Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recientemente diagnosticada

Quimioterapia de inducción
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Profilaxis del sistema nervioso central (SNC) para la leucemia mieloide aguda (LMA)
Sarcoma granulocítico (SG) o cloroma
Ensayos clínicos en curso

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, la tasa de supervivencia a 5 años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1-5] Las tasas de inducción a la remisión en general son de aproximadamente 85 a 90%, y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico están en el rango de 45 a 55%.[2-5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario Evaluación citogenética y anomalías moleculares ¹); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o peor que los resultados generales para la población en general de niños con LMA.

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad debe ser coordinada por especialistas en oncología pediátrica y debe suministrarse en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de sostén (es decir, para administrar productos sanguíneos especializados; para tratar las complicaciones infecciosas; brindar terapia pediátrica intensiva y para proporcionar apoyo emocional y al desarrollo adecuado).

Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[5] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa (RC) suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser alta.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,6,7] En el ensayo de United Kingdom Medical Research Council (MRC) 10 se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de recisión o en la supervivencia sin enfermedad.[8]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,6,7] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona mitoxantrona.[9,10] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona es superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA. El estudio AML-BFM-93 del Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) alemán evaluó la citarabina con el etopósido, ya sea con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE) y observó una SSC y supervivencia general similares en ambos tratamientos de inducción.[7,9] El ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 ² estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA, en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[10,11] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción en el riesgo de recidiva, pero el aumento en la tasa de mortalidad por el tratamiento observado para los pacientes tratados con MAE no produjo diferencias marcadas en la supervivencia sin enfermedad o la supervivencia general, en comparación con ADE.[11] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los pacientes pediátricos.[10] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. El estudio CCG-2891 ³ mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de solo seis días) resultó en una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diez días[6] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2–3 g/m²/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar,[12,13] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina.[14] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la dosis alta de citarabina en comparación con la dosis estándar de citarabina cuando se usó durante el tratamiento de inducción.[15]

El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (FECG) durante el tratamiento de inducción en la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos de la mielodepresión prolongada.[16,17] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de FECG o de FECGM [16] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad por el tratamiento o la supervivencia general.[16] Un estudio aleatorizado en niños con LMA que evaluaba el FECG administrado después de la quimioterapia de inducción mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[18] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del FECG con defecto de diferenciación.[19] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ⁴.

• AML08 ⁵ (clofarabina más Citarabina contra tratamiento de inducción convencional y un estudio de trasplante de linfocitos citotóxicos en LMA recientemente diagnosticada): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. Este ensayo compara dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) a clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan vía morfología y citometría de flujo (MRD) al final de la fase de inducción.

• COG-AAML1031 ⁶ (bortezomib y tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recientemente diagnosticada con mutaciones o sin estas): COG-AAML1031 usa como parte central un tratamiento de inducción con es ADE. Para los pacientes con LMA con resultado positivo a DTI de FLT3, el estudio utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si el agregado de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la supervivencia general. Para los pacientes de LMA con resultado positivo a la DTI de FLT3 de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. El objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA con resultado positivo a la DTI de FLT3.

Si bien la presencia de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (es decir, signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[20] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar del tratamiento de la LMA.[21] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[22]

El SG (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG, menos de 1% de los pacientes presentaba SG aislado y 11% padecía SG y enfermedad de la médula ósea al momento del diagnóstico.[23] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe tratarse como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con SG aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual. Para los pacientes que padecen de SG además del compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la piel es peor que cuando no se tiene SG. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel (por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia de la médula ósea solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con SG que han tenido una respuesta completa a la quimioterapia, pero puede resultar necesaria si el sitio(s) del SG no muestra(n) una respuesta total a la quimioterapia o para la enfermedad que recidiva localmente.[23]]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies ⁷. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁸.

Bibliografía

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3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
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8. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
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16. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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