Ensayos clínicos en curso

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de LMA y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Este desplazamiento afecta un punto crítico que comprende el receptor de ácido retinoico y que produce la proteína de fusión PML/RARA.[1]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por una coagulopatía profunda que suele estar presente al momento del diagnóstico.[2] La mortalidad durante la inducción a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación Franco-Américo-Británico (FAB). Debido a la extrema baja incidencia de las enfermedades del sistema nervioso central en pacientes con LPA, no se requiere de una punción lumbar al momento del diagnóstico y no se administra quimioterapia intratecal profiláctica. Los estudios han mostrado que la falta de la expresión de trascripción quimérica PML/RARA RNA al final de la terapia, según se detectó mediante el monitoreo de la transcripción inversa–reacción en cadena de polimerasa, predice un riesgo bajo de recaída.[3-5]

Generalmente se cree que algunas de las variantes moleculares son resistentes al tratamiento con el ácido trans retinoico total-(ATRA). Dicha variante, caracterizada por t(11;17), representa acerca del 0,8% de LPA, expresa CD56 en la superficie y contiene gránulos muy finos comparados a la LPA t(15;17).[6-8] La variante t(11;17) ha sido asociada con un pronóstico precario. A pesar de que generalmente se utilizan regímenes de quimioterapia multifármaco intensiva, se necesitan nuevos enfoques a la terapia para este subgrupo de pacientes poco comunes pero con pronóstico precario. Es importante resaltar que, a pesar que se cree que son resistentes al tratamiento con ATRA, se han alcanzado las remisiones en estos pacientes que utilizan ATRA junto con factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos o ATRA junto con quimioterapia.[9]

Las células leucémicas de pacientes con LPA son especialmente sensitivas a los efectos inducidos por la diferenciación de ATRA. Las bases de la eficacia dramática de ATRA contra la LPA es la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización ocasionada por la proteína de fusión PML/RARA en concentraciones fisiológicas ATRA. La reconstitución de la señalización conlleva a la diferenciación de las células LPA y después a apoptosis posmaduración.[10] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión total (CR, por sus siglas en inglés) cuando son tratados con ATRA, aunque el ATRA con fármaco único generalmente no resulta curativo.[11,12] Una serie de ensayos clínicos aleatorios ha definido el beneficio al combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y también el servicio que presta al usar ATRA como terapia de mantenimiento.[13-15] En los niños con LPA, ahora se pueden alcanzar tasas de supervivencia que exceden 80% .[16-18]

La LPA en niños, por lo general es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia de hiperleucocitosis más alta (la cual se define como un recuento de glóbulos blancos [WBC, por sus siglas en inglés] mayor de 10 x 10⁹/L) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[16-19] Igual que los adultos, los niños con un recuento de glóbulos blancos menor de 10 x 10⁹/L al momento del diagnóstico, tienen significativamente, un mejor resultado que los pacientes con recuento de glóbulos blancos más altos.[17,18,20] El enfoque utilizado en América del Norte para tratar niños con LPA, utiliza la terapia de inducción con ATRA, y una dosis estándar de citarabina y daunorrubicina, seguida por una terapia de consolidación con ATRA y daunorrubicina.[21] La terapia de mantenimiento, especialmente para aquellos pacientes de alto riesgo, incluye ATRA junto con mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja sobre ATRA sola en ensayos clínicos con adultos.[13,22] Los grupos europeos de ensayos clínicos (GIMEMA-AIEOP [Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell' Adulto–Associazione Italiana Ematologia ed Ocologia Pediatrica] y PETHEMA [Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatias Malignas]) han utilizado la idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción de remisión para los niños con LPA.[17,18] Las terapias subsiguientes para estos grupos incluyen cursos de tratamiento con una antraciclina (idarrubicina y mitoxantrona) junto con ATRA (PETHEMA) o cursos de tratamiento con una antraciclina, ATRA, y otros fármacos (GIMEMA-AIEOP), en la que ambos grupos utilizan terapia de mantenimiento según se describió anteriormente.[17,18] Debido a los resultados positivos sobre el uso de la quimioterapia más ATRA, no se recomienda HSCT en la primera CR pero solo después de una recaída y un logro de una segunda CR.

El trióxido de arsénico también ha sido identificado como un fármaco activo en pacientes con LPA, con aproximadamente un 85% de los pacientes alcanzando una remisión seguida del tratamiento con este fármaco durante una recaída.[23-26] Los datos son limitados sobre el uso del trióxido de arsénico en niños, aunque informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[23,25,27,28] Un estudio reciente llevado acabo en China asignó al azar a adultos y niños mayores (14 años de edad o más) con LPA recién diagnosticada, a inducción con ATRA sola, trióxido de arsénico solo, o una combinación de los dos, seguida por consolidación y mantenimiento. Mientras que la tasa de CR era alta (>90%) en los 3 grupos, el grupo de combinación mostró una reducción mayor de trascripción de PML/RARA en CR y mejor supervivencia sin enfermedad (100% de 20 pacientes) con un seguimiento medio de 18 meses.[26] Aunque estos resultados preliminares están basados relativamente en un número pequeño de pacientes, los mismos son intrigantes y podrían servir como base para una investigación en el futuro con combinaciones de arsénico y ATRA en ensayos para pacientes con LPA recién diagnosticada.[29] Debido a que el trióxido de arsénico ocasiona una prolongación en el intervalo Q-T la cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[30] es esencial monitorear de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a mitad de los márgenes normales.[31]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3) ¹. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ².

Bibliografía

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15. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al.: All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 337 (15): 1021-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
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18. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al.: Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 102 (4): 1035-41, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al.: Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 96 (4): 1247-53, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Powell BL, Cancer and Leukemia Group B: Phase III Randomized Study of Tretinoin, Cytarabine, and Daunorubicin With or Without Arsenic Trioxide as Induction/Consolidation Therapy Followed by Intermittent Tretinoin With or Without Mercaptopurine and Methotrexate as Maintenance Therapy in Patients With Previously Untreated Acute Promyelocytic Leukemia, CALGB-C9710, Clinical trial, Closed.  [PDQ Clinical Trial] ³
    
    
22. Sanz M, Martínez JA, Barragán E, et al.: All-trans retinoic acid and low-dose chemotherapy for acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 109 (4): 896-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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