Linfoma no Hodgkin infantil: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Afortunadamente el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer en la niñez ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se llevan a cabo ensayos clínicos para casi todos los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. En general, los ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer se diseñan para comparar el tratamiento reconocido en la actualidad como la mejor terapia disponible (tratamiento estándar) con otro potencialmente mejor. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[1] Para el linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 45 a 87% en los niños menores de 15 años y de 48 a 82% en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con el inmunofenotipo, las características de biología molecular y el resultado clínico del tratamiento:

  1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras (linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
  2. Linfoma linfoblástico.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes.

Otros tipos infrecuentes de LNH infantil son los siguientes:

Incidencia

El linfoma (linfoma de Hodgkin y LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común y, en los países de ingresos altos el LNH representa aproximadamente 7% de los de cánceres en niños menores de 20 años.[3,4]

Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[3]

  • Localización geográfica: en los Estados Unidos, cada año se diagnostican unos 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de aproximadamente 10 casos por millón de personas por año.

    En el África subsahariana, la incidencia alta de linfoma o leucemia de Burkitt causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) es entre 10 a 20 veces mayor, y como resultado la incidencia de LNH es mucho más alta.[5]

  • Edad: aunque no hay una edad máxima definida, el LNH infantil se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de la vida, y es muy poco común en niños menores de 3 años.[3] El LNH es muy escaso en los lactantes (1% en los ensayos Berlín-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[6] La incidencia total de LNH está aumentando debido a un incremento ligero en la incidencia en jóvenes de 15 a 19 años; sin embargo, la incidencia de LNH en niños menores de 15 años ha permanecido constante en las últimas décadas.[3]
  • Raza: la incidencia de LNH es más alta en blancos que en estadounidenses de piel negra y el linfoma o leucemia de Burkitt es más frecuente en blancos no hispanos (3,2 casos/millón años-persona) que en blancos hispanos (2,0 casos/millón años-persona).[7]
  • Sexo: el LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B cuya incidencia es casi igual en varones que en mujeres.[3,8] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, And End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se describieron 2,5 casos/millón años-persona; más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[3] La incidencia de linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad, tanto en varones como mujeres. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, tanto en varones como mujeres.[3]
  • Características histológicas: la incidencia y distribución por edad por tipo histológico específico de LNH de acuerdo con el sexo se describen en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkina
  Incidencia de LNH por millón años-persona
  Varones Mujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
aAdaptado de Percy et al.[3]
bEn adolescentes mayores, se están empezando a encontrar características histológicas de malignidad baja y alta (que se ven más comúnmente en pacientes adultos).
Edad (años) <5 5–9 10-14 15-19 <5 5-9 10-14 15-19
Burkitt 3,2 6 6,1 2,8 0,8 1,1 0,8 1,2
Linfoblástico 1,6 2,2 2,8 2,2 0,9 1,0 0,7 0,9
LDCBG 0,5 1,2 2,5 6,1 0,6 0,7 1,4 4,9
Otro (principalmente LACG) 2,3 3,3 4,3 7,8b 1,5 1,6 2,8 3,4b

Epidemiología

Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los factores de riesgo siguientes:

  • Virus de Epstein-Barr: el VEB se relaciona con la mayoría de los casos de LNH que se observan en la población con inmunodeficiencia.[3] Casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt se relacionan con VEB en África endémica; no obstante, se detectará VEB en el tejido tumoral de aproximadamente 15% de los casos en Europa o los Estados Unidos.[9]
  • Inmunodeficiencia: la inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[3,4]
  • Neoplasia previa: el LNH que se presenta como una neoplasia maligna secundaria es poco frecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry se identificaron 2.968 niños con diagnósticos nuevos de cáncer, de los cuales 11 (0,3%) se diagnosticaron posteriormente con LNH como una neoplasia secundaria antes de los 19 años.[10] En esta pequeña cohorte, el desenlace fue similar al de aquellos pacientes con LNH nuevo tratados con terapia estándar.[10]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que casi siempre presentan enfermedad ganglionar, es típico que los niños tengan enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen o la cabeza y el cuello, así como de la médula ósea o el sistema nervioso central.[4] Por ejemplo, en los países desarrollados, el linfoma o la leucemia de Burkitt se presenta en el abdomen (aproximadamente 60% de los casos), y entre 15% a 20% de los casos surgen en la cabeza y el cuello.[11,12] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy en el LNH infantil, y no el sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos en el diagnóstico del LNH infantil:

  • Antecedentes y examen físico.
  • Examen anatomopatológico de las células tumorales.
    • Inmunofenotipado mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.
    • Análisis de citogenética o hibridación fluorescente in situ (HFIS).
  • Aspiración y biopsia de la médula ósea.
  • Punción lumbar.
  • Imágenes de cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética).
  • Electrólitos séricos, ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
  • Pruebas funcionales hepáticas.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingresos altos, más del 80% de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años gracias a los tratamientos actuales, aunque los desenlaces varían en función de varios factores, como el estadio clínico y las características histológicas.[13]

Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

Reacción al tratamiento

La reacción al tratamiento en el linfoma infantil es uno de los marcadores de pronóstico más importantes. Independientemente de las características histológicas, el LNH infantil resistente al tratamiento de primera elección tiene un pronóstico muy precario.[14-16]

  • Linfoma o leucemia de Burkitt: uno de los factores pronósticos más importantes es la reacción al tratamiento de profase inicial; quienes reaccionan mal al tratamiento (es decir, <20% de resolución de la enfermedad) tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30%.[17,18] También se observó que la incapacidad para lograr una remisión completa tras los primeros ciclos de inducción afecta en forma desfavorable la supervivencia en el linfoma o la leucemia de Burkitt.[17,18]
  • Linfoma linfoblástico: en los estudios BFM 90-95, se encontró que la presencia de masa mediastínica residual en el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución en la supervivencia, pero el tratamiento se reforzó en todos los pacientes con una disminución menor de 70% al final de la inducción.[19]

Se han propuesto criterios internacionales de reacción al tratamiento para el LNH infantil, y estos necesitan una evaluación prospectiva. No obstante, la utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[20]

En contraste con la leucemia aguda, en el LNH infantil todavía es incierta la importancia pronóstica de la presencia de enfermedad residual mínima (ERM) después del inicio del tratamiento y se necesita investigación adicional.

  • Linfoma o leucemia de Burkitt: en un estudio se describió un desenlace precario para pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción;[21] pero la ERM al final de la inducción no tuvo un valor pronóstico en 32 pacientes de LNH de células B con EDM, posiblemente, por el número bajo de recaídas.[22]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio pequeño, entre 10 pacientes, el único paciente con recaída fue el que presentó una ERM mensurable al final de la inducción.[23]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de un estudio europeo colaborativo, se observó que los pacientes sin ERM después de la inducción presentaron un riesgo de recaída de aproximadamente 20% y una tasa de supervivencia general (SG) de aproximadamente 90%. Por el contrario, los pacientes con ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81% y una tasa de SG de 65% (P < 0,001). La presencia de ERM se relaciona de forma significativa con los subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[24][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico y enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extrabdominal o extratorácico o tumor intrabdominal extirpado en su totalidad) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 90%), sin importar las características histológicas.[17,19,25-28] Además de esto, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa, siempre y cuando se administre el tratamiento correcto, excepto en los pacientes en estadio IV con enfermedad en el SNC.

En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral (es decir, concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa [LDH]) tienen valor pronóstico.[17,26,29,30]

Por lo general, la EDM se define como la afección submicroscópica de la médula ósea en el momento del diagnóstico. Usualmente, la EDM se detecta mediante métodos sensibles como citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). Se considera que los pacientes cuya médula ósea presenta compromiso morfológico con más de 5% de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.

  • Linfoma o leucemia de Burkitt: todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM permite pronosticar el desenlace,[31] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[22]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio del Children's Oncology Group (COG) se describió una SSC a 2 años de 91% en pacientes cuyo grado de EDM medido por citometría de flujo era menor de 1%, en comparación con 68% si el grado de EDM era mayor de 1%, y 52% si el grado de EDM era de 5%, o mayor.[32]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de subgrupos de niños con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró que en el momento del diagnóstico 57% de los pacientes tenía EDM detectada mediante RT-PCR del gen NPM-ALK y que esto se relacionaba con el estadio clínico.[33] La presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída de 46% en comparación con 15% en los pacientes sin afección en la médula ósea.[33] Los pacientes con EDM que lograron un estado sin ERM antes del segundo ciclo de tratamiento, presentaron una SSC intermedia (69%) en comparación con los pacientes sin EDM (82%) y aquellos cuyo estado era positivo para EDM y ERM (19%).[33]

    La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[33]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad parece que tienen un valor pronóstico, entre ellos, los siguientes:

  • Médula ósea y sistema nervioso central: por lo general, los pacientes que al momento del diagnóstico presentan compromiso leucémico (>25% de blastos en la médula ósea) o en el SNC necesitan un tratamiento más intensivo.[18,19,34] Aunque estos tratamientos intensivos han mejorado los desenlaces, los pacientes que presentan enfermedad en el SNC siguen teniendo el peor pronóstico.[18,19,34,35] Los pacientes con linfoma o leucemia de células B maduras con compromiso del SNC en el cuadro clínico inicial tienen una SSC a 3 años de cerca de 70%, mientras que aquellos que solo tienen compromiso de la médula ósea presentan una SSC a 3 años de 90%.[18,26,30] Parece que lo que más afecta el desenlace es la combinación del compromiso del SNC y la médula ósea.[18]
  • Mediastino: al contrario de los adultos, el compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conlleva un desenlace más precario.[13,17,26,30] Se reportó una SSC a 3 años de entre 50 a 70% en series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B.[26,29,30,36] No obstante, se logró una SSC de casi 90% en un estudio reciente del NCI en el que se usó el protocolo de dosis ajustadas (DA)-EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina) con rituximab.[37]
  • Vísceras: en un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes se encontró un grupo de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[38] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran significativas.[39] En el ensayo CCG-5941 de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se logró corroborar estos factores clínicos de riesgo y solo el compromiso de la médula ósea predijo una supervivencia sin evolución (SSA) más corta.[40][Grado de comprobación: 2A]
  • Huesos: aunque en los estudios anteriores se pensó que era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos presentan un pronóstico excelente, independientemente de las características histológicas.[41,42]
  • Testículos: el compromiso de los testículos no afecta el pronóstico.[19,25,43]
  • Cabeza y cuello: en el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral de normalidad. El LNH infantil ubicado en la cabeza o el cuello no se relaciona con una SG más precaria.[12]
  • Piel: las implicaciones pronósticas del compromiso cutáneo se limitan al linfoma anaplásico de células grandes y dependen de si la enfermedad está localizada en la piel. El linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel que no expresa ALK presenta un pronóstico excelente. No obstante, en estudios del EICNHL y el COG se observó que el compromiso cutáneo del linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene un valor pronóstico positivo.[39,40]

Características biológicas del tumor

  • Linfoma de células B maduras: en comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes Burkitt más intensivos en el tratamiento tanto del linfoma o la leucemia de Burkitt, como de las neoplasias con características histológicas de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según las características histológicas.[13,17,26,27,30] La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, que presenta un desenlace más precario con estos regímenes.[13,17,26,29,30,36]

    En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos de c-myc, se relacionan con un resultado más precario,[44,45] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la eliminación de 13q parece que determinan un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB 96.[45,46] El desenlace parece que es peor en pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC (8q24).[45]

    Se encontró que un subgrupo de casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes tiene una traslocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina, y se le ha relacionado con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[47]

  • Linfoma linfoblástico de células T: en pacientes pediátricos con linfoma linfoblástico de células T, el grupo BFM informó que se observó pérdida de la heterocigosis del cromosoma 6q en 12% de los pacientes (25 de 217) y que esto se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de SSC [pSSC], 27% vs. 86%, P <0,0001).[48,49] Se observaron mutaciones NOTCH1 en 60% de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84% vs. 66%; P = 0,021). Las mutaciones NOTCH1 fueron muy escasas en los pacientes con pérdida de la heterocigosis en 6q16.[48]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en adultos, la enfermedad que no expresa ALK conlleva un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha mostrado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no lo expresa.[50-52] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó que 32% de los pacientes tenía un componente de células pequeñas o linfohistiocítico que estaba relacionado de forma significativa con un riesgo más alto de ineficacia del tratamiento en el análisis multivariante controlado por las características clínicas.[53]

    En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes pautas quimioterapéuticas de base, se presentó un aumento significativo en el riesgo de ineficacia del tratamiento en la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como en otras variantes según las características histológicas.[52]

Edad

El LNH es muy escaso en los lactantes (1% en los ensayos BFM de 1986 a 2002).[6] En una revisión retrospectiva, el desenlace para los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad con LNH.[6]

Se informó que los adolescentes presentan desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[11,13,54,55] Los efectos adversos de la edad parece que son más notables en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes, y en menor medida para aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes que presentan los mismos diagnósticos.[13,55] Por el contrario, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt del ensayo clínico FAB LMB 96 (COG-C5961), la edad de los adolescentes (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario.[30]

Reacción inmunitaria contra el tumor

Una reacción inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK ) parece que se relaciona con un estadio clínico más bajo y que predice la probabilidad de recaída pero no la SG.[56] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la EDM, se mostró que los pacientes con un diagnóstico nuevo de linfoma anaplásico de células grandes podrían clasificarse de forma fiable en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y el resto de los pacientes) con SSA de 28, 68 y 93%, respectivamente (P < 0,0001).[39]

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Clasificación del linfoma no Hodgkin infantil según las características histopatológicas y moleculares

En niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1-3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[1]

  • Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [LCN]).
  • Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).

Según la clasificación de la OMS, la gran mayoría de los casos de LNH en la infancia y adolescencia pertenecen a una de las tres categorías siguientes:

  1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras: linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B.
  2. Linfoma linfoblástico: principalmente linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes: linfomas de células T periféricas maduras o de células nulas. Se considera que la variante de células nulas es la misma enfermedad cuyas células han perdido la mayor parte de los antígenos de las células T.

Para mayor información sobre las características biológicas de los tumores relacionadas con cada tipo de LNH, consultar las secciones siguientes en este sumario:

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la OMS es la que más se utiliza para el LNH y se describe en el Cuadro 2, se incluye el inmunofenotipo y las características clínicas y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,2]

Cuadro 2. Categorías histopatológicas más importantes del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentesa
Clasificación de la OMS Inmunofenotipo Cuadro clínico inicial Anomalías cromosómicas Genes afectados
+ = positividad; SNC = sistema nervioso central; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aAdaptado de Percy et al.[2]
Linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt Células B maduras Intrabdominal (esporádico), cabeza y cuello (no mandibular, esporádico), mandibular (endémico), médula ósea, SNC. t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11) C-MYC, IGH, IGK, IGL
Linfoma difuso de células B grandes Células B maduras Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia), mediastínico. No se identificó anomalía citogenética constante  
Linfoma mediastínico primario de células B Células B maduras, a menudo tipo CD30+ Mediastínico, pero también puede presentar otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal) Ganancias 9p y 2p JAK2, C-rel, SOCS1
Linfoma linfoblástico, leucemia de células T precursoras o linfoma de células B precursoras Células Pre-T Mediastínico, médula ósea MTS1/p16ink4a; eliminación TAL1 t(1;14)(p34;q11), t(11;14)(p13;q11) TAL1, TCRAO, RHOMB1, HOX11, NOTCH1
Células Pre-B Cutáneo, óseo, de cabeza y cuello
Linfoma anaplásico de células grandes, sistémico CD30+ (Ki-1+) Variable, pero los síntomas sistémicos a menudo son preponderantes t(2;5)(p23;q35); variantes de traslocaciones menos comunes que comprometen ALK ALK, NPM
Células T o células nulas
Linfoma anaplásico de células grandes, cutáneo CD30+ (usualmente, Ki) Solo cutáneo; lesiones únicas o múltiples Carece de t(2;5)  
Célula T

Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes que no tienen anaplasia (entre estos, los linfomas T o de LCN), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de la zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designó al linfoma folicular infantil y al linfoma de la zona marginal ganglionar como afecciones diferentes de las contrapartes observadas en adultos.[1]

Para mayor información sobre el tratamiento del LNH en pacientes adultos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Bibliografía
  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008.
  2. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed March 31, 2016.
  3. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor importancia pronóstica para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, principalmente por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el de St. Jude Children’s Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un nuevo sistema de estadificación define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC siguen siendo esencialmente las mismas. La utilidad clínica de este nuevo sistema de estadificación está en investigación.[2]

Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, en la estadificación también se usa la tomografía computarizada (TC) y, más recientemente, las imágenes por resonancia magnética (IRM). Se pueden considerar las gammagrafías óseas para pacientes en quienes se sospecha compromiso óseo.

La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil es objeto de controversia. En la actualidad, en muchos centros se realiza de rutina la tomografía por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa, que reemplazó a la gammagrafía con galio.[3] En una nueva revisión del International Workshop Criteria se comparó el uso de TC sola con el uso de TC acompañada de TEP, y se observó que la combinación de TC y TEP era más exacta que la TC sola.[4,5]

Si bien los criterios de remisión para TEP del International Harmonization Project (ahora denominado International Working Group) se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para aumentar el estadio de los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de remisión del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, inmunohistoquímica y citometría de flujo.[5,9]

Estadificación de St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I hay un solo tumor o una sola área ganglionar comprometida, con excepción del abdomen y mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II la enfermedad está circunscrita a un solo tumor con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, dos o más tumores o áreas ganglionares están afectados en un lado del diafragma o hay un tumor primario en el tubo gastrointestinal (totalmente extirpado) con compromiso de los ganglios linfáticos regionales, o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III hay tumores o áreas de ganglios linfáticos comprometidos en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también comprende cualquier enfermedad primaria intratorácica (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intrabdominal primaria extensa o cualquier tumor paraespinal o epidural.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, hay tumores que afectan la médula ósea o el SNC, independientemente del compromiso en otros sitios.

El compromiso de la médula ósea se definió como 5% de células malignas en una médula ósea sin otras anormalidades, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes con linfoma linfoblástico que tienen más de 25% de células malignas en la médula ósea padecen de leucemia y pueden recibir tratamiento adecuado en los ensayos clínicos de leucemia.

La enfermedad del SNC en el linfoma linfoblástico se define mediante criterios que son parecidos a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de alguna célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlín-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2.500 pacientes con LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en 6% de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]

  • Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8%
  • Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4%
  • Linfoma linfoblástico de células T: 3,7%
  • Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3%
  • Linfoma difuso de células B grandes: 2,6%
  • Linfoma mediastínico primario de células B grandes: 0%
Bibliografía
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  10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos cuyo propósito era superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Esta comparación se puede hacer en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento, o mediante la evaluación de un tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos anteriormente con el tratamiento estándar.

Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH deben ser referidos a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras para tratamiento en una institución con experiencia en tratar el cáncer en el ámbito pediátrico. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, aun cuando el tumor parece estar localizado; por lo anterior se recomienda quimioterapia combinada para la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:

En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, es muy escaso el uso de radioterapia en niños con LNH. Los resultados de estudios son los siguientes:

  • En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció ningún beneficio para el LNH en estadio bajo (I o II).[2]
  • Se demostró que la radiación profiláctica dirigida al sistema nervioso central (SNC) se puede omitir en el LNH infantil.[3-6]
  • También se puede eliminar la radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B que tienen enfermedad en el SNC.[5,6]

La radioterapia podría cumplir una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una remisión completa con la quimioterapia. Los datos que sustentan restringir el uso de la radioterapia en el LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que en los supervivientes a largo plazo, la radiación fue un factor de riesgo significativo de neoplasias secundarias y muerte.

Tradicionalmente el tratamiento del LNH en la infancia y adolescencia tenía en cuenta el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children’s Cancer Group se demostró que en el linfoma linfoblástico el desenlace fue mejor con un tratamiento prolongado similar al que se usa en la leucemia linfoblástica aguda, mientras que en el LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) el desenlace fue mejor con el tratamiento a intervalos, intensivo y corto; no obstante en el linfoma de células grandes el desenlace fue semejante con ambas estrategias.[8]

El desenlace de los niños y adolescentes con LNH recidivante sigue siendo muy precario, con excepción de aquellos que tienen linfoma anaplásico de células grandes.[9-13] Todos los pacientes con LNH primario resistente al tratamiento o en recaída deben considerar la posibilidad de participar en ensayos clínicos.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento
ELPT = enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante; SNC = sistema nervioso central; TCM = trasplante de células madre; TLAM = tejido linfoide asociado a las mucosas; VEB = virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
LNH de células B maduras:
  Linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt Diagnóstico reciente: Cirugía (solo para estadios I y II)
Quimioterapia
Recidivante Quimioterapia con rituximab, o sin este
TCM alogénico o autógeno
  Linfoma difuso de células B grandes Diagnóstico reciente Cirugía (solo para estadios I y II)
Quimioterapia
Recidivante Quimioterapia con rituximab, o sin este
TCM alogénico o autógeno
  Linfoma mediastínico primario de células B Quimioterapia y rituximab
Linfoma linfoblástico Diagnóstico reciente Quimioterapia con radioterapia cefalorraquídea, o sin esta
Recidivante Quimioterapia
TCM alogénico
Linfoma anaplásico de células grandes Diagnóstico reciente Cirugía seguida de quimioterapia (para estadio I)
Quimioterapia
Recidivante Quimioterapia
TCM alogénico o autógeno
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños:
  Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria Quimioterapia
TCM alogénico
  LNH relacionado con la infección por el VIH Quimioterapia
  ELPT Cirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, si es posible
Rituximab solo
Quimioterapia estándar o modificada ligeramente, con rituximab, o sin este (para la ELPT de células B)
Quimioterapia en dosis bajas con rituximab, o sin este (para la ELPT de células B con positividad para VEB)
Tipos de LNH infrecuentes en niños:
  Linfoma folicular infantil Cirugía sola
Quimioterapia
  Linfoma TLAM Cirugía sola
Radioterapia
Quimioterapia
  Linfoma primario del SNC Quimioterapia
  Linfoma de células T periféricas Quimioterapia
Radioterapia
TCM alogénico o autógeno
  Linfoma cutáneo de células T No se han establecido tratamientos estándar

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte en el linfoma linfoblástico y en el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, son las siguientes:

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes corren el riesgo de compresión traqueal, compresión de la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, un paro cardíaco o respiratorio es un riesgo importante, en particular si el paciente se ubica en decúbito supino.[14]

Debido a los riesgos de la anestesia general o de la sedación profunda, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación fisiológica y radiográfica del paciente, y se debe usar el procedimiento menos intervencionista para establecer el diagnóstico de linfoma.[15,16] Se pueden utilizar los siguientes procedimientos:

  • Aspiración de la médula ósea y biopsia.
  • Toracentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, con frecuencia es posible el diagnóstico citológico mediante toracentesis, que permite confirmar el diagnóstico y el linaje celular por citometría de flujo.
  • Biopsia de ganglios linfáticos. En niños que presentan adenopatías periféricas, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[17]

En aquellas situaciones en que los procedimientos anteriormente descritos sean infructuosos para el diagnóstico, se debe contemplar una biopsia con aguja gruesa guiada con tomografía computarizada (TC). Es frecuente que este procedimiento se pueda realizar con una sedación superficial y anestesia local antes de continuar con procedimientos más intervencionistas. Se debe tener cuidado para evitar que los pacientes adopten una posición en decúbito supino. La mayoría de los procedimientos, como las TC o los ecocardiogramas, se pueden llevar a cabo con el paciente en decúbito prono o lateral. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otras formas para establecer el diagnóstico fracasan. Es muy infrecuente que se indique una toracotomía oficial para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.

Ocasionalmente, no será posible llevar a cabo un procedimiento operatorio de diagnóstico debido a los riesgos de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar un tratamiento preoperatorio con esteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la posibilidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de anestesia general o sedación haya disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral resulta del catabolismo rápido de las células malignas que origina una serie de anomalías metabólicas, especialmente hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. El síndrome de lisis tumoral puede presentarse antes del inicio del tratamiento.

La hiperhidratación y el alopurinol o la rasburicasa (urato-oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento para todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[18-23] En pacientes con deficiencia de G6PD, la rasburicasa puede causar hemólisis o metahemoglobinuria. Una prefase inicial con ciclofosfamida y vincristina en dosis bajas no elimina la necesidad del alopurinol o la rasburicasa, ni de la hidratación.

La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, particularmente cuando están relacionados con obstrucción ureteral, frecuentemente producen complicaciones que pueden ser mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía por emisión de positrones (TEP) para valorar la velocidad de la reacción al tratamiento parece que tiene importancia pronóstica en el linfoma de Hodgkin y en otros tipos de LNH en pacientes adultos, aun es objeto de investigación en el LNH infantil. Hasta el momento, los datos en LNH infantil son insuficientes para respaldar la importancia pronóstica de la valoración de la reacción temprana al tratamiento mediante TEP.

Se debe ser cauto al diagnosticar una recaída de la enfermedad solo con imágenes debido a que son comunes los resultados positivos falsos.[24-27] También se dispone de datos que muestran que la TEP puede producir resultados negativos falsos.[28] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B se describió que 9 pacientes tenían TEP anormales del total de 12 pacientes que presentaban masas mediastínicas residuales al final del tratamiento. Se extirpó el tumor a 7 de los 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[29] Antes de iniciar cambios de tratamiento a partir de las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica una biopsia para comprobar la enfermedad residual.

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Linfoma no Hodgkin de células B maduras

Linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt representa cerca de un 40% del linfoma no Hodgkin infantil (LNH), y tiene un curso clínico constante de gran malignidad.[1-3] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos/millón años-persona y es mayor en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,4] (Para mayor información sobre la incidencia de linfoma de Burkitt según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Las células malignas presentan un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidil terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulinas de superficie, la mayoría tiene una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan varios marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt o similar al tipo Burkitt infantil expresan CALLA (CD10).[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una traslocación cromosómica característica, usualmente t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas traslocaciones yuxtapone el oncogén c-myc y los elementos reguladores del locus de inmunoglobulina, lo que produce la expresión inapropiada del gen c-myc, un gen que participa en la proliferación celular.[3,5,6] La presencia de una de las variantes de las traslocaciones t(2;8) o t(8;22) no parece afectar la remisión o el desenlace.[7]

La diferenciación entre el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt es objeto de controversia. El linfoma o leucemia de Burkitt consiste de células pequeñas, uniformes y sin hendiduras, mientras que el diagnóstico del linfoma o la leucemia similar al tipo Burkitt es muy polémico entre los patólogos porque tiene características compatibles con el linfoma difuso de células B grandes.[8]

Una prueba citogenética del reordenamiento de c-myc es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos que no cuentan con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de similar al tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99% o mayor.[1]

En estudios se demostró que la vasta mayoría del linfoma o la leucemia de Burkitt atípica o similar al tipo Burkitt tiene una expresión de genes distintiva que es semejante a la del linfoma o leucemia de Burkitt.[9,10] Además, hasta 30% de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tendrán genes distintivos que son semejantes a los del linfoma o leucemia de Burkitt.[9,11]

Cuadro clínico inicial

Los sitios de enfermedad primaria más comunes son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3,4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Aunque el compromiso pulmonar es infrecuente, se observa diseminación pleural y peritoneal.

Factores pronósticos

Para mayor información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos en el linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt es el mismo del linfoma difuso de células B grandes. La exposición siguiente corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.

A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, no hay diferencias en los desenlaces de acuerdo con las características histológicas (linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[12-16]

Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta al momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para mayor información, consultar la sección Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la clasificación de riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma o leucemia. Tradicionalmente, aquellos pacientes con más de 25% de blastos en la médula ósea se clasifican como leucemia de células B maduras, y aquellos con menos de 25% de blastos en la médula ósea se clasifican como linfoma. No se tiene claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no hay duda de que los pacientes con leucemia de Burkitt deben tratarse con los protocolos diseñados para la leucemia de Burkitt.[12,14]

Cuadro 4. Esquemas de clasificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B
  Etapa Manifestación de la enfermedad
BFM = Berlín-Frankfurt-Münster; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LNH = linfoma no Hodgkin; SNC= sistema nervioso central.
aSegún los resultados del estudio FAB-96/LMB, se está utilizando una concentración sérica de LDH que supera el doble del valor límite normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH-B: ANHL1131 (NCT01595048).[13]
Estudio internacional FAB/LMB [13,14,17] A Estadio I y estadio II abdominal con extirpación completa
Ba Sitios extrabdominales múltiples
Estadios I y II sin extirpación, estadios III y IV (médula con <25% de blastos, sin enfermedad en el SNC)
C LLA de células B maduras (>25% de blastos en la médula) o enfermedad en el SNC
 
Grupo BFM [18] R1 Estadio I y estadio II abdominal con extirpación completa
R2 Estadios I o II sin extirpación y estadio III con LDH <500 UI/l
R3 Estadio III con LDH 500–999 UI/l
Estadio IV, LLA-B (>25% blastos), sin enfermedad en SNC y LDH <1.000 UI/l
R4 Estadio III, IV y LLA de células B con LDH >1.000 UI/l
Cualquier enfermedad en el SNC

Los estudios siguientes contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes en niños para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.

Pruebas (quimioterapia):

  1. El grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) ha tratado el grupo de riesgo R1 (enfermedad con extirpación completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[12,18] En la enfermedad en estadios I o II (R2) sin extirpación, los pacientes pasan por una fase de citorreducción seguida de cinco ciclos de quimioterapia.[12,18]
    • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que reducir la dosis de metotrexato no cambió el resultado en los pacientes con enfermedad en estadio bajo.[18]
    • En el NHL-BFM-95, se observó que prolongar el tiempo de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad de estadio bajo.[12]
    • En el NHL-BFM-95, la supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fue superior a 95% para los pacientes de los grupos R1 y R2.[12]
  2. En el estudio NHL-BFM-95, se observó que disminuir el tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[12]
    • En NHL-BFM-95, la SSC con el mejor tratamiento fue de 93% en los pacientes de los grupos R3 y R4.[12]
    • Se observaron desenlaces más precarios en aquellos pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70%).[18]
  3. En los estudios de French Society of Pediatric Oncology y French-American-British (FAB), los pacientes de estadio I y II con extirpación completa (grupo A) se han tratado con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[17][Grado de comprobación: 2A]
    • La SSC a 3 años fue de 98% en los estadios I o II.[13]
  4. En el estudio FAB, ya mencionado, se observó que en los pacientes con enfermedad en estadio I a IV sin extirpación (grupo B) no se afecta el desenlace cuando se disminuye la duración del tratamiento a cuatro ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción, ni al disminuir la dosis acumulativa de ciclofosfamida y doxorrubicina.[13]
    • La SSC a 3 años fue de 90% en los pacientes en estadio III y fue de 86% en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC).
    • Los pacientes con concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una SSC de 86% en comparación con 96% en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
  5. Los pacientes del grupo C del estudio FAB presentaron un desenlace más precario al disminuir la dosis acumulativa del tratamiento y el número de ciclos de mantenimiento.[14]
    • Los pacientes con enfermedad leucémica sola, sin enfermedad en el SNC, presentaron una SSC a 3 años de 90%, mientras que los pacientes con enfermedad en el SNC en el cuadro clínico inicial presentaron una SSC a 3 años de 70%.
    • Le fue mejor a los pacientes con enfermedad en el SNC, pero no en la médula, con una SSC de 82%; mientras que la SSC fue de solo 61% en aquellos pacientes que en el momento del diagnóstico tenían enfermedad tanto en el SNC como en la médula.
    • En este estudio se identificó que el factor pronóstico más significativo fue la reacción a la disminución de la profase, aquellos con reacciones desfavorables (es decir, <20% de resolución de la enfermedad) presentaron una SSC de 30%.

En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se observó que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en los pacientes que presentan inicialmente enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[12-14,18]

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[5] El rituximab se combinó en forma inocua con la quimioterapia estándar de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP) y se demostró que mejora el desenlace en un ensayo clínico de adultos con linfoma difuso de células B grandes (CAN-NCIC-LY9).[19] En un estudio de fase II de monoterapia con rituximab llevado a cabo por el grupo BFM en niños, se observó actividad del fármaco en el linfoma o leucemia de Burkitt.[20][Grado de comprobación: 2Div] En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se adicionó el rituximab a la quimioterapia inicial con tratamiento FAB/LMB-96 en los pacientes con LNH de células B en estadios III y IV. Los efectos tóxicos fueron similares cuando se compararon con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia de concentraciones máximas de rituximab más altas en los pacientes más jóvenes.[21]; [15][Grado de comprobación: 3iiiA] En un ensayo internacional, aleatorizado y de fase III se está evaluando la contribución terapéutica de rituximab en el linfoma de células B infantil.[22]

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes
Estudio Etapa Manifestaciones de la enfermedad Tratamiento
BFM = Berlín-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group; SNC= sistema nervioso central.
POG-8314/POG-8719/POG9219 [23]   Estadio I y II con extirpación completa Tres ciclos de quimioterapia ambulatoria (sin radiación ni tratamiento de mantenimiento).
 
COG-C5961 (FAB/LMB-96) [13,14,17] A Estadio I y estadio II abdominal con extirpación completa Dos ciclos de quimioterapia.
B Sitios extrabdominales múltiples Prefase más cuatro ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida).
Estadios I y II sin extirpación y estadios III y IV
Médula con <25% blastos
Sin enfermedad en el SNC
C LLA de células B maduras (>25% de blastos en la médula) o enfermedad en el SNC Prefase con ocho ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad total).
 
GER-GPOH-NHL-BFM-95 [12,18] R1 Estadio I y estadio II abdominal con extirpación completa Dos ciclos de quimioterapia.
R2 Estadios I o II sin extirpación y estadio III con LDH <500 UI/l Prefase más cuatro ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas).
R3 Estadio III con LDH 500–999 UI/l Prefase más cinco ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 24 horas).
Estadio IV, LLA de células B (>25% blastos) y LDH <1.000 UI/l
Sin enfermedad en el SNC
R4 Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1.000 UI/l Prefase con seis ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas).
Cualquier enfermedad en el SNC

Opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o evolutiva.

Las opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt y del linfoma difuso de células B grandes son las siguientes:

  1. DECAL (dexametasona, etopósido, cisplatino, citarabina y L-asparaginasa).[24]
  2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) más rituximab (en el linfoma de células B).[25]
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[26,27]
  4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20, anti-CD3).[28]

En el LNH de linaje B recidivante o resistente al tratamiento la supervivencia por lo general es de 10 a 20%.[14,29-32] La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.

Pruebas (terapia con rituximab):

  1. En un estudio del Reino Unido con niños que presentaban LNH de células B maduras recidivante o resistente al tratamiento y leucemia linfoblástica aguda de células B, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y TCM autógeno. Sin embargo, en el estudio no se logró diferenciar si esta relación indicaba que los niños que sobrevivieron eran aquellos que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una reacción y ser aptos para trasplante.[33]
  2. El COG llevó a cabo un estudio de 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) en el que se utilizó rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) para tratar el LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt y linfoma difuso de células B grandes).[25][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados del estudio se observó una tasa de remisión completa o parcial de 60%.

Si se puede obtener una remisión, el tratamiento con dosis altas y TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. No obstante, no está claro el beneficio del TCM autógeno en comparación con el alogénico.[26,31,34,35]; [36][Grado de comprobación: 2A]; [37][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Los pacientes que no están en remisión en el momento del trasplante obtienen resultados significativamente peores.[26,36] Los desenlaces tan precarios de los pacientes cuya enfermedad es resistente al tratamiento con quimioterapia de último recurso permiten suponer que en estos pacientes no se debe proseguir con la opción de un trasplante.[38]

(Para mayor información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Pruebas (tratamiento con trasplante de células madre):

  1. Un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research mostró lo siguiente:[26]
    • No hubo diferencias al usar un donante autógeno o alogénico como fuente de las células madres. En aquellos pacientes que sobrevivieron al trasplante, la SSC a 2 años fue de 50% en el linfoma difuso de células B grandes y de 30% en el linfoma o la leucemia de Burkitt.
    • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes con TCM alogénico; sin embargo, este efecto se equilibra por una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento.
  2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó trasplante autógeno seguido de TCM alogénico de intensidad reducida en la recaída del LNH.[27]
    • En el estudio se notificó una SSC de 60%.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B que era considerado un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad clínica separada en la clasificación de la OMS más reciente. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario Linfoma mediastínico primario de células B).

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras que representa 10 a 20% del LNH infantil.[2,3,39] El linfoma difuso de células B grandes se presenta más frecuentemente durante la segunda década de la vida que en la primera década.[2,40] (Para mayor información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

En el sistema de clasificación de la OMS no se recomienda la subclasificación del linfoma difuso de células B grandes a partir de variantes morfológicas (por ejemplo, immunoblástico, centroblástico).[41]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes del linfoma difuso de células B grandes en adultos; entre estas, las siguientes:

  • La gran mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[7,42,43] Se observó que la edad al momento del cambio del subtipo favorable de centro germinativo por un subtipo menos favorable de centro que no es germinativo, es una variable continua.[44]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca presenta la traslocación t(14;18) que compromete al gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y el gen BCL2 que se observan en adultos.[42]
  • Casi 30% de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán un distintivo genético similar al del linfoma o la leucemia de Burkitt.[9,11]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus MYC (cromosoma 8q24). Casi un tercio de los casos infantiles presentan el reordenamiento MYC y aproximadamente la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento presentan ganancia o amplificación de MYC.[11,45]
  • Se encontró que un subgrupo de casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tiene traslocación que yuxtapone el oncogén IRF4 cerca de uno de los locus de inmunoglobulina. Los casos de linfoma difuso de células B grandes con traslocación IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos (15% vs. 2%), además eran linfomas de células B derivadas de centros germinativos, relacionados con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no contaban con esta anomalía.[46]

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes infantil puede tener un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos común que comprometa la médula ósea o el SNC.[39,40,47] (Para mayor información, consultar la sección Cuadro clínico inicial en la sección de este sumario Linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt).

Factores pronósticos

Para información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos en el linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células B grandes

Al igual que el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la clasificación de riesgo, como se describe en el Cuadro 4. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo del linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt. Para información del tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt.

Opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma difuso de células B grandes

El tratamiento de la recidiva del linfoma difuso de células B grandes es el mismo de la recidiva del linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt. Para mayor información, consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés childhood diffuse large cell lymphoma, stage I childhood large cell lymphoma, stage II childhood large cell lymphoma, stage III childhood large cell lymphoma, stage IV childhood large cell lymphoma y recurrent childhood large cell lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre 1 y 2% de todos los casos de LNH infantil.[40,48-50]

Características biológicas del tumor

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba antes como un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, pero ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la OMS más reciente.[51] Estos tumores surgen en el mediastino derivados de células B del timo y presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimentos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar morfológicamente de otros tipos de linfoma:

  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero puede expresar inmunoglobulinas en el citoplasma. Es frecuente la expresión de CD30.[51]
  • Linfoma de Hodgkin: este tipo de linfoma puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin mediante las características clínicas y morfológicas, especialmente en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B se relaciona con anomalías cromosómicas características (ganancias de cromosoma 9p y 2p en regiones que contienen JAK2 y c-rel, respectivamente) [49,50] y es común que presente inactivación de SOCS1 ya sea por mutación o eliminación de genes.[52,53] El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo y diferente al del linfoma difuso de células B grandes, pero este perfil de expresión génica tiene características semejantes a las que se observan en el linfoma de Hodgkin.[54,55]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, extensión pericárdica o pulmonar) y se puede vincular con síndrome de vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante el compromiso del SNC y la médula ósea es sumamente infrecuente.[51]

Factores pronósticos

Para información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos en el linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B

Las opciones de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B son las siguientes:

  1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R)

Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la SSC a 5 años fue de 66% en comparación con 85% en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[56][Grado de comprobación: 2A] De igual forma, en el NHL-BFM-95 los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una SSC a 3 años de 50%.[12] No obstante, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH-R se observó una supervivencia libre de enfermedad muy buena.[57]

Pruebas (DA-EPOCH-R):

  1. En un estudio de un grupo de adultos jóvenes se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (usualmente seis ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[57][Grado de comprobación: 2A]
    • La SSC a 5 años fue de 93% y la supervivencia general (SG) fue de 97%.
    • En el seguimiento de corto plazo, no se observaron efectos tóxicos cardíacos, a pesar de la dosis acumulativa elevada de doxorrubicina para aquellos que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
    • Una observación importante del estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. Entre 12 pacientes que tenían masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las exploraciones por tomografía por emisión de positrones. Se extirpó el tumor a 7 de 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
    • Un problema de usar este régimen es la administración de dosis acumulativas significativamente más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
  2. El grupo BFM llevó a cabo en un solo grupo una modificación de DA-EPOCH-R (usualmente seis ciclos con filgrastim, sin radioterapia) en la cual se mantuvo en 360 mg/m2 la dosis acumulativa de doxorrubicina y se adicionó quimioterapia intratecal.[58]
    • En el estudio se observó una SG a 2 años de 92% en 15 pacientes pediátricos tratados de forma consecutiva.
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Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico comprende aproximadamente 20% del linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1-3] (Para mayor información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la transferasa desoxinucleotidil terminal; más de 75% tiene inmunofenotipo de células T y el resto tiene un fenotipo de células B precursoras.[3,4]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) informó de pérdida de la heterocigosis del cromosoma 6q en 12% de los pacientes y mutaciones NOTCH1 en 60% de los pacientes, pero es muy raro que se encuentren mutaciones NOTCH1 en pacientes con pérdida de la heterocigosis en 6q16.[5,6]

Cuadro clínico inicial

Casi el 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T se presentan con una masa mediastínica anterior, que se manifiesta con disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema de la cabeza y el cuello.

Se pueden presentar derrames pleurales o pericárdicos, y la afección de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, puede ser una manifestación prominente. También puede haber compromiso óseo, cutáneo, de médula ósea, de sistema nervioso central (SNC), de órganos abdominales (pero muy pocas veces intestinal), y en ocasiones, de otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos, los huesos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menor del que se observa en el linfoma o leucemia de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25% de blastos medulares se considera que tienen LLA de células T y aquellos con menos de 25% de blastos medulares se considera que tienen linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[7] Persiste el debate acerca de si en realidad representan la misma enfermedad. Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente diferentes o relevantes para el diseño del tratamiento.

Factores pronósticos

Para información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos en el linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico

Los datos actuales no indican superioridad de las siguientes opciones de tratamiento.

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico son las siguientes:

  1. GER-GPOH-NHL-BFM-95: prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina,[8] y radioterapia dirigida al SNC únicamente para los pacientes con enfermedad en SNC. La duración del tratamiento para el linfoma linfoblástico de células T y células B precursoras es 24 meses.[9,10]
  2. COG-A5971 (NCT00004228) : prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.[11]
    1. Estadio I o II (grupo A0; enfermedad localizada): régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) (prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y, durante el mantenimiento, menos número de tratamientos intratecales).
    2. Estadio III o IV (aleatorización de 2 × 2):

      Primera aleatorización

      • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen modificado CCG BFM, sin intensificación. No se administró metotrexato en dosis altas en la fase de mantenimiento provisional, pero se administró tratamiento intratecal durante la fase de mantenimiento.
      • Grupo B1 (enfermedad diseminada, enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin tratamiento intratecal durante el mantenimiento.

      Segunda aleatorización

      • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM (grupo A1) modificado con intensificación de la inducción.
      • Grupo B2 (enfermedad diseminada, enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con intensificación de la inducción y radioterapia dirigida al SNC.

    Se observaron resultados equivalentes en los grupos A1, B1, A2 y B2.

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadios I o II) tienen tasas de supervivencia a largo plazo sin enfermedad (SSE) de casi 60% con la quimioterapia corta, de intervalos, seguida de 6 meses de mantenimiento, y la supervivencia general (SG) es mayor de 90%.[12,13] Sin embargo, en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo se informó de tasas de SSE mayores de 90% al utilizar un enfoque de LLA con tratamiento durante 24 meses con inducción, consolidación y mantenimiento.[9-11]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio alto (estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia de largo plazo mayores de 80%.[8-10] En pacientes con masas mediastínicas no se necesita la radiación dirigida al mediastino, excepto en el tratamiento de urgencia de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de la vía aérea. En estos casos, usualmente se utiliza tratamiento con corticoesteroides o radiación de dosis bajas. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario Masas mediastínicas de la sección de este sumario Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Pruebas (regímenes de tratamiento del linfoma linfoblástico en estadio alto):

  1. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-90, la SSE a 5 años fue de 90%, y no se encontraron diferencias de desenlaces en los pacientes en estadios III y IV.[9] Parece que en el linfoma linfoblástico de células B precursoras se logra el mismo resultado al utilizar el mismo tratamiento.[2]
  2. En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-95, se omitió la radiación craneal profiláctica y se redujo un poco la intensidad del tratamiento de inducción.[10]
    • No se presentó aumento significativo de las recaídas en el SNC, lo que permite indicar que la radiación dirigida al cráneo se puede reservar para los pacientes que al momento del diagnóstico presentan enfermedad en el SNC.
    • Cabe resaltar, que la probabilidad de una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue peor en el NHL-BFM-95 (82%) que en el NHL-BFM-90 (90%). Se argumentó que la diferencia principal en la SSC entre el NHL-BFM-90 y NHL-BFM-95 se produjo por el aumento en el número de neoplasias secundarias observadas en el NHL-BFM-95. En el NHL-BFM-95 también se disminuyó la asparaginasa y la doxorrubicina durante la inducción, lo que podría afectar el desenlace, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
  3. En un ensayo (A5971 [NCT00004228]) de pacientes con linfoma linfoblástico en estadios III y IV, se evaluaron dos estrategias de profilaxis del SNC en las que no se usó irradiación dirigida al SNC. Se aleatorizó a los pacientes para recibir una dosis alta de metotrexato en mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante el mantenimiento (CCG-BFM).[8][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia general de recaída en el SNC fue de 1,2% y no se observaron diferencias en los grupos en cuanto a recaída en el SNC, SSE o SG.
    • También se estudió mediante aleatorización el beneficio del tratamiento de intensificación de la inducción con aumento en las dosis de daunomicina y la adición de ciclofosfamida. La intensificación de la inducción no mejoró la SSE o SG, pero aumentaron los efectos tóxicos de grado III y IV.

El Pediatric Oncology Group llevó a cabo un ensayo para probar la eficacia de la adición de dosis altas de metotrexato en la LLA de células T y el linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes con linfoma no se observó benefició del metotrexato en dosis altas. En una cohorte pequeña (n = 66) de pacientes de linfoma que no recibieron dosis altas de metotrexato, la SSC a 5 años fue de 88%.[14][Grado de comprobación: 1iiA] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia profiláctica cefalorraquídea, que se demostró que no es necesaria en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T.[8,10]

Además del ensayo NHL-BFM-95, en un estudio de un solo centro se informó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tienen una incidencia mayor de neoplasias secundarias que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[15] No obstante, los estudios de Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[8,16,17]

Opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma linfoblástico

Se informa que en el linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento la supervivencia oscila entre 10 y 40%.[16,18]; [19,20][Grado de comprobación: 3iiiA] Así como en el linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad evolutiva o recidivante.

Las opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma linfoblástico infantil son las siguientes:

  1. DECAL (dexametasona, etopósido, cisplatino, citarabina y L-asparaginasa).[21]
  2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[22]
  3. Trasplante alogénico de células madre (TCM).[23]

Pruebas (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante):

  1. En un estudio fase II del COG sobre monoterapia de nelarabina (compuesto 506U78), se observó una tasa de reacción al tratamiento de 40%.[24]
  2. En un estudio del BFM se observó SG de 14% en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM, y todos los pacientes que sobrevivieron fueron sometidos a TCM alogénico.[20]
  3. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó que la SSC fue significativamente peor cuando se utilizó una donación autógena como fuente de células madre (4%) versus una donación alogénica (40%), todos los fracasos surgieron por enfermedad evolutiva.[23]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico son las siguientes:

  • NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo de fase III se usa un régimen BFM modificado y aumentado para los pacientes de 1 a 30 años de edad con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la reacción de tipo morfológico en el día 29; el estado de enfermedad residual mínima (ERM) en el día 29 y al final de la consolidación; así como el estado de enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico. No se usó la edad y ni el número de leucocitos en el cuadro clínico inicial para clasificar a los pacientes. Los objetivos del estudio son los siguientes:
    • Comparar la SSC en pacientes asignados al azar para recibir o no el bortezomib con el tratamiento de base con BFM modificado y aumentado. En aquellos aleatorizados a recibir bortezomib, este se administra durante la fase de inducción (cuatro dosis) y de nuevo durante la fase de inducción diferida (cuatro dosis).
    • Determinar la inocuidad y la viabilidad del tratamiento estándar de COG modificado para la LLA de células T en el que se use dexametasona en lugar de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, además de dosis adicionales de PEG-asparaginasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar si se puede omitir la radiación profiláctica craneal en 85 a 90% de los pacientes con LLA de células T (que no sean de riesgo muy alto ni tengan CNS3) en comparación con los controles históricos y sin que esto aumente el riesgo de recaída.
    • Determinar la proporción de pacientes con ERM >0,1% al final de la consolidación que ya no tienen ERM después del tratamiento de intensificación con tres bloques de BFM de riesgo alto que incluye dosis altas de citarabina, dosis altas de metotrexato, ifosfamida y etopósido.
  • COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL or Localized B-lineage Lymphoblastic Lymphoma):

    En este ensayo se subdivide a los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo promedio. El riesgo bajo se define como la presencia de todas las características siguientes: riesgo estándar según el NCI dado por la edad o el número de glóbulos sanguíneos; características genéticas favorables (por ejemplo, trisomías dobles o ETV6-RUNX1); CNS1 en el cuadro clínico inicial; y ERM baja (<0,01% por citometría de flujo) en el día 8 (en la sangre periférica) y el día 29 (en la médula). El riesgo promedio incluye otros pacientes de riesgo estándar según el NCI, salvo aquellos con ERM alta en el día 29, fracaso morfológico en la inducción u otras características de presentación desfavorables (por ejemplo, CNS3, iAMP21, hipodiploidía baja, traslocaciones de MLL y BCR-ABL).

    Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Para el tratamiento de posinducción, los pacientes de riesgo bajo se asignarán al azar para recibir uno de los tratamientos siguientes:

    • Un régimen a partir de POG-9904, que incluye seis ciclos de metotrexato de dosis intermedia (1 g/m2), pero sin alquilantes o antraciclinas.
    • Un tratamiento de base con BFM modificado que comprende dos fases provisionales de mantenimiento con dosis en aumento de metotrexato IV (sin leucovorina) y una fase de intensificación diferida.

    El objetivo no es probar la superioridad de algún régimen, sino determinar si se pueden lograr desenlaces excelentes (por lo menos 95% de SSE a 5 años).

    Todos los pacientes de riesgo promedio recibirán el tratamiento de base con BFM modificado como tratamiento de posinducción. Para estos pacientes el estudio compara, de forma aleatorizada, dos dosis de metotrexato oral a la semana durante la fase de mantenimiento (20 mg/m2 y 40 mg/m2) a fin de determinar si la dosis más alta tiene un efecto favorable en la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dos esquemas de intervalos de dosis de vincristina o dexametasona durante el mantenimiento (administrados cada 4 o 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si las dosis a intervalos de vincristina o dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia y sin que esto tenga un efecto adverso en el resultado.

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I childhood lymphoblastic lymphoma, stage II childhood lymphoblastic lymphoma, stage III childhood lymphoblastic lymphoma, stage IV childhood lymphoblastic lymphoma y recurrent childhood lymphoblastic lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed March 31, 2016.
  2. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008. [PUBMED Abstract]
  7. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008.
  8. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: results of the COG A5971 trial: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 162 (6): 792-801, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 95 (2): 416-21, 2000. [PUBMED Abstract]
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  11. Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children's Oncology Group trial A5971: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1229-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al.: Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (6): 1024-32, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997. [PUBMED Abstract]
  14. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Leung W, Sandlund JT, Hudson MM, et al.: Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (7): 1959-66, 2001. [PUBMED Abstract]
  16. Abromowitch M, Sposto R, Perkins S, et al.: Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 143 (2): 261-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  19. Mitsui T, Mori T, Fujita N, et al.: Retrospective analysis of relapsed or primary refractory childhood lymphoblastic lymphoma in Japan. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 591-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al.: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 27 (20): 3363-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Kobrinsky NL, Sposto R, Shah NR, et al.: Outcomes of treatment of children and adolescents with recurrent non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's disease with dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine, and l-asparaginase, maintenance chemotherapy, and transplantation: Children's Cancer Group Study CCG-5912. J Clin Oncol 19 (9): 2390-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  22. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  23. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  24. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005. [PUBMED Abstract]

Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa aproximadamente 10% de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] (Para mayor información sobre la incidencia del linfoma anaplásico de células grandes según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B o citolíticas [LCN]). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[2]

Todos los casos de linfomas anaplásicos de células grandes expresan CD30. Más de 90% de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete al gen ALK. Cerca de 85% de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15% de los casos tienen variantes de traslocaciones ALK.[3] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo con traslocación ALK. La tinción ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK sola se relaciona con las variantes de traslocaciones de ALK.[3]

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[4] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen una enfermedad que expresa ALK.[5] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no expresa ALK. Además, no se ha encontrado correlación entre los desenlaces y el tipo específico de traslocación de ALK.[6-8]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32% de los pacientes. Este componente se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[7] En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839) también se observó la implicación pronóstica de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, a pesar de una quimioterapia de base diferente.[8]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico cuenta con una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso de los ganglios linfáticos y de una variedad de sitios extraganglionares, de modo particular la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.

El linfoma anaplásico de células grandes con frecuencia se relaciona con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un curso prolongado de recrudescencias y remisiones, lo que dificulta el diagnóstico y a menudo lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes pueden presentar signos y síntomas compatibles con linfohistiocitosis hemofagocítica.[9]

Hay un subgrupo de linfoma anaplásico de células grandes con compromiso leucémico en sangre periférica. Por lo general, estos pacientes padecen de compromiso respiratorio importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales y tienen hepatoesplenomegalia.[10,11]

Factores pronósticos

Para información sobre los factores pronósticos en el linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección de este sumario Pronóstico y factores pronósticos en el linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadio alto (estadio III o IV) tienen una supervivencia sin enfermedad de aproximadamente 60 a 75%.[12-17]

No está claro cuál estrategia de tratamiento es la mejor para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de algún régimen de tratamiento sobre otra de las opciones de tratamiento estándar.

Los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia son los siguientes:

  1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación o tratamiento de mantenimiento) para la enfermedad en estadios I y II.[18]
  2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase más tres ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad con extirpación completa).[13]
  3. APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[14] Este régimen se puede administrar en el ámbito ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulativa de doxorrubicina es 300 mg/m2. No se administran alquilantes.
  4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m2 por grupo), citarabina, prednisolona y vinblastina.[19] Por lo general, este régimen necesita de hospitalización para la administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulativa de doxorrubicina es 150 mg/m2.

Pruebas (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):

  1. En el estudio POG-9219 de linfoma en estadio bajo se usaron tres ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[18]
    • Se informó que la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años es de 88% en los pacientes con linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
  2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron tres ciclos de quimioterapia después de una profase de citorreducción en pacientes con enfermedad en estadio I extirpada en su totalidad. El tratamiento para los pacientes con extirpación incompleta fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[20][Grado de comprobación: 2A]
    • Una minoría de los pacientes en estadio I (6 de 36) tuvieron extirpaciones completas y no se presentaron fracasos terapéuticos en estos 6 pacientes.
    • La SSC a 3 años (81%) y la supervivencia general (SG) (97%) de los pacientes con extirpación incompleta no fue estadísticamente diferente de los desenlaces en los pacientes con enfermedad en estadio más alto.
  3. El grupo alemán Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) usó seis ciclos de tratamiento a intervalos con dosis intensivas, semejante al tratamiento que utilizan para el LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[13,21,22]; [19][Grado de comprobación: 1iiA] A partir de estos resultados, el grupo European Intergroup for Childhood NHL llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (basado en del régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
    • Primero, en este estudio aleatorizado se demostró que los resultados son semejantes para la infusión de metotrexato 1 g/m2 en 24 horas más metotrexato intratecal y una infusión de metotrexato 3 g/m2 en 3 horas sin metotrexato intratecal.[21][Grado de comprobación: 1iiC] No obstante, el metotrexato de 3 g/m2 en 3 horas produce menos efectos tóxicos que el metotrexato 1 g/m2 en 24 horas.[21]; [19][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Segundo, en el FRE-IGR-ALCL99 se aleatorizó a los pacientes para recibir vinblastina con exposición limitada o prolongada (1 año). Los pacientes que recibieron un régimen de vinblastina acompañado de quimioterapia tuvieron una SSC superior durante el primer año posterior al tratamiento (91%) en comparación con aquellos que no recibieron vinblastina (74%); sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la SSC fue de 73% para ambos grupos.[22][Grado de comprobación: 1iiDi] Esto indica que el tratamiento prolongado en el grupo de vinblastina retrasa la recaída, pero no la previene.
  4. En COG-ANHL0131 (NCT00059839), se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona, y vincristina (APO) aumenta los efectos tóxicos, pero no mejora la supervivencia.[8]
  5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se observó beneficio de adicionar metotrexato y citarabina de dosis altas al régimen APO de 52 semanas.[14]
  6. En el LNH-92, el grupo Italian Association of Pediatric Hematology/Oncology utilizó durante 24 meses un régimen similar al de la leucemia; los resultados fueron similares a otros regímenes, aunque el tratamiento más largó prolongó la duración de la primera remisión.[15]
  7. En el estudio CCG-5941 se evaluó un método similar al del LNH-92, de inducción más intensiva y consolidación con mantenimiento durante un tratamiento de 1 año, el resultado fue semejante, así como el aumento notable en los efectos tóxicos hematológicos.[16][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso del SNC en el linfoma anaplásico de células grandes es poco común en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional con niños de linfoma anaplásico de células grandes de tipo sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6%) tuvo compromiso del SNC, entre estos, 3 presentaron enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). Se observó una supervivencia sin complicaciones de 50% (intervalo de confianza [IC 95%], 25–75%) y una supervivencia general a 5 años de 74% (45–91%), después de una mediana de seguimiento de 4,1 años en un grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con metotrexato en dosis altas, citarabina y tratamiento intratecal. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[23]

Opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma anaplásico de células grandes

Al contrario del linfoma linfoblástico o el de células B maduras, el pronóstico del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento es de 40 a 60%.[24-26]

No hay un método estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento para la recidiva del linfoma anaplásico de células grandes son las siguientes:

  1. DECAL (dexametasona, etopósido, cisplatino, citarabina y L-asparaginasa).[27]
  2. ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[28]
  3. Vinblastina.[29]
  4. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[30]

En este contexto, si se logra la remisión se utiliza quimioterapia seguida de TCM autógeno o alogénico.[25,26,30,31]

Pruebas (trasplante de células madre autógeno vs. alogénico):

  1. En un estudio retrospectivo de linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento en pacientes que recibieron terapia de primera línea tipo BFM y quimioterapia de reinducción seguida por TCM autógeno, se informó lo siguiente:[26][Grado de comprobación: 2A]
    • Una tasa de SSC a 5 años de 59% y una tasa de SG de 77%. Sin embargo, el desenlace fue precario para los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC, con recaída durante el tratamiento de primera línea o con linfoma anaplásico de células grandes que expresaba CD3. Estos pacientes pueden obtener beneficio del trasplante alogénico.
  2. En varios estudios adicionales se indicó que el TCM alogénico puede ofrecer mejores desenlaces en el linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[30-32]

La monoterapia con vinblastina es activa para el linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento. En un estudio se encontró que esta indujo una remisión completa (RC) en 25 de 30 pacientes evaluables (83%).[29] Entre 25 pacientes tratados con vinblastina en monoterapia, 9 siguieron en RC después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.[29][Grado de comprobación: 3iiiA]

El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM-ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[33] En un estudio pediátrico de fase I sobre tratamiento con crizotinib en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, 7 de 9 niños lograron remisiones completas.[34]

El brentuximab vedotina se evaluó en adultos con linfoma anaplásico de células grandes. En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con canceres que expresan CD30 se administró una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina y se observaron tasas de RC de aproximadamente 55 a 60% con tasas de remisión parcial de 29%.[35]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma anaplásico de células grandes

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma anaplásico de células grandes son las siguientes:

  • COG-ANHL12P1 (NCT01979536) (A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin and Crizotinib in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma): este es un estudio de viabilidad sobre inocuidad y efectos tóxicos. Los pacientes se asignarán en forma aleatoria a recibir crizotinib o brentuximab vedotina en combinación con el régimen FRE-IGR-ALCL99 de dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato IV (3 g/m2 por grupo), citarabina, prednisolona y vinblastina.
  • COG-ADVL0912 (Crizotinib in Treating Young Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): el inhibidor de ALK, crizotinib, está en fase I de evaluación en niños. El estudio tiene una categoría para niños con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK.
  • COG-ADVL1212 (NCT01606878) (Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): en este estudio de fase I se están evaluando los efectos adversos relacionados con el crizotinib y la quimioterapia multifarmacológica, además de la dosis máxima tolerada que se puede administrar de crizotinib.

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I childhood anaplastic large cell lymphoma, stage II childhood anaplastic large cell lymphoma, stage III childhood anaplastic large cell lymphoma, stage IV childhood anaplastic large cell lymphoma y recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  28. Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  29. Brugières L, Pacquement H, Le Deley MC, et al.: Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 27 (30): 5056-61, 2009. [PUBMED Abstract]
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  32. Fukano R, Mori T, Kobayashi R, et al.: Haematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma: a study of children and adolescents in Japan. Br J Haematol 168 (4): 557-63, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM: Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med 364 (8): 775-6, 2011. [PUBMED Abstract]
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  35. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012. [PUBMED Abstract]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños

Incidencia

La incidencia de enfermedad linfoproliferativa o linfoma se multiplica por 100 en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de dichas deficiencias inmunes son las siguientes:

  • Una anormalidad genética heredada (inmunodeficiencia primaria).
  • Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • Iatrogénica después de un trasplante (trasplante de órgano sólido, o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [TCMH]). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no están relacionados con ningún microorganismo infeccioso.

Cuadro clínico inicial

Por lo general, el linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con inmunodeficiencia es de gran malignidad, la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y tiene mayor incidencia de enfermedad primaria en el sistema nervioso central (SNC).[1-4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Por lo general, la enfermedad linfoproliferativa que se observa en una inmunodeficiencia primaria presenta un fenotipo de células B maduras y características histológicas de células grandes.[2] Se ha observado linfoma de células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[2] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad de grado alto y presentar síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, particularmente del tubo gastrointestinal y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante alogénico de células madre (TCM).

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria pueden lograr remisiones completas y prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar para LNH, aunque los efectos tóxicos son más frecuentes.[2] Las recidivas en estos pacientes son comunes y puede que no representen la misma enfermedad clónica.[5] A menudo se necesita corregir el estado inmunológico mediante un TCM alogénico con el fin de prevenir recidivas.

Los pacientes con defectos en la reparación del ADN (por ejemplo, ataxia-telangiectasia) son particularmente difíciles de tratar.[6,7] Los fármacos citotóxicos generan muchos más efectos tóxicos y el riesgo de neoplasias secundarias aumenta mucho en estos pacientes. En un estudio retrospectivo de Berlín-Frankfurt-Münster se observó una tasa de supervivencia general a 10 años de 58% en 38 niños con ataxia-telangiectasia o síndrome de rotura de Nimega y leucemia linfoblástica aguda (n = 9), LNH (n = 28) o linfoma de Hodgkin (n = 1). La disminución de la dosis de los fármacos de quimioterapia fue eficaz y redujo los efectos secundarios tóxicos, pero no logró prevenir las neoplasias secundarias (incidencia a 10 años de 25%).[8]

Linfoma no Hodgkin relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Usualmente el LNH en niños que presentan infección por el VIH se manifiesta inicialmente con fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los niños que presentan LNH relacionado con el VIH tienen un fenotipo de células B maduras pero con un espectro que incluye el linfoma de efusión primaria, el linfoma primario del SNC, el cáncer del tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM), el linfoma o la leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.[9,10]

El LNH relacionado con el VIH se puede agrupar, a grandes rasgos, en tres subcategorías:

  1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Aproximadamente 80% de todos los LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
  2. Linfoma primario del SNC.
  3. Linfoma de cavidades corporales, que también se conoce como linfoma de efusión primaria. El linfoma de efusión primaria, un tipo único de derrame linfomatoso relacionado con el gen herpesvirus humano tipo 8 (HHV8) o herpesvirus del sarcoma de Kaposi, se observa ante todo en adultos infectados con el VIH pero también se ha notificado en niños infectados con el VIH.[11]

Los tratamientos antirretrovíricos de gran actividad han disminuido la incidencia de LNH en personas con positividad para el VIH, en particular de los casos de linfoma primario del SNC.[12,13]

Opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

Las opciones de tratamiento para el linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH son las siguientes:

  1. Quimioterapia.

En la era del tratamiento antirretrovírico de gran actividad, se trata a los niños de LNH infectados con el VIH con regímenes de quimioterapia estándar, pero es necesario ser precavido con la profilaxis y detección temprana de infecciones.[1,12,13] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en las características histológicas mediante el uso de métodos estándar.

Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

La enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) comprende varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. Esencialmente toda ELPT después de un TCMH se relaciona con el VEB, pero se puede presentar ELPT con negatividad para el VEB después de un trasplante de órgano sólido.[3] Aunque la mayoría de las enfermedades linfoproliferativas posteriores a un trasplante tienen un fenotipo de células B, aproximadamente 10% son linfomas de células T maduras (periféricas).[4] La estimulación que ejerce el VEB sobre las células B puede originar múltiples clones de células B proliferativas, y un paciente puede tener características histológicas polimorfas y monomorfas, incluso dentro de una misma lesión de ELPT.[14] Por lo tanto, las características histológicas de la biopsia obtenida de un solo sitio puede no representar el proceso completo de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante en los tres subtipos siguientes:[4]

  • Lesiones tempranas: las lesiones tempranas muestran un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
  • ELPT polimorfa: la presencia de células T infiltrantes, alteración de la arquitectura ganglionar y necrosis permite diferenciar la ELPT polimorfa de las lesiones tempranas.
  • ELPT monomorfa: las características histológicas que se observan en este subtipo son similares a las del LNH. Las características histológicas más comunes son de linfoma difuso de células B grandes, seguidas por linfoma o leucemia de Burkitt, y son histológicas infrecuentes aquellas de mieloma, plasmocitoma y ELPT semejante a Hodgkin. La ELPT de células T se presenta en cerca del 10% de los casos de ELPT, puede tener positividad o negatividad para el VEB y casi siempre es del subtipo de células T maduras.[4]

La enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB se puede manifestar como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis. Es frecuente que la definición de la ELPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio bajo o estadio alto), que por lo común son extraganglionares (generalmente en un aloinjerto).[3] Aunque es menos común, la ELPT se puede manifestar como una enfermedad en estadio alto y de evolución rápida que desde el punto de vista clínico se parece a un choque séptico y que tiene un pronóstico muy precario; sin embargo, el uso de rituximab y la quimioterapia de dosis bajas puede mejorar el desenlace.[15,16]

Opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante son las siguientes:

  1. En la enfermedad localizada que se puede extirpar, se usa extirpación quirúrgica y, si es posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
  2. Monoterapia con rituximab.[17]
  3. En la ELPT de células B, se utilizan regímenes de quimioterapia estándar o ligeramente modificados que son específicos para linfoma según las características histológicas, con rituximab o sin rituximab.[18-20]
  4. En la ELPT de células B con positividad para el VEB, se utiliza quimioterapia de dosis bajas con rituximab, o sin rituximab.[16]; [21][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento de primera línea para la ELPT es disminuir el tratamiento inmunodepresor tanto como sea posible.[21,22] Sin embargo, eso puede ser imposible debido al aumento del riesgo de rechazo del órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado en el ámbito clínico postrasplante. En un estudio de 144 niños y adultos que presentaron ELPT posterior a TCMH, se informó que sobrevivió aproximadamente 70% de los pacientes que recibieron rituximab. La supervivencia también se relacionó con la disminución de la inmunodepresión; pero la edad mayor, la presencia de enfermedad extraganglionar y enfermedad de injerto contra huésped aguda fueron factores de pronóstico precario.[17][Grado de comprobación: 3iiiA] La monoterapia con rituximab para tratar la ELPT después del trasplante de un órgano demostró que es eficaz en pacientes adultos, pero faltan datos en pacientes pediátricos.

La quimioterapia de intensidad baja fue eficaz en la ELPT de linaje B con positividad para CD20 y VEB.[16] Se observó una supervivencia sin complicaciones de 67% en un estudio de Children's Oncology Group en el que se utilizó rituximab más ciclofosfamida y prednisona en niños con ELPT en quienes se disminuyó la inmunodepresión después de un trasplante de órgano sólido.[16][Grado de comprobación: 2A] En otros estudios se indica que el tratamiento convencional modificado para el linfoma es eficaz para la ELPT con traslocaciones c-myc y características histológicas de Burkitt.[19,20][Grado de comprobación: 3iiDiii] Por lo general, los pacientes con ELPT de células T o similar a Hodgkin se tratan con regímenes de quimioterapia estándar específicos para linfoma.[23-26]

Por lo general, el tratamiento para evitar el rechazo se disminuye o se suspende cuando se administra quimioterapia con el fin de evitar efectos tóxicos excesivos. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay pocas pruebas del beneficio de la quimioterapia después de un TCM.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para la enfermedad linfoproliferativa relacionada con la ELPT son las siguientes:

  • La inmunoterapia adoptiva, ya sea con linfocitos de un donante o células T citotóxicas específicas para el VEB producidas ex vivo, ha sido eficaz en el tratamiento de la ELPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[27,28] Aunque este enfoque mostró ser factible en pacientes con ELPT luego de un trasplante de órgano sólido, no se ha observado que sea eficaz o práctico.[29]

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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  20. Windebank K, Walwyn T, Kirk R, et al.: Post cardiac transplantation lymphoproliferative disorder presenting as t(8;14) Burkitt leukaemia/lymphoma treated with low intensity chemotherapy and rituximab. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 392-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR, et al.: Low-dose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol 23 (27): 6481-8, 2005. [PUBMED Abstract]
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  24. Williams KM, Higman MA, Chen AR, et al.: Successful treatment of a child with late-onset T-cell post-transplant lymphoproliferative disorder/lymphoma. Pediatr Blood Cancer 50 (3): 667-70, 2008. [PUBMED Abstract]
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  26. Goyal RK, McEvoy L, Wilson DB: Hodgkin disease after renal transplantation in childhood. J Pediatr Hematol Oncol 18 (4): 392-5, 1996. [PUBMED Abstract]
  27. Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al.: Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 330 (17): 1185-91, 1994. [PUBMED Abstract]
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  29. Bollard CM, Gottschalk S, Torrano V, et al.: Sustained complete responses in patients with lymphoma receiving autologous cytotoxic T lymphocytes targeting Epstein-Barr virus latent membrane proteins. J Clin Oncol 32 (8): 798-808, 2014. [PUBMED Abstract]

Linfomas no Hodgkin infrecuentes en niños

En niños casi nunca se presentan linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como los linfomas linfocíticos de células pequeñas, linfomas del tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM), linfomas de células del manto, linfomas de células foliculares o mielomas. La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica el linfoma folicular infantil y el linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como afecciones diferentes de las contrapartes observadas en adultos.[1]

El Children's Oncology Group (COG) inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1) con el fin de aprender más sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos infrecuentes de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil. En este estudio se están almacenando tejidos para análisis patobiológicos y se están recopilando datos limitados sobre el cuadro clínico inicial y el resultado del tratamiento.

Linfoma folicular infantil

El linfoma folicular infantil es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en adultos. Normalmente en el linfoma folicular infantil no se detecta el distintivo genético del linfoma folicular en adultos: la traslocación de t(14;18)(q32;q21) con compromiso de BCL2.[2-4] Las alteraciones moleculares que se presentan en el linfoma folicular infantil son traslocaciones del locus de inmunoglobulina y IRF4, pérdidas de regiones del cromosoma 1p y mutaciones de TNFSFR14 en el cromosoma 1p.[5,6]

El linfoma folicular infantil ocurre principalmente en varones, se relaciona con una tasa de proliferación alta y es más probable que se manifieste como enfermedad localizada.[7] En el linfoma folicular infantil, es frecuente que en el momento del diagnóstico inicial se detecte un componente de grado alto (es decir, grado 3) que se parece al linfoma difuso de células B grandes, pero esto no implica un curso clínico de mayor malignidad en niños.[2,4,8] Los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas son sitios comunes, pero la enfermedad también se manifiesta en sitios extraganglionares como los testículos, los riñones, el tubo gastrointestinal y las paratiroides.[2-4,8-10]

Opciones de tratamiento para linfoma folicular infantil

El linfoma folicular es escaso en niños, solo hay informes de casos y series de casos que orientan el tratamiento. El desenlace del linfoma folicular infantil es excelente, la una supervivencia sin complicaciones (SSC) es cercana a 95%.[2,4,7,8,10] En contraste con el linfoma folicular en adultos, la evolución clínica no está dominada por recaídas.[2,4,8,9]

Las opciones de tratamiento para el linfoma folicular infantil son las siguientes:

  1. Cirugía sola.
  2. Quimioterapia multifarmacológica.

En pacientes pediátricos, parece que el estado negativo del reordenamiento de BCL2 y un índice de proliferación alto predicen un curso favorable de la enfermedad.[2] En estos pacientes, la extirpación quirúrgica sin tratamientos adicionales es suficiente en la enfermedad localizada que se extirpa en su totalidad. En pacientes con tumores que presentan reordenamiento de BCL2, se administra un tratamiento parecido al de los pacientes adultos con linfoma folicular (para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

En un estudio se señaló que se puede indicar una conducta expectante sin quimioterapia en los niños con enfermedad en estadio I sometidos a extirpación completa. Los pacientes con enfermedad en estadio más alto también presentaron un desenlace favorable con la quimioterapia de intensidad baja e intermedia, la SSC fue de 94% y la supervivencia general (SG) fue de 100% durante una mediana de seguimiento de dos años.[7]

Linfoma de la zona marginal

El linfoma de la zona marginal es un tipo de linfoma poco activo e infrecuente en pacientes pediátricos. El linfoma de la zona marginal se puede manifestar como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre es de estadio bajo (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de la zona marginal que se presenta en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. En el ámbito pediátrico, la mayoría de los linfomas de la zona marginal se manifiestan como linfomas del tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM) y se pueden relacionar con infección por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), antes denominada Chlamydia psittaci.[11,12]

Opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal

Las opciones de tratamiento para el linfoma de la zona marginal son las siguientes:

  1. Cirugía sola.
  2. Radioterapia.
  3. Antibioticoterapia, para el linfoma TLAM.[12,13]

La mayoría de los niños con linfomas TLAM tan solo necesitan tratamiento local con cirugía curativa o radioterapia.[11,14] El tratamiento del linfoma TLAM también puede incluir antibioticoterapia, que se considera el tratamiento estándar en adultos. Sin embargo, se ha estudiado poco la antibioticoterapia en niños porque hay muy pocos casos.

Se describió el interferón α intralesional para el linfoma TLAM en la conjuntiva.[15]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son escasos en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del SNC. Debido a lo reducido del número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.

En informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (SG, 70–80%) parece ser mejor que el de los adultos con linfoma primario del SNC.[16-19]

La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque se pueden observar otras características histológicas.

Opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso central son las siguientes:

  1. Quimioterapia.

El tratamiento con dosis altas intravenosas de metotrexato y arabinósido de citosina (citarabina) es el más eficaz, y puede que solo se necesite quimioterapia intratecal cuando se encuentren células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[20]

Hay un informe de un caso de resultados excelentes con la administración de dosis repetidas de rituximab, tanto intravenoso como intraventricular, en un niño de 14 años con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento.[21] Este resultado aparentemente favorable debe corroborarse; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.

(Para mayor información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC relacionado con un síndrome de inmunodeficiencia no adquirido, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

Linfoma de células T periféricas

En linfoma de células T periféricas, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es escaso en niños.

El linfoma de células T maduras, citolíticas naturales (LCN) o de células T periféricas tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, no expresa la transferasa desoxinucleotidil terminal), por lo general expresa CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes de los receptores de células T, ya sea de las cadenas α/β o γ/δ. El fenotipo que se observa con mayor frecuencia en los niños es el linfoma de células T periféricas, no especificado, aunque se han documentado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma relacionado con enteropatía (relacionado con enfermedad celíaca), linfoma subcutáneo semejante a la paniculitis, linfoma angiocéntrico y linfoma extraganglionar de células T periféricas o LCN.[22-25]

En un estudio japonés se describió que el linfoma extraganglionar de células T o LCN de tipo nasal es el subtipo más común de linfoma de células T periféricas en niños japoneses (10 de 21 casos de linfoma de células T periféricas). En adultos, el linfoma extraganglionar de células T o LCN de tipo nasal por lo general tiene positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB), y el 60% de los casos observados en niños japoneses tuvieron positividad para el VEB.[26]

Aunque es muy escaso, el linfoma hepatoesplénico de células T γ-δ se puede observar en niños.[25] También se relacionó este tumor con niños y adolescentes que tienen enfermedad de Crohn y que han recibido tratamiento inmunodepresor; este linfoma fue mortal en todos los casos.[27]

Opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas

No está claro cuál es el tratamiento óptimo del linfoma de células T periféricas en pacientes adultos y niños.

Las opciones de tratamiento para el linfoma de células T periféricas son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.

Hay cuatro análisis retrospectivos sobre tratamientos y desenlaces de pacientes pediátricos con linfoma de células T periféricas. En estos estudios se informó lo siguiente:

  • El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) informó una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 50% en 25 niños con linfoma de células T periféricas que fueron diagnosticados en el transcurso de un periodo de 20 años.[22] El UKCCSG también observó que el resultado es mejor al utilizar un tratamiento similar al de la leucemia linfoblástica aguda, en lugar del tratamiento tipo LNH.
  • El COG informó sobre 20 pacientes de más de 8 años tratados en los ensayos sobre LNH del Pediatric Oncology Group.[23] Entre 10 pacientes con enfermedad en estadio bajo, 8 presentaron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio alto.
  • En un estudio de niños japoneses con linfoma de células T periféricas (N = 21) se informó una tasa de SG a 5 años de 85,2%. El tratamiento del linfoma de células T periféricas incluyó quimioterapia (n = 18), radiación (n = 2) y TCM autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[26]
  • El grupo de estudio Berlín-Frankfurt-Münster informó sobre 38 casos de linfomas de células T periféricas adquiridos durante un periodo de 26 años.[25][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En general se utilizaran protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes con un subtipo de linfoma de células T periféricas, sin especificar (n = 18), la mayoría con enfermedad avanzada (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]); se presentó una tasa de SSC a 10 años de 61%. El desenlace fue precario para los pacientes con linfoma de células T/LCN (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años de 17%. Esta serie también incluyó a 5 pacientes de linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes de linfoma de células T semejante a la paniculitis subcutánea.

Linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy escasos en pacientes pediátricos (1 caso/millón años-persona), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que todas las características histológicas de LNH afectan la piel. Más del 80% tienen fenotipo de células T o LCN.[28]

Hay muy pocos datos sobre la mejor estrategia terapéutica para el linfoma cutáneo primario en la población pediátrica. El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario es un problema particular. En el momento del diagnóstico es difícil diferenciarlo de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatosa.[29] En la actualidad se piensa que los linfomas cutáneos primarios son una serie de trastornos que se diferencian según el cuadro clínico inicial.

La micosis fungoide se notifica con muy poca frecuencia en niños y adolescentes,[30-32] y representa cerca de 2% de todos los casos. Los pacientes manifiestan enfermedad en estadio bajo, y al parecer la variante de micosis fungoide con hipopigmentación y positividad para CD8 es más común en niños que en adultos.[33]

Opciones de tratamiento para el linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a que el linfoma cutáneo de células T es poco común.

Por lo general, el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario no expresa ALK, y la extirpación quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica puede ser un tratamiento eficaz.[34] Hay informes de que la cirugía sola puede curar el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo que expresa ALK, pero se necesita estadificación extensa y seguimiento minucioso.[35,36]

En una serie de 15 pacientes de tres instituciones, se informó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma de células T semejante a la paniculitis subcutánea y en el linfoma cutáneo de células T γ-δ.[37] Sin embargo, por lo general no está claro cuál es el tratamiento óptimo en niños con linfoma de células grandes que no es anaplásico o linfoma cutáneo de células T .

Los pacientes pediátricos con micosis fungoide pueden reaccionar favorablemente a varios tratamientos, entre ellos, esteroides tópicos, retinoides, radioterapia o fototerapia (por ejemplo, tratamiento con radiación ultravioleta B de banda angosta), pero la remisión puede no ser duradera.[33,38-40]

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Modificaciones a este sumario (04/18/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
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Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Linfoma no Hodgkin infantil son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

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Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

PDQ® . PDQ Linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

  • Actualización: 18 de abril de 2016

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.