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¿Prequntas sobre el cáncer?

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 20 de noviembre de 2014

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Un problema importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solo un subconjunto pequeño tiene un donante emparentado compatible (MFD). Dicho tratamiento incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción; también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina de dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos inv(16) y t(8;21) de LMA.[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de la citarabina de dosis altas para un tratamiento posremisión, pero en los estudios en los que emplean controles tradicionales, se indica que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis altas mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece necesitar por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos a recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setentas y se publicaron evaluaciones con base científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Los ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que entre 60 y 70% de estos niños en general con donantes compatibles con HLA sometidos a TCMH autógeno en su primera remisión presentan remisiones a largo plazo,[10,11] con la advertencia de que el resultado después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[12] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior en los pacientes asignados al trasplante alogénico, previa disponibilidad de un pariente donante compatible con HLA 6/6 o 5/6 tanto en niños como adultos.[10,11,13-17] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[18] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno sobre la quimioterapia intensiva.[10,11,13,15]

La práctica actual del TCMH alogénico requiere la incorporación de la clasificación del riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante en la primera remisión. Debido a la mejora del resultado en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, en la actualidad se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,12,19,20]

Hay pruebas contradictorias en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión en pacientes con características de riesgo intermedio:

  • En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child, se identificó una ventaja en la SSE y la SG para el TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo favorable (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo bajo (del(5q), monosomía 5 o 7, o más de15% de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG), y se incluyeron las anomalías en 3q y las características citogenéticas complejas en el estudio sobre ERM.[12] Las debilidades de este estudio consisten en el alto porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSE y SG de pacientes con riesgo intermedio asignados a quimioterapia, en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[7,21]

  • En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia importante en la SSE de los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un MFD, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[22]

  • En el ensayo clínico AML-BFM, no se demostró una diferencia significativa en los pacientes de riesgo intermedio en relación con la SSE o la SG de aquellos asignados a TCMH de MFD versus quienes se asignaron a quimioterapia.[18]

Dados los mejores resultados de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de efectos tóxicos agudos y crónicos relacionados con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluido el Children's Oncology Group [COG]) administran quimioterapia a pacientes de riesgo intermedio en primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[7,22,23]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en primera remisión en pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto de los diferentes grupos.

  • En un análisis retrospectivo de datos del COG y del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de pacientes con LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidos como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos, en el que se comparó quimioterapia sola con un donante con enfermedad residual mínima (ERM) y un donante compatible no emparentado (MUD), no se demostró ninguna diferencia en la SG a 5 años entre los tres grupos terapéuticos.[24]

  • En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que la terapia de reinducción, que consume mucho tiempo, seguida de trasplante del mejor donante disponible en pacientes cuya LMA no respondió a la terapia de inducción, produjo 70% de supervivencia a una mediana de seguimiento de 2,6 años.[25][Grado de comprobación: 2A]

  • En un estudio retrospectivo de una sola institución de 50 pacientes consecutivos (de 0 a 30 años) con LMA de riesgo alto (reordenamientos en FLT3-ITD, 11q23 MLL, presencia de anomalías en los cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción, enfermedad persistente), se notificó una SG a 5 años de 72% y una supervivencia sin leucemia de 69%; también se notificó una mortalidad relacionada con el tratamiento de 17%.[26]

  • En un análisis de subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías en 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin este tipo de anomalías.[18]

  • En los niños con FLT3-ITD (cociente alélico alto), aquellos que se sometieron a TCMH de MFD (n = 6) tuvieron una SG más alta que quienes recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[27]

Muchos, pero no todos los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[20] Por ejemplo, en el ensayo clínico de LMA de avanzada del COG (COG-AAML1031), se prescribe el TCMH alogénico en la primera remisión solo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la ERM elevadas al final de la inducción. Por otra parte, en el ensayo clínico AML-BFM 2004, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico en la primera RC, ni en la capacidad del TCMH en la segunda RC de tratar con éxito una proporción considerable de pacientes.[18,28] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a un TCMH alogénico en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[18]

Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (por ejemplo, duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1), así como a la respuesta al tratamiento (por ejemplo, tratamiento posinducción para evaluaciones de la ERM ), se necesitará analizar de modo más continuo las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en los ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, no se han determinado ni el régimen preparatorio óptimo ni la fuente donante de células, aunque se estudian fuentes donantes alternativas, como los donantes haploidénticos.[17] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (ITC) sea superior a los regímenes mielosupresores con base en el busulfano.[18,19] En un estudio aleatorizado en el que se comparó busulfano más fludarabina con busulfano más ciclofosfamida como régimen preparatorio para la LMA en la primera RC, se demostró que el régimen anterior se relacionó con menos toxicidad, y SSE y SG comparables.[29] Además, en un estudio prospectivo grande de cohortes del CIBMTR de niños y adultos con LMA, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mielógena crónica (LMC) mostraron una supervivencia general superior en los pacientes con enfermedad en "estadio temprano" (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD-anemia refractaria) mediante regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[30]

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.[31] En otros subtipos, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue significativamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,32] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de niños con LMA recién diagnosticada en el que se evalúa la eficacia del trasplante de linfocitos CN posterior a la quimioterapia administrado luego de cinco ciclos de quimioterapia.

  • COG-AAML1031 (Bortezomib and Sorafenib Tosylate in Patients With Newly Diagnosed AML With or Without Mutations): este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si la adición de del inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, en este estudio se probará si la adición de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCHM para pacientes con LMA positiva para FLT3-DIT con proporción alélica alta mejora el desenlace en comparación con controles tradicionales. En este estudio se utilizará también la determinación de la ERM al final de la inducción, además de las características citogenéticas y los marcadores moleculares para estratificar el tratamiento posremisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994.  [PUBMED Abstract]

  2. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992.  [PUBMED Abstract]

  3. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.  [PUBMED Abstract]

  4. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993.  [PUBMED Abstract]

  5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]

  7. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.  [PUBMED Abstract]

  8. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.  [PUBMED Abstract]

  9. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1): 1-25, 2007.  [PUBMED Abstract]

  10. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.  [PUBMED Abstract]

  11. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]

  12. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al.: Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (35): 5797-801, 2008.  [PUBMED Abstract]

  13. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.  [PUBMED Abstract]

  14. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993.  [PUBMED Abstract]

  15. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993.  [PUBMED Abstract]

  16. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002.  [PUBMED Abstract]

  17. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009.  [PUBMED Abstract]

  18. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97 (1): 21-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  19. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002.  [PUBMED Abstract]

  20. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, et al.: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116 (13): 2205-14, 2010.  [PUBMED Abstract]

  21. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.  [PUBMED Abstract]

  22. Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al.: Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 4007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]

  23. Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, et al.: Response-guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 29 (3): 310-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  24. Kelly MJ, Horan JT, Alonzo TA, et al.: Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 269-75, 2014.  [PUBMED Abstract]

  25. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, et al.: Outcome of poor response paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol 90 (3): 187-94, 2013.  [PUBMED Abstract]

  26. Burke MJ, Wagner JE, Cao Q, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in first remission abrogates poor outcomes associated with high-risk pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1021-5, 2013.  [PUBMED Abstract]

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  28. Beier R, Albert MH, Bader P, et al.: Allo-SCT using BU, CY and melphalan for children with AML in second CR. Bone Marrow Transplant 48 (5): 651-6, 2013.  [PUBMED Abstract]

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  30. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  31. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.  [PUBMED Abstract]

  32. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit--multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 19 (12): 2082-9, 2005.  [PUBMED Abstract]