante 27% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 35% y se define de la siguiente manera:

  • FLT3/DTI+ de proporción alélica alta con cualquier estado de la ERM.
  • Monosomía 7 con cualquier estado de la ERM.
  • del(5q) con cualquier estado de la ERM.
  • Las características citogenéticas de riesgo estándar con ERM positiva al final de la inducción I.

Al grupo de pacientes de riesgo alto se le ofrecerá un trasplante en la primera remisión del donante más apropiado. A los pacientes del grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante en la segunda remisión completa.[53,54]

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