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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias malignas mieloides en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos; los primeros, por lo general, se manifiestan con citopenias y los últimos, con mayor recuento leucocitario, de glóbulos rojos o de plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivos, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes, por lo general, presentan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar a la presentación de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[1,2]

Si bien no se ha explicado el origen de los SMD, se comenzaron a definir ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos neoplásicos mieloides, como los SMD, en los adultos mostraron mutaciones del gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en los SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6-TEL y TP53. La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3-5] Se describieron mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN en 45 a 85% de los SMD y parecen presentarse temprano en el curso de la enfermedad.[6] Los SMD tanto en adultos como en niños mostraron patrones de metilación del ADN anómalos y cerca de la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[7,8]

Los pacientes con trastornos hereditarios, como anemia de Fanconi, debido a mutaciones en la línea germinal en los genes de reparación del ADN, o disqueratosis congénita, debido a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero, tienen un riesgo bastante elevado de SMD.[9] Los otros síndromes de fracaso de la médula ósea también pueden avanzar hasta convertirse en SMD, incluidos aquellos fruto de mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con el ribosoma, como el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.[9] El riesgo acumulado a 15 años de SMD en pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, que obedece a mutaciones en el gen que codifica la elastasa, se ha calculado en 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%; no están claras ni la forma en que las mutaciones afectan esta proteína, ni la función de la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la presentación de un SMD.[10,11] Las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también mostraron tener relación con SMD o LMA familiares, y con trombocitopenia amegacariocítica congénita.[12,13]

Los sistemas de clasificación Franco-Americano-Británico (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los SMD y los SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se ha incorporado de manera uniforme, a excepción del sistema de clasificación modificado de la OMS de 2008.[14-18] Se modificó el sistema de la OMS [19] para casos pediátricos.[17]

Categorías diagnósticas para la enfermedad mielodisplásica y mieloproliferativa infantil

  • Síndrome de Down.
    • Trastorno mieloproliferativo transitorio.
    • Leucemia mieloide del síndrome de Down.
  • Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa.
    • Leucemia mielomonocítica juvenil.
  • Síndrome mielodisplásico
    • Citopenia refractaria (también llamada anemia refractaria) —menos de 2% de blastocitos en la sangre periférica y menos de 5% de blastocitos en la médula ósea —.
    • La anemia refractaria con exceso de blastocitos, 2 a 19% de blastocitos de la sangre periférica o 5 a 19% de blastocitos de la médula ósea.
    • Anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación —20 a 29% de blastocitos de la sangre periférica o de la médula ósea. En la clasificación FAB, la anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación requirió pruebas de displasia, en especial en el linaje de glóbulos rojos y de 21 a 30% de los mieloblastos en la médula ósea; si hubo más de 30% de mieloblastos se consideró LMA. En parte, por la designación artificial del porcentaje de blastocitos, según el sistema de clasificación de la OMS actualmente se considera simplemente que estos pacientes tienen LMA y se eliminó el subtipo la anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación—.

El subtipo de citopenia refractaria representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico adverso.[20,21] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en los SMD infantiles. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[22]

El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar los SMD de riesgo bajo de los de riesgo alto, aunque su utilidad en los niños con estos síndromes es más limitada que en los adultos debido a que presentan diferentes características.[22,23] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto permanece siendo mucho mejor que en los adultos y la presencia de monosomía 7 en los niños no ha tenido el mismo efecto pronóstico adverso que en los adultos con SMD.[24]

No se ha establecido el tratamiento óptimo para los SMD infantiles. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el enfoque óptimo para tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Las cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[25,26] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta en el momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80% en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante en unos pocos meses a partir del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[27][Grado de comprobación: 3iiA] Se calculó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzados con regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[28-32] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorios no mieloablativos en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de tal forma que no toleraría un régimen mieloablativo.[33-35]; [36][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo 2891 del Children's Cancer Group, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[28] Se inscribieron 77 pacientes con anemia refractaria (n = 2), anemia refractaria con exceso de blastocitos (n = 33), anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada a recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante, se incluyeron pacientes en el programa de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico si tenían un donante emparentado adecuado o bien, se asignaron al azar a recibir TCMH alogénico o quimioterapia. Los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue adversa en los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos (28%) y anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alogénico pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación tienen un mejor pronóstico con tratamiento para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los niños con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con MDS y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico muy precario y se suelen tratar con algún tipo de TCMH alogénico. En un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML de Berlín-Fráncfort-Münster, se confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[37] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[38]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia refractaria y anemia refractaria con exceso de blastocitos representan SDM. En la clasificación de la OMS, se omitió recientemente la categoría de anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era básicamente LMA. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos sin AHL-MFD. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento por años y el curso de su enfermedad es indoloro. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe prestar especial atención al trasplante, en particular cuando hay un HLA-DFC con 5/6 o 6/6 disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presentan citopenias sintomáticas graves.[29,32] Se notificó que la SSE a 8 años en los niños con diferentes estadios de SMD que se sometieron a trasplante de donantes no emparentados con ALH compatible o incompatible es de 65 y 40%, respectivamente.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii] Se informó sobre una SSE a 3 años de 50% con la práctica de trasplantes de donantes de sangre del cordón umbilical no emparentados en los niños con SMD, cuando se realizaron después de 2001.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes hereditarios de predisposición, se han notificado trasplantes en números reducidos de pacientes. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD avanzado, se ha informado que la supervivencia general (SG) a 5 años es de 33 a 55%.[40,41][Grado de comprobación: 3iiiA] También se han practicado segundos trasplantes en niños con MDS o MPD que recaen o presentan fracaso del injerto. La SG a 3 años fue de 33% en quienes recibieron un segundo trasplante por recaída y de 57% en aquellos que recibieron un segundo trasplante por fracaso del injerto inicial.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se pueden considerar los cuidados médicos de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero todavía hay cierta preocupación de que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[43] También se usó el tratamiento con esteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[44] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [45,46] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[47] inhibidores de la metilación del ADN (por ejemplo., azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron algunas respuestas, pero no se ha informado sobre ensayos definitivos de niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento de SMD en adultos según estudios aleatorizados.[48] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q-, en particular, en aquellos con trombosis y recibió la aprobación de la FDA para uso en este grupo.[49] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[49,50]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del Internet del NCI.

  • Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona, al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[51-53]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  • Actualización: 20 de noviembre de 2014