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Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se está trabajando en enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal (IT) de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA pero hasta el momento no se ha demostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación al SNC no es necesaria en aquellos pacientes ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos que presentan leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia IT o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: (1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y (2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de ciclos de quimioterapia intensiva y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno. Por ejemplo, los ensayos clínicos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos ciclos de quimioterapia de inducción seguido de ciclos adicionales de quimioterapia de intensificación de dos MRC o tres COG.[3]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA excepto para la leucemia promielocítica aguda; las excepciones son los protocolos del Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM). El tratamiento de la LMA suele relacionarse con una mielosupresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielosupresión grave pero no repercute en el resultado último.[4] Prácticamente todos los estudios aleatorios en adultos del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos (GM-CSF, G-CSF) han demostrado una reducción significativa del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[5-8] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto sobre la mortalidad.[4] El estudio BFM 98 confirmó la carencia de beneficio en el uso del G-CSF en un ensayo aleatorio pediátrico de LMA.[9]

A causa de la intensidad del tratamiento utilizado para LMA, es necesario que los niños con esta enfermedad sean atendidos por especialistas en oncología pediátrica y reciban el tratamiento en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de soporte (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; proveer cuidado pediátrico intensivo y para proporcionar un apoyo adecuado en sentido emocional y del desarrollo). Aproximadamente una mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y LMA 12, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4% además de 4% de inducción en la tasa de mortalidad.[3] En paralelo con las crecientes tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como antraciclinas, es fundamental la vigilancia continua de la función cardiaca. También se indica realizar exámenes periódicos de las funciones renal y auditiva. Además, la irradiación corporal total que precede al TCMH incrementa el riesgo de falla del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[10]

Varios de los factores pronósticos en la LMA infantil se han identificado y se pueden clasificar de la siguiente manera:

• Características del paciente
  • Edad: varios informes publicados desde el año 2000 han identificado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[11-14] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen unos resultados un poco más precarios que los niños menores.
  • Raza/etnicidad: en ambos estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y CCG-2961 (COG-2961) los niños caucásicos tienen tasas de supervivencia mayores que los niños afroestadounidenses o hispanos.[13,15] Entre los niños afroestadounidenses se observó una tendencia a tener una menor tasa de supervivencia en comparación con los niños caucásicos, estos niños participaron en ensayos clínicos para LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[16]
  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que contraen LMA, el resultado es generalmente favorable.[17] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones excede 80%) en los niños de 4 años de edad o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[18,19]
  • Índice de masa corporal (BMI): en el estudio CCG-2961 (COG-2961) la obesidad (BMI superior al percentil 95 para la edad) predijo una supervivencia inferior.[13,20] La supervivencia inferior se atribuyó una mortalidad temprana relacionada con el tratamiento lo cual se debió principalmente a complicaciones por infección.[20]

• Características clínicas
  • El recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente, ser inversamente proporcional a la supervivencia.[21,22] Las asociaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido transretinoico total en combinación con la quimioterapia.[23-25] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin el síndrome de Down,[17,26] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,27] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, ha estado relacionado con un resultado precario.[28]
  • Respuesta al tratamiento: la respuesta temprana al tratamiento, que por lo general se mide luego del primer ciclo de terapia de inducción, predice el resultado y puede ser evaluada ya sea mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[21,29] por análisis citogenético,[30] o por técnicas más sofisticadas para determinar si hay enfermedad residual mínima.[31,32]

• Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares están también relacionadas con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles de este sumario.) Las características citogenéticas y moleculares que se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen lo siguiente:
  • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17).
  • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q) y FLT3-DTI con proporción alélica alta.

Bibliografía

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