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¿Prequntas sobre el cáncer?

Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 3 de octubre de 2014

Leucemia promielocítica aguda

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de la LPM-RARA
Ensayos clínicos en curso

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una iniciación rápida del tratamiento con ácido trans retinoico total (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta traslocación implica un punto crítico, que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión con receptor α de ácido retinoico (LPM/RARA) de la leucemia promielocítica.[3] Los pacientes con diagnóstico de sospecha de LPA, lo pueden confirmar con la detección de la fusión LPM/RARA (por ejemplo, por medio de hibridización fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o características citogenéticas convencionales). Un método con inmunofluorescencia mediante el uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión LPM-RARA según el patrón de distribución característico de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB).[8,9] No se debe realizar una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se haya resuelto cualquier evidencia de coagulopatía. Tan pronto se presuma la presencia de la LPA con base en la presentación clínica y morfológica, se recomienda enfáticamente iniciar el tratamiento con ATRA,[1,10] debido a que este ha mostrado disminuir el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[11] En un análisis retrospectivo, se identificó un aumento en las muertes prematuras por hemorragia en pacientes de LPA en los que se postergó la introducción de ATRA, [12]

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (la cual se define como el recuento leucocitario (RL) superior a 10 × 109/l) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[13-16] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con RL inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen un resultado marcadamente mejor que los pacientes con recuentos de glóbulos blancos más altos.[14,15,17] La importancia pronóstica del RL se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo a fin de asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por RL de 10 × 109/l o superior.[18,19] Las mutaciones de FLT3 (ya sean duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con RL más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[20-24] La mutación FLT3 se relacionó con un mayor riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un mayor riesgo de fracaso del tratamiento[20-26] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos demostraron que los niños menores de 4 años con LPA presentaron RL más altos, mayor incidencia del subtipo M3v, y presentaron una mayor incidencia acumulada de recaída y toxicidad cardíaca mortal durante la remisión que la de los adolescentes y los adultos; Sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[27][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales de la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA proviene de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[28] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[29,30] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad del ATRA como tratamiento de mantenimiento.[31-33] La ATRA también se utiliza por lo común como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[15,18,19,34] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos de LPA que muestran mejoras marcadas en los resultados de los pacientes que reciben ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola.[18,19] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables en el presente con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de apoyo apropiadas.[1,13-15,18,19,34] En los pacientes con remisión completa por más de 5 años, la recaída es extremadamente poco frecuente.[35][Grado de comprobación: 1iiDi]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA se edifica sobre los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina de dosis estándar,[13,36] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[14,15] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la RC en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[14,15,34,36] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento con base en criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos, dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la RC.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[19,37]

El tratamiento de consolidación incluyó normalmente la administración de ATRA administrado con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de tratamiento de consolidación es polémica. Si bien en un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se mostró un beneficio para la adición de citarabina,[38] los regímenes con dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[39] Para los pacientes de riesgo alto (RL ≥10 × 109/l), en una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente, se indicó que la adición de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[37] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[19]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solo en ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LPA.[31,40] En un estudio aleatorizado de adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC)para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[41] Sin embargo, la utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, antraciclina utilizada en la inducción, intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc.) y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de SSC de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes de LPA, en especial para a aquellos con RL inferior a 10 × 109/l.[42,43] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA para la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con RL inferiores a 10 × 109/l, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron RL de 10 × 109/l o más.[42,43] Además del RL alto en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo de recidiva en el SNC.[43] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica, se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de recidiva en el SNC en los niños con LPA que presentan RL inferiores a 10 × 109/l, tal vez no sean necesarios la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC para este grupo de pacientes,[44] si bien no hay consenso sobre este tema.[45]

El trióxido de arsénico también se identificó como fármaco activo en pacientes de LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

  • En los adultos con recidiva de LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica después del tratamiento con este fármaco.[46-48] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[49]

  • En los adultos con LPA recién diagnosticada, la adición de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la SSC (80 vs. 63% a 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (90 vs. 70% a los 3 años; P < 0,0001), si bien el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[50] El Children's Oncology Group está evaluando el trióxido de arsénico como tratamiento de consolidación para los niños recién diagnosticados con LPA.

  • La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recién diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de RC.[51-53] La experiencia anterior en niños con LPA recién diagnosticada también muestra tasas altas de RC con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA. Los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados en pacientes de APL indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[54] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSE y la SG no se ha caracterizado bien y requerirá estudios aleatorizados más grandes.[55,56]

  • El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[25] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a 2 años de ausencia de recaída fue de 97,5%, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y la SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y la ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.

  • En un ensayo alemán e italiano de fase III, se comparó ATRA más quimioterapia con ATRA más trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo a intermedio (RL ≤ 10 × 109/l).[57] Se asignó al azar a los pacientes a recibir ATRA más trióxido de arsénico para la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con ATRA-idarrubicina, seguida de tres ciclos de terapia de consolidación con ATRA más quimioterapia y terapia de mantenimiento con quimioterapia y ATRA de dosis bajas.

    Todos los pacientes a los que se les administró ATRA más trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron RC al final de la terapia de inducción, mientras que 95% de los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia (n = 79) alcanzó la RC. Las tasas de SSE fueron de 97% en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico en comparación con 86% en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). La probabilidad de SG a dos años fue de 99% (intervalo de confianza [IC] 95%, 96–100) en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico, y de 91% (IC 95%, 85–97) en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable para un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[58] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[59]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RARA en la gran mayoría de los pacientes de LPA, de los cuales 1% o menos presentan pruebas moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[19,37] Mientras que dos ensayos negativos para RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con la remisión a largo plazo,[60] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente pronóstica de una recaída hematológica subsiguiente.[61] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de LPM-RARA con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información, consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante, de la sección Leucemia mieloide aguda infantil recidivante y otras neoplasias mieloides malignas de este sumario).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de la LPM-RARA

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[62] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[63] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA con t(15;17).[64-66] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y, por lo general, no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[63-66] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con translocaciones NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) pueden responder todavía a ATRA.[63,67-70]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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