Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil

Incidencia y epidemiología
Anatomía
Factores de riesgo de la LLA
        Síndrome de Down
        Polimorfismos genéticos hereditarios
Desenlace general de la LLA
Ensayos clínicos en curso

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros con el fin de asegurarse de que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

• Médico de atención primaria.
• Subespecialistas en cirugía pediátrica.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Especialistas en enfermería pediátrica.
• Asistentes sociales.

(Para obtener información más específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics formuló las directrices para los centros de oncología infantil y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer.[2] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) implica muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros oncológicos que dispongan de todas las instalaciones necesarias para brindar cuidados médicos pediátricos de apoyo. Es importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico que remitió al paciente. Las líneas sólidas de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina que el niño necesite en el hogar.

Se han logrado mejoras sorprendentes en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. En cuanto a la LLA, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 60 a 89% en niños menores de 15 años y de 28 a 50% en adolescentes de 15 a 19 años.[1,3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para mayor información acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños y representa 23% de los cánceres diagnosticados en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una tasa anual aproximada de 30 a 40 por millón de personas en los Estados Unidos.[4,5] Al año, se diagnostica la LLA en aproximadamente 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos [5,6] y, en los últimos 25 años, hubo un aumento gradual de la incidencia de LLA.[7]

Se observa un aumento marcado de la incidencia de LLA en niños de 2 a 3 tres (>80 casos por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 casos por millón en niños de 8 a 10 años. La incidencia de LLA en niños de dos a tres años es aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces mayor que la de los adolescentes de 16 a 21 años.

La incidencia de LLA en niños hispanos parece ser la más alta (43 casos por millón).[4,5] La incidencia de LLA en niños blancos es sustancialmente más elevada que la de niños negros, con una incidencia casi tres veces más alta en niños blancos de 2 a 3 años que en niños negros.[4,5]

La LLA se origina en los linfocitos T y B de la médula ósea (ver la figura 1).

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Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Distintas estirpes de glóbulos sanguíneos e inmunocitos, como los linfocitos T y B, se diferencian de las células madre sanguíneas comunes.

El compromiso medular en la leucemia aguda observado por microscopía óptica se define de la siguiente manera:

• M1. Menos de 5% de blastocitos.
• M2. De 5 a 25% de blastocitos.
• M3. Más de 25% de blastocitos.

La mayoría de los pacientes de leucemia aguda presentan una médula M3.

Se identificaron pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA. Los factores principales de riesgo de LLA aceptados son los siguientes:

• Exposición prenatal a rayos X.

• Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, radiación terapéutica como la usada antiguamente para afecciones como la tiña del cuero cabelludo y el agrandamiento del timo).

• Afecciones genéticas como las siguientes:
  • Síndrome de Down.
  • Neurofibromatosis.[8]
  • Síndrome de Shwachman.[9,10]
  • Síndrome de Bloom.[11]
  • Ataxia telangiectasia.[12]

• Polimorfismos genéticos heredados.

Los niños con síndrome de Down tienen un aumento del riesgo tanto de LLA como de leucemia mieloide aguda (LMA),[13,14] con un riesgo acumulado de leucemia de aproximadamente 2,1% a los 5 años y de 2,7% a los 30 años.[13,14]

Aproximadamente entre la mitad y dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Si bien la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presenta antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[15] la LLA en niños con síndrome de Down tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[16,17]

Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables, (t(12;21) e hiperdiploidía) y hallazgos citogenéticos desfavorables (t(9;22) o t(4;11) e hipodiploidía), y una incidencia más baja del fenotipo de células T.[15-18] Aproximadamente 50% de los niños con síndrome de Down y LLA tienen una eliminación intersticial recidivante de la región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y, que yuxtapone el primero, exón no codificante de P2RY8, con la región de codificación de CRLF2. El gen de fusión resultante P2RY8-CRLF2 se observa con una frecuencia mucho más baja (<10%) en niños sin síndrome de Down con LLA de células B precursoras.[19,20]

Aproximadamente 20% de los casos de LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben mutaciones JAK2 adquiridas somáticamente,[21-23] un hallazgo poco común en niños más pequeños con LLA, pero que se observa en un subgrupo de niños principalmente mayores y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[24] Casi todos los casos de síndrome de Down y LLA con mutaciones del JAK2 también presentan una eliminación de la región pseudoautosómica y expresan el gen de fusión P2RY8-CRLF2.[19] Las pruebas preliminares no indican una correlación entre el estado de la mutación JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA.[22]

En estudios de asociación genómica amplia, se observa que los polimorfismos genéticos de la línea germinal (heredados) se relacionan con la aparición de la LLA infantil.[25] Por ejemplo, los alelos de riesgo del ARID5B se relacionan de forma estrecha con la presentación de la LLA de células B precursoras hiperdiploides. ARIB5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante en el desarrollo embrionario, la expresión génica de tipos específicos de células y la regulación del crecimiento celular.[26,27]

Algunos casos de LLA tienen origen prenatal. Las pruebas que avalan esto provienen de la observación de que la inmunoglobulina o los reordenamientos del antígeno receptor de linfocitos T, que son únicos en las células leucémicas de cada paciente, se pueden detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[28,29] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas tienen células sanguíneas portadoras de dichas anomalías en el momento del nacimiento con cambios genéticos cooperativos adicionales adquiridos después del nacimiento.[28-30]]

En un estudio, 1% de las muestras de sangre neonatales (tarjetas de Guthrie) resultaron positivas para la traslocación en TEL-AML1, excediendo por mucho al número de casos de LLA TEL-AML en niños.[31] Otros informes confirman [32] o no confirman [33] estos hallazgos, sin embargo, esto puede sustentar la hipótesis de que son necesarios cambios genéticos adicionales para la presentación de este tipo de LLA. Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante apoyan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[34]

Más de 95% de los niños con LLA logran la remisión y se espera que aproximadamente 80% de los pacientes de LLA de 1 a 18 años recién diagnosticada y tratada con los regímenes actuales sobrevivan sin complicaciones a largo plazo.[35-40]

A pesar de los avances mencionados en el tratamiento para la LLA infantil, aún quedan por contestar numerosos interrogantes de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de curar a todos los niños afectados por la LLA con la menor toxicidad posible. La investigación sistemática de estos temas exige ensayos clínicos amplios y la oportunidad de participar en estos se ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA se diseñan en general para comparar el tratamiento aceptado actualmente como estándar con regímenes de investigación que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos, en los que la tasa de curación del grupo de pacientes es muy alta, se puede solicitar una reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros tipos de cánceres infantiles se lograron por medio de descubrimientos realizados por investigadores y probados en ensayos clínicos aleatorizados controlados con cuidado. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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3. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2013. 
   
   
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