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Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se esta trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y terapias biológicamente dirigidas, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central, usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al sistema nervioso central no es necesaria en aquellos pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y trasplante alógeno de células madre hematopoyética (HSC, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, los ensayos clínicos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de 2 cursos de quimioterapia de inducción seguido de cursos adicionales de quimioterapia de intensificación de 2 MRC o 3 COG.[3]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA excepto para la APL; las excepciones son los protocolos del grupo de Berlín, Francfort y Munster (BFM, por sus siglas en inglés). El tratamiento de la LMA suele relacionarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielosupresión grave pero no repercute en el resultado último.[4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (GM-CSF, G-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[5-8] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[4] El estudio BFM 98 confirmó la carencia de beneficio en el uso del factor estimulante de colonias de granulocito, en un ensayo aleatorio pediátrico de LMA.[9]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo). Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de un 4% de inducción en la tasa de mortalidad.[3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al HSCT incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea y formación de cataratas.[10]

Varios de los factores pronósticos en la LMA infantil han sido identificados y pueden clasificarse como:

• Características del paciente (edad): La edad no ha resultado ser un factor pronóstico sistemático en los pacientes pediátricos tratados con regímenes poliquimioterapéuticos intensivos.[11]



• Características del paciente (raza): Los caucásicos tienen mejores resultados que los afroamericanos.[12-14]



• Características de las células leucémicas: Incluye el diagnóstico del recuento de los glóbulos blancos (WBC, por sus siglas en inglés), clasificación morfológica French-American-British (FAB, por sus siglas en inglés), citogenética y anomalías moleculares específicas. El WBC al momento del diagnóstico ha mostrado consistentemente estar relacionado de forma inversa a la supervivencia.[15,16] Las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables Estudios recientes han mostrado de manera sistemática un resultado relativamente bueno para M3 (LPA).[17-19] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[20,21] aunque las publicaciones más recientes recomiendan un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes.[3,22]



• Respuesta a la terapia: La respuesta a la terapia, definida ya sea por el examen morfológico estándar de la médula ósea o por técnicas más sofisticadas para determinar enfermedad residual mínima, ha surgido como un indicador pronóstico de mucha fuerza.[14,15,23,24]



• Características citogenéticas y moleculares: Las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para más información, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la sección sobre la Clasificación de los cánceres mieloides pediátricos de este sumario.)

Bibliografía

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2. Arceci RJ: Progress and controversies in the treatment of pediatric acute myelogenous leukemia. Curr Opin Hematol 9 (4): 353-60, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, et al.: MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S108-12, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Büchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al.: Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 78 (5): 1190-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T, et al.: Effect of granulocyte colony-stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia. N Engl J Med 323 (13): 871-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood 90 (12): 4710-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, et al.: A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood 91 (10): 3607-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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14. Sievers EL, Lange BJ, Alonzo TA, et al.: Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a prospective Children's Cancer Group study of 252 patients with acute myeloid leukemia. Blood 101 (9): 3398-406, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
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19. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
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