Apoyo y recursos

Quimioterapia de inducción
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda
Sarcoma granulocítico/cloroma
Ensayos clínicos en curso

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de una discusión más específica del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las pasadas tres décadas en los niños con LMA, la tasa de supervivencia a cinco años está ahora en el rango de 55 a 65%.[1-4] Las tasas de inducción a la remisión en general son de aproximadamente 85 a 90%, y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico están en el rango de 45 a 55%.[2-4] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de su leucemia, el resultado predicho para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o peor que los resultados generales para la población en general de niños con LMA.

Debido a la intensidad de la terapia que se utiliza para tratar a los niños con LMA, los pacientes deben tener un cuidado que sea coordinado por especialistas en oncología pediátrica y se deben tratar en centros oncológicos u hospitales con los servicios necesarios de cuidados médicos de apoyo (por ejemplo, administrar productos sanguíneos especializados; manejo de complicaciones infecciosas; proveer cuidado intensivo pediátrico; y proveer apoyo emocional y de desarrollo).

Los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA logran tasas de remisión completa de 85 a 90%.[3,5,6] De aquellos pacientes que no entran en remisión, alrededor de la mitad tiene leucemia resistente y la otra mitad muere a raíz de las complicaciones propias de la enfermedad o de su tratamiento. A fin de alcanzar una remisión completa suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielosupresión grave, la morbilidad y la mortalidad derivada de la aparición de infección o hemorragia durante el periodo de inducción pueden ser significativas.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con más frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,5,6] Por ejemplo, los regímenes con dexametasona, citarabina, tioguanina, etopósido, y rubidomicina (DCTER) e idarrubicina (IDA)-DCTER intensamente regulados del Grupo de Estudio del Cáncer Infantil (CCG) utilizaron citarabina, daunorrubicina o idarrubicina, dexametasona, etopósido y tioguanina administrada como dos tratamientos de cuatro días cada uno separados por un intervalo de seis días.[3,7] El Berlin-Frankfurt-Münster Group estudió la citarabina con el etopósido, ya sea con daunorrubicina o idarrubicina más etopósido (ADE o AIE) administrados en ocho días.[6,8,9] El ensayo del Consejo médico de investigación del Reino Unido (MRC) 10 comparó la inducción con ADE frente a la citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no mostraron diferencia alguna entre los grupos con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión y la supervivencia sin enfermedad.[10] El MRC también estudió la citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE).[2,5,10]

La daunorrubicina es la antraciclina más empleada en los regímenes de inducción en niños con LMA.[3,5,6] aunque también se han empleado idarrubicina y la antracenediona mitoxantrona.[8] En un estudio aleatorio en niños con diagnóstico reciente de LMA en el cual se comparó la daunorrubicina con la idarrubicina (ambas administradas con citarabina y etopósido) se observó una tendencia en favor de la idarrubicina en términos de tasa de remisión, pero el uso de idarrubicina no produjo una mejoría significativa ni en la SSC ni la SG.[8] De manera similar, estudios en los cuales se han comparado la idarrubicina y la daunorrubicina en adultos con LMA no han arrojado datos probatorios claros de que la idarrubicina sea más eficaz que la daunorrubicina.[6] En un estudio piloto CCG, se informó sobre la toxicidad excesiva de IDA-DCTER comparada con los datos importantes sobre el DCTER.[7] Los resultados preliminares de la comparación aleatoria de daunorrubicina o mitoxantrona combinados con citarabina y etopósido mostraron tasas de remisión completa y tasas de SG comparables en los dos regímenes de inducción.[2] Ante la falta de datos convincentes que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a los de la daunorrubicina cuando se administra en dosis de toxicidad equivalente, la daunorrubicina sigue siendo la antraciclina de mayor uso durante el tratamiento de inducción en los niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. El estudio CCG-2891 mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (ciclos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de solo seis días) resultó en una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (ciclos de cuatro días de tratamiento separados por intervalos de dos o más semanas).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción prolongando la duración del tratamiento con citarabina a diez días.[5] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de dosis altas de citarabina. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con dosis alta de citarabina en (2–3 g/m²/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con el uso de citarabina en dosis estándar,[11,12] no se pudo observar un beneficio del uso de citarabina en dosis alta comparada con la dosis estándar en niños (con una dosis de citarabina de 1 g/m² administrada dos veces al día durante siete días combinada con daunorrubicina y tioguanina).[13]

El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) durante el tratamiento de inducción en la LMA se ha evaluado en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados con la mielosupresión prolongada.[14,15] Estos estudios por lo general han mostrado una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF [14] pero no ha mostrado efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el tratamiento o sobre la SG.[14] Un estudio aleatorio en niños con LMA que evaluaba el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[16] Por tanto, el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

• El St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorio (AML08) para niños con LMA recién diagnosticada. Este ensayo compara dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) frente a clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan vía morfología y citometría de flujo (MRD) al final de la fase de inducción.
• El Children's Oncology Group está llevando a cabo un estudio aleatorizado (AAML0531) de la parte principal del MRC [17] con la adición de gemtuzumab ozogamicina (GMTZ) o sin esta, en ambos bloques, el de inducción y el de posremisión. El GMTZ es un anticuerpo monoclonal anti-CD33 humanizado recombinado ligada a la NAC gamma calicheamicina, un poderoso antibiótico antitumoral. A los pacientes se les asigna a grupos de riesgo bajo, riesgo mediano y riesgo alto, esto con base en la citogenética, el estado DTI FLT3 y la respuesta a la quimioterapia de inducción. Todos los grupos de riesgo participan en la aleatorización GMTZ. Los pacientes de riesgo bajo se tratan con cinco ciclos de quimioterapia sin trasplante de célula madre (TCM). Los pacientes de riesgo intermedio reciben SCT de un donante familiar compatible (DFC) luego de tres ciclos de quimioterapia. Si no hay un DFC, estos pacientes reciben cinco ciclos de quimioterapia. Los pacientes de riesgo alto, (los cuales se definen por la presencia de monosomía 7, monosomía 5/del[5q], DTI FLT3 con proporción alélica alta, o índices elevados de enfermedad persistente después del primer ciclo) reciben un TCM de un DFC o de un donante alterno si se presenta disponibilidad de donante apto luego de tres ciclos de quimioterapia; si no se presenta un donante apto, se completan los cinco ciclos de quimioterapia. El estudio incluye pacientes con cuatro años de edad o mayores con síndrome de Down y excluye a pacientes con APL.

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, la presencia de signos clínicos neurológicos o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la reducción en la SG directamente atribuible al compromiso del SNC no se demostró de forma convincente en la LMA infantil. Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las más altas dosis de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden atravesar la barrera hematoencefálica) como con el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha puesto eficazmente bajo control a largo plazo como sí ha ocurrido con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la más alta incidencia de leucemia del SNC (en especial aquellos que tienen aberraciones cromosómicas de tipo inv[16] o 11q23). En la actualidad se ha incorporado el uso de alguna forma de tratamiento dirigido al SNC (quimioterapia intratecal con irradiación craneal o sin esta) a la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera como una parte estándar del tratamiento de la LMA.[18]

El sarcoma granulocítico (SG) (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de la leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo CCG, menos de 1% de los pacientes presentaban SG aislado y 11% padecían SG y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico.[19] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los pacientes con SG aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA. Para los pacientes que padecen de SG además del compromiso de la médula ósea, el desenlace cuando la enfermedad se limita a la piel es peor que cuando no se tiene SG. Los pacientes con LMA que compromete sitios además de la piel (por ejemplo, la órbita, la cabeza y el cuello) tienen un pronóstico similar al de los pacientes con leucemia de la médula ósea solamente. Muchos de estos pacientes tienen t(8;21) con mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con SG que han tenido una respuesta completa a la quimioterapia, pero puede resultar necesaria si el sitio(s) del SG no muestra(n) una respuesta total a la quimioterapia o para la enfermedad que recidiva localmente.[19]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2007 Also available online. Last accessed January 13, 2009. 
   
   
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3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
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13. Becton D, Ravindranath Y, Dahl GV, et al.: A phase III study of intensive cytarabine (Ara-C) induction followed by cyclosporine (CSA) modulation of drug resistance in de novo pediatric AML; POG 9421. [Abstract] Blood 98 (11 Pt 1): A-1929, 461a, 2001. 
    
    
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18. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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