La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una rápida iniciación del tratamiento con ácido retinoico (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Este implica un punto crítico que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión con receptor α de ácido retinoico (LPM/RARA) de la leucemia promielocítica.[3] Los pacientes con diagnóstico presunto de LPA pueden confirmar el diagnóstico con la detección de la fusión LPM/RARA (por ejemplo, a través de hibridización fluorescente in situ [IFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o citogenética convencional). Un método con inmunofluorescencia a través del uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión LPM-RAR según el patrón de distribución característicos de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Americano-Británica (FAB). No se debe realizar una punción lumbar hasta resolver la información sobre la coagulopatía.

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de hiperleucocitosis más alta (la cual se define como el número de leucocitos superior a 10 × 10⁹/L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[8-11] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con números de leucocitos inferiores a 10 × 10⁹/L al momento del diagnóstico tienen un desenlace marcadamente mejor que los pacientes con números de leucocitos más altos.[9,10,12] La importancia pronóstica del número de leucocitos se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo a fin de asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por número de leucocitos de 10 × 10⁹/L o superior.[13,14] Las mutaciones de FLT3 (ya sea duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con números de leucocitos más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[15-19] La mutación FLT3 se relacionó con un aumento de riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento[15-21] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos mostró que los niños menores de 4 años con LPA presentaron RGB más altos, presentaron una incidencia creciente del subtipo M3v, y presentaron una incidencia cumulativa de recaída y toxicidad cardíaca mortal mayor durante la remisión que la que presentaron los adolescentes y los adultos; Sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[22][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales para la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA resulta de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión LPM/RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[23] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[24,25] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad de usar ATRA como tratamiento de mantenimiento.[26-28] ATRA también se utiliza tradicionalmente como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[10,13,14,29] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos para la LPA que muestran mejoras marcadas en el desenlace para los pacientes a quienes se les administra ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia solamente.[13,14] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables ahora con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de sostén apropiadas.[1,8-10,13,14,29]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA aprovecha los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina en dosis estándar,[8,30] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[9,10] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la remisión completa en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[9,10,29,30] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la remisión completa.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[14,31]

El tratamiento de consolidación por lo general comprende ATRA administrada con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en el tratamiento de consolidación es polémica. Si bien un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo mostró un beneficio para el agregado de citarabina,[32] los regímenes que usan dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[33] Para los pacientes de riesgo alto (número de leucocitos ≥10 × 10⁹/L), una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente indicó que el agregado de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[31] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto puede reducirse a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[14]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solamente en ensayos clínicos aleatorizados en adultos con LPA.[26,34] En un estudio aleatorizado en adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[35] La utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, la antraciclina utilizada durante la inducción, la intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc). y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de supervivencia sin complicaciones de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión completa.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes con LPA, en especial para los que tienen números de leucocitos inferiores a 10 × 10⁹/L.[36,37] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA en la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con números de leucocitos inferiores a 10 × 10⁹/L, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron números de leucocitos de 10 × 10⁹/L o más.[36,37] Además de número de leucocitos alto al momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo para la recidiva en el SNC.[37] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de la recidiva en el SNC entre los niños con LPA que presentan números de leucocitos inferiores a 10 × 10⁹/L, la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC tal vez no sean necesarios para este grupo de pacientes,[38] si bien no hay consenso sobre este tema.[39]

El trióxido de arsénico también fue identificado como fármaco activo en pacientes con LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y en el tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

En los adultos con recidiva de la LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica al cabo del tratamiento con este fármaco.[40-42] El trióxido de arsénico es tolerado bien en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[43]
En los adultos con LPA recién diagnosticada, el agregado de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la supervivencia sin complicaciones (80 contra 63% a 3 años, P < .0001) y supervivencia sin enfermedad (90 contra 70% a 3 años, P < .0001), si bien el desenlace de los pacientes que no fueron tratados con trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[44] El Children's Oncology Group está evaluando el trióxido de arsénico como tratamiento de consolidación para los niños recientemente diagnosticados con LPA.
La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recientemente diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de remisión completa.[45-47] La experiencia anterior en niños con LPA recientemente diagnosticada también muestra tasas altas de remisión completa con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA. Los resultados de un metaanálisis de siete estudios publicados en pacientes de LPA indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[48] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSE y la supervivencia general SG no se ha caracterizado bien y requerirá estudios aleatorizados mayores.[49,50]
El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[20] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a dos años de ausencia de recaída fue de 97,5%, supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) que no usó trióxido de arsénico.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[51] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[52]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la LMP/RARA en la gran mayoría de los pacientes con LPA, de los cuales 1% o menos presentan datos moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[14,31] Mientras que dos ensayos negativos de la RCP-RT después de completar el tratamiento originan la remisión a largo plazo,[53] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente predictiva de una recaída hematológica.[54] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de LPM-RARA con una RT-RCP se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante (LPA) de la sección Leucemia mieloide aguda infantil recidivante y otras neoplasias mieloides de este sumario).

Variantes moleculares de la LPA además de la LPM-RARA

Las variantes moleculares de LPA producen proteínas de fusión que se unen a parejas genéticas específicas (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[55] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en cuanto a su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[56] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA t(15;17).[57-59] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con pronóstico precario y por lo general no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[56-59] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con s de NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) responden al ATRA.[56,60-63]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se menciona un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

COG-AAML0631 (Quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes jóvenes con LPA recientemente diagnosticada): el Children's Oncology Group está llevando a cabo un estudio en el que se analiza el agregado de dos cursos de trióxido de arsénico más ATRA a un régimen de tratamiento esencial basado en el régimen de tratamiento italiano AIDA,[64] pero con modificaciones para reducir las dosis acumuladas de antraciclinas. El objetivo principal es reducir la dosis total de antraciclina a partir de las que se usan en regímenes con los mejores resultados actualmente publicados mientras se mantiene todavía una SSC comparable. Se dispone de resultados promisorios de estudios pilotos que usan trióxido de arsénico y ATRA en pacientes con LPA recientemente diagnosticados que sustentan la evaluación de esta combinación.[45-47]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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