Linfoma de Hodgkin infantil: Tratamiento–para profesionales de salud (PDQ®)

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Información general sobre linfoma de Hodgkin infantil

Afortunadamente, el cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer de la niñez ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben enviar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora las destrezas de los profesionales de la salud que se mencionan a continuación, así como otros, para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que permita una supervivencia y calidad de vida óptimas.

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Oncólogos de radioterapia.
  • Oncólogos y hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Pedagogos.
  • Psicólogos.

(Para información específica acerca de los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[2] En estos centros de cáncer pediátrico se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos a la mayoría de los pacientes y sus familias. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer en general se diseñan para comparar un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayor parte del progreso para identificar tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró mediante ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras sorprendentes de la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%. Para el linfoma de Hodgkin, la tasa de supervivencia a 5 años durante el mismo período aumentó de 81 a más de 95% en niños y adolescentes.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos tardíos del tratamiento pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Descripción general del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los enfoques para el tratamiento de niños se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades sustanciales a raíz de las dosis de radiación inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon estrategias nuevas para emplear la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas. Aproximadamente de 90 a 95% de los niños con linfoma de Hodgkin se pueden curar; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que produzca menos morbilidades a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un enfoque adaptado a la respuesta y basado en los riesgos: los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo o sitio afectado o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) o enfermedad con masa tumoral voluminosa.

Características epidemiológicas

El linfoma de Hodgkin comprende 6% de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es más alta entre los adolescentes de 15 a 19 años (29 casos por 1 millón por año). Los niños de 10 a 14 años, de 5 a 9 años y de 0 a 4 años de edad tienen tasas aproximadamente tres veces, ocho veces y 30 veces más bajas, respectivamente.[3] En los países en desarrollo, la tasa es similar en adultos jóvenes, pero con una incidencia mucho más alta en los niños.[4]

El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas que le son únicas:

  • El linfoma de Hodgkin tiene una distribución etaria bimodal que difiere geográfica y étnicamente en los países industrializados; el punto máximo inicial se presenta entre los 25 a 30 años y el segundo punto máximo después de los 50 años. En los países en desarrollo, el punto máximo inicial se presenta antes de la adolescencia.[5]
  • La proporción hombre:mujer varía considerablemente con la edad. En los niños menores de 5 años se observa un fuerte predominio masculino (H:M = 5,3) y en niños de 15 a 19 años de edad se observa un ligero predominio femenino (H:M = 0,8).[6,7]
  • Hay tres formas diferenciadas de linfoma de Hodgkin:
    • Forma infantil: se presenta en individuos de 14 años o menos. La forma infantil de linfoma de Hodgkin aumenta en prevalencia en relación con el mayor tamaño de la familia y una situación socioeconómica inferior.[5] La exposición a infecciones comunes en la niñez parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin; la razón más probable es la maduración de la inmunidad celular.[8,9]
    • Forma en adultos jóvenes: afecta a individuos de 15 a 34 años. La forma en adultos jóvenes se relaciona con una situación socioeconómica más alta en países industrializados, mayor tamaño de fratría y orden más temprano de nacimiento.[10] El riesgo más bajo de linfoma de Hodgkin que se observa en adultos jóvenes con múltiples hermanos mayores, pero no menores, justifica la hipótesis de que la exposición temprana a infecciones víricas (que los hermanos traen al hogar desde la escuela, por ejemplo) puede desempeñar una función en la patogénesis de la enfermedad.[8]
    • Forma en adultos de edad más avanzada: se presenta más comúnmente en individuos de 55 a 74 años.
  • Los antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin en hermanos o padres se han relacionado con un aumento del riesgo de esta enfermedad.[11]

Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin

El virus de Epstein-Barr (VEB) se implicó entre las causas del linfoma de Hodgkin. Una gran proporción de pacientes de linfoma de Hodgkin presentan valores altos de VEB; ello indica que un aumento en la activación del VEB puede preceder a la presentación del linfoma de Hodgkin en algunos pacientes. El material genético del VEB se puede detectar en las células de Reed-Sternberg de algunos pacientes de linfoma de Hodgkin.

La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también exhibe las siguientes características epidemiológicas únicas:

  • La positividad para el VEB se observa más comúnmente en tumores con histología de celularidad mixta y casi nunca se observa en pacientes con histología de predominio linfocítico.[12,13]
  • La positividad para el VEB es más común en niños menores de 10 años que en los adolescentes y adultos jóvenes.[12,13]
  • La incidencia de positividad de las células tumorales para el VEB en el linfoma de Hodgkin en los países industrializados oscila entre 15 a 25% en adolescentes y adultos jóvenes.[12-14] Se observa una incidencia elevada de histología de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil en países en desarrollo y estos casos son en general positivos para el VEB (aproximadamente 80%).[15]

La condición serológica del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso terapéutico de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin,[16,12-14,17] pero la presencia del ADN de VEB en el plasma se ha relacionado con desenlaces precarios en adultos.[18] Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa comprobada mediante serología tienen cuatro veces más riesgo de presentar linfoma de Hodgkin positivo para VEB; estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de linfoma de Hodgkin negativo para el VEB.[19]

Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin

El riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta en los individuos con inmunodeficiencia, aunque este no es tan alto como para el linfoma no Hodgkin.

Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:

  • El linfoma de Hodgkin habitualmente se presenta a una edad más temprana y con histologías diferentes a la esclerosis nodular en pacientes con inmunodeficiencias primarias.[20]
  • El riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta hasta 50 veces más en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario que en la población general.[21]
  • Aunque no es una neoplasia maligna definitoria de sida, la incidencia del linfoma de Hodgkin parece aumentar en individuos infectados por el VIH, incluso en niños.[22,23]

Presentación clínica

Las siguientes características de presentación del linfoma de Hodgkin resultan de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la liberación de citocinas por las células de Reed-Sternberg.

  • Aproximadamente 80% de los pacientes se presentan con adenopatía indolora, que con más frecuencia compromete las áreas supraclavicular o cervical.
  • La enfermedad mediastínica está presente en alrededor del 75% de los adolescentes y adultos jóvenes, y puede ser asintomática. Por el contrario, solo alrededor de 35% de los niños pequeños con linfoma de Hodgkin tienen afectación del mediastino, lo que en parte refleja la tendencia de estos pacientes a presentar celularidad mixta o histología de predominio linfocítico.
  • Entre 15 a 20% de los pacientes presentarán compromiso extraganglionar no contiguo (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea.[24,25]
  • Los síntomas constitucionales no específicos, que incluyen fatiga, anorexia, pérdida de peso, prurito, hiperhidrosis nocturna y fiebre, se presentan en aproximadamente 25% de los pacientes.[24,25]
  • Por lo común, para asignar el riesgo en los ensayos clínicos se usan tres síntomas constitucionales específicos (B) que se correlacionaron con el pronóstico: fiebre sin explicación (temperatura oral superior a 38,0 °C), pérdida de peso sin explicación (10% del peso corporal dentro de los seis meses anteriores al diagnóstico) e hiperhidrosis nocturna.[26]

Factores pronósticos

A medida que mejoró el tratamiento del linfoma de Hodgkin, se volvió más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, hay varios factores que influyen en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados en el sentido que el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y el dinamismo biológico son con frecuencia colineales.

Los factores previos al tratamiento relacionados con un desenlace adverso en uno o varios estudios son los siguientes:

  • Estadio avanzado de la enfermedad.[27]
  • Presencia de síntomas B.[24,25]
  • Presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa.[24]
  • Extensión extraganglionar.
  • Velocidad de sedimentación globular elevada.
  • Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 11.500/mm3 o más).[27]
  • Anemia (hemoglobina inferior a 11,0 g/dl).
  • Sexo masculino.[25,27]
  • Respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia.[28,29]

Los factores pronósticos identificados en estudios multiinstitucionales determinados son los siguientes:

  • En un estudio con análisis multivariante de la sociedad de hematología y oncología pediátrica alemana (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH]) GPOH-95, se observó que los síntomas B, la histología y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la supervivencia sin complicaciones.[25]
  • En 320 niños con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente y tratados en el seno del consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, el sexo masculino, la enfermedad en estadios IIB, IIIB o IV, el recuento de glóbulos blancos de 11.500/mm3 o más, y la hemoglobina inferior a 11,0 g/dl fueron factores pronósticos significativos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general (SG) más bajas. El pronóstico también se relacionó con el número de factores adversos.[27]
  • En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa se relacionó con un desenlace malo.[24]
  • En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes de raza negra tuvieron una tasa más alta de recaída que los pacientes de raza blanca, pero la SG fue similar.[30]

La inmediatez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico y se está usando en el entorno de investigación para determinar el tratamiento subsiguiente.[28,29,31] Está en evaluación la exploración por tomografía con emisión de positrones (TEP) como método para medir la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[32] La afinidad por fluorodesoxiglucosa en la TEP después de dos ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos mostró que predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin avance.[33-35] Se necesita realizar más estudios de niños para evaluar la función de la respuesta temprana evaluada mediante TEP. Queda por determinar el valor de la afinidad en la TEP para predecir el desenlace y si se puede lograr un mejor desenlace mediante el cambio de estrategia terapéutica según la respuesta temprana observada en la TEP.

Los factores pronósticos seguirán cambiando debido a la estratificación del riesgo y la elección del tratamiento. Parámetros tales como estadio de la enfermedad, volumen tumoral, sintomatología sistémica y respuesta temprana a la quimioterapia se usan para estratificar la asignación terapéutica.

Bibliografía
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Clasificación celular y correlaciones biológicas del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg) o variantes celulares mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas) con un fondo de células inflamatorias que comprenden linfocitos pequeños, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Las células inflamatorias se presentan en diferentes proporciones según el subtipo histológico. Se observó de manera concluyente que las células de Reed-Sternberg o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1,2] Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) secretados por las células de Reed-Sternberg.[3]

El sello distintivo del linfoma de Hodgkin es la célula de Reed-Sternberg y sus variantes,[4] que tiene las siguientes características:

  • La célula de Reed-Sternberg es binucleada o multinucleada gigante con un núcleo bilobulado y dos nucléolos grandes que dan la apariencia característica de ojos de lechuza.[4]
  • La célula de Reed-Sternberg maligna constituye solo cerca de 1% del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras implicadas.[4]
  • Las células de Reed-Sternberg casi siempre expresan CD30 y aproximadamente 70% de los pacientes expresan CD15. El CD20 se expresa en aproximadamente 6 a 10% de los casos y, en general, las células de Reed-Sternberg no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A.[5-7]
  • En el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico y nodular con frecuencia las células de Reed-Sternberg son mononucleares con un núcleo lobulado y notablemente contorneado (células en forma de palomitas de maíz). Estas variantes de las células de Reed-Sternberg, también conocidas como células linfocíticas e histiocíticas, no expresan CD30, pero sí expresan CD20, lo que indica que desde el punto de vista biológico son diferentes de otros subtipos de linfoma de Hodgkin.
  • La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracterizan por expresión de R-FNT y sus ligandos, así como por una producción desequilibrada de linfocitos T auxiliar tipo 2 (Th2), citocinas y quimiocinas. La activación de R-FNT resulta en la activación constitutiva del factor nuclear κ B en las células Reed-Sternberg, lo que puede prevenir la apoptosis y brindar una ventaja de supervivencia.[8]

El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes dos clases anatomopatológicas amplias:[9,10]

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en los cuatro subtipos siguientes:

  • Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
  • Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
  • Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
  • Linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria.

Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de Reed-Sternberg, las características del medio inflamatorio y la presencia o la ausencia de fibrosis.

Las características de los subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:

  • El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos puede tener una apariencia nodular, pero el análisis inmunofenotípico permite distinguir esta forma del linfoma de Hodgkin y del linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico.[11] Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30.
  • En los Estados Unidos, el linfoma de Hodgkin con histología de esclerosis nodular representa aproximadamente 80% de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo 55% de los casos en los niños más pequeños.[12] Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos que, a menudo, contienen una variante de células Reed-Sternberg llamadas células lagunares. Algunos patólogos subdividen la esclerosis nodular en dos subgrupos (EN-1 y EN-2) según el número de células de Reed-Sternberg presentes. La transformación del factor de crecimiento β puede ser la causa de la fibrosis en el subtipo del linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.

    En un estudio de más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular realizado en tres hospitales universitarios diferentes de los Estados Unidos, se observó que dos haplotipos de ALH en la región de clase II se correlacionaron con aumento de 70% del riesgo de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[13] Otro haplotipo se relacionó con una disminución de 60% del riesgo de linfoma de Hodgkin. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos se relacionan con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen al linfoma de Hodgkin.

  • El linfoma de Hodgkin con celularidad mixta es más común en niños pequeños que en adolescentes y adultos; el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta representa aproximadamente 20% de los casos en niños menores de 10 años, pero aproximadamente 9% en niños mayores y adolescentes de 10 a 19 años en los Estados Unidos.[12] Las células de Reed-Sternberg son frecuentes en un trasfondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 puede ser la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo se puede confundir con un linfoma no Hodgkin.
  • El linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria es poco frecuente en los niños. Es común en pacientes adultos con VIH. Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células grandes, atípicas y malignas, muchas células de Reed-Sternberg y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con linfocitopenia, ahora se reconocen como linfoma de células B grandes difuso, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y depleción linfocitaria.[14]

Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular

  • La frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular en la población pediátrica oscila entre 5 y 10% en diferentes estudios. La frecuencia es más alta en niños menores de 10 años, en comparación con los niños de 10 a 19 años.[12] El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular es más común en los varones menores de 18 años.[15] Se publicó una revisión integral del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular en la que se aborda la biología, la evaluación y el tratamiento.[16]
  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular generalmente se presentan con linfadenopatía periférica localizada que no es voluminosa y que casi nunca compromete el mediastino.[15] Casi todos los pacientes son asintomáticos.
  • El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular se caracteriza por pruebas moleculares e inmunofenotípicas de diferenciación de linaje B, con las siguientes características distintivas:
    • El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular se caracteriza por células grandes con núcleos multilobulados, conocidos como células en palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de células B, como CD19, CD20, CD22 y CD79A, y son negativas para CD15; pueden expresar CD30 o no expresarlo.[16]
    • Los oncogenes OCT-2 y BOB.1 se expresan ambos en el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular; pero no se expresan en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico.[17]
    • Una distinción confiable del linfoma no Hodgkin es problemática en los subtipos difusos con células linfocíticas e histiocíticas situadas contra un fondo difuso de células T reactivas.[18]
    • Puede ser difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular de la transformación evolutiva de los centros germinales o el linfoma de células B rico en células T.[19]
  • La quimioterapia o la radioterapia producen supervivencia sin evolución a largo plazo y supervivencia general excepcionales en pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular; sin embargo, se notificaron recidivas tardías hasta 10 años después del tratamiento inicial.[20-22]
  • Las muertes de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular se observan con más frecuencia por complicaciones del tratamiento o la presentación de neoplasias subsiguientes (incluso linfoma no Hodgkin) que por enfermedad refractaria; ello recalca la importancia del uso sensato de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación inicial y después de la recidiva de la enfermedad.[20,21]
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Información sobre diagnóstico y estadificación del linfoma de Hodgkin infantil

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y se vuelven a realizar temprano en el transcurso de la quimioterapia y al final de esta.

Estadificación pretratamiento

El diagnóstico y la estadificación diagnóstica son factores determinantes fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:

  • Antecedentes detallados de síntomas sistémicos.
  • Examen físico.
  • Estudios de laboratorio.
  • Imágenes anatómicas como radiografías de tórax y exploraciones por tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis.
  • Estudios de imaginología funcional como las exploraciones por tomografía con emisión de positrones (TEP).

Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se deben considerar cuando se asigna el estadio:

  • Fiebre idiopática con temperaturas por encima de 38,0 °C por vía oral.
  • Pérdida idiopática de peso de 10% dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
  • Hiperhidrosis nocturna.

Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin sin significación pronóstica importante son los siguientes:

  • Prurito.
  • Dolor ganglionar inducido por el alcohol.

Examen físico

  • Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico cuidadoso.
  • Los ganglios agrandados se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta a los tratamientos.

Estudios de laboratorio

  • Los parámetros hematológicos y químicos de la sangre muestran cambios inespecíficos que se pueden correlacionar con el grado de la enfermedad.
  • Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrófila, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
  • Si los reaccionantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico, pueden ser útiles en la evaluación de seguimiento.[1]

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC se complementa con las imágenes de una exploración funcional con TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial, particularmente aquellos demasiado pequeños para que se considere que evidentemente están afectados según los criterios de TC.

Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa

Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, especialmente de una masa mediastínica, predice un aumento en el riesgo de fracaso terapéutico local, lo que llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa tumoral voluminosa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado debido al progreso de la tecnología de diagnóstico por imagen. En los protocolos norteamericanos, las radiografías de tórax posteroanterior y lateral continúan siendo importantes dado que el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa se define por la proporción entre el diámetro de la masa de ganglios linfáticos mediastínicos y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; una proporción de 33% o más se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define la masa mediastínica voluminosa cuando el volumen de la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes es de 200 ml o más en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a la definición de las directrices de consenso del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano), publicadas recientemente, en donde la masa tumoral voluminosa es la que es mayor o igual a 10 cm en una sola dimensión en la TC.[2]

En los protocolos de estudio de los grupos cooperativos también se han modificado, a lo largo de los años, los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa (sin compromiso mediastínico, que por lo general es mayor de 4–6 cm). Esta característica de la enfermedad no se ha utilizado en forma congruente para la estratificación del riesgo. En los protocolos contemporáneos de Estados Unidos, se define la linfadenopatía periférica voluminosa como la que tiene una medida transversal de los conglomerados mayor de 6 cm. En los protocolos de EuroNet, esta se define como un volumen mayor de 200 ml. A diferencia de la masa mediastínica, esta característica de la enfermedad no se ha utilizado en forma congruente para la estratificación del riesgo.

Criterios de compromiso linfomatoso mediante TC

La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la superposición entre la hiperplasia reactiva benigna y la linfadenopatía maligna, y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de exploración. Las dificultades adicionales más específicas para los niños, son la mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal por región corporal y edad, y la presentación frecuente de hiperplasia reactiva.

Entre los conceptos generales con respecto a la definición del compromiso linfomatoso en una TC, se incluyen los siguientes:

  • El agrupamiento ganglionar contiguo o entretejido es sumamente sugestivo de compromiso linfomatoso.
  • Cualquier lesión de masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
  • Los criterios para el compromiso ganglionar pueden variar según el grupo cooperativo o el protocolo.
    • En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal que mide entre 1 y 2 cm solo se consideran anormales si hacen parte de un conglomerado de ganglios que son positivos a 18-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) en la TEP.
    • En el estudio GPOH-HD-2002 de Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), el compromiso ganglionar se definió como un tamaño ganglionar mayor a 2 cm en el diámetro más largo. Se consideró que un ganglio de menos de 1 cm no estaba comprometido y se cuestionaba la afectación si era de 1 a 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta todos los hallazgos clínicos adicionales disponibles.[3]

Estudios de imaginología funcional

El procedimiento de imaginología que se recomienda en la actualidad para la estadificación inicial es TEP en el que se utilice el análogo de la glucosa radiactivo: FDG.[4,5] En la TEP-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento en la actividad metabólica, específicamente de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-CT, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para clasificar y supervisar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente de FDG se vinculó con el pronóstico y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación postratamiento.[6-9]

Los conceptos generales para considerar con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante TEP-FDG incluyen los siguientes aspectos:

  • La concordancia entre los datos de TEP y TC es generalmente alta para las regiones ganglionares, pero puede ser significativamente más baja para los sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de aproximadamente 86%. Las tasas de la concordancia fueron significativamente más bajas para el bazo, los nódulos pulmonares, el hueso la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[10] En un metanálisis de nueve estudios clínicos se observó que la TEP-TC logra sensibilidad (96,9%) y especificidad elevadas (99,7%) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con un diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin.[11]
  • La integración de los datos obtenidos en las exploraciones con TEP puede conducir a cambios en la estadificación.[2,12]
  • Los criterios de estadificación en los que se usa la información obtenida en las exploraciones con TEP y TC dependen del protocolo pero, para la estadificación, generalmente no se deben tener en cuenta áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la exploración con TC.
  • Una presunta lesión anatómica que es negativa en TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.

TEP-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad del marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el retorno tímico que generalmente se ve después de la finalización del tratamiento del linfoma. La afinidad de FDG en los tejidos normales, por ejemplo la grasa parda de la musculatura cervical, puede confundir la interpretación de la presencia de compromiso ganglionar por linfoma.[4]

Establecimiento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica cuidadosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia con aguja es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, lo que da lugar a que se requieran procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.

Los temas clave a considerar al elegir el abordaje de diagnóstico incluyen los siguientes:

  • Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La citología de aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad de clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
  • Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos de la enfermedad, los procedimientos alternativos no invasivos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía para obtener acceso a tejido de diagnóstico. La posibilidad de obtener suficiente tejido debe considerarse detenidamente al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia.
  • Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[13] Después de la planificación cuidadosa de la anestesia, puede ser factible la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
  • Si el compromiso de las vías respiratorias imposibilita la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con esteroides o la radioterapia localizada de dosis bajas. Dado que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda. El tratamiento con esteroides hace que la TEP-TC sea poco fiable.
  • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[14] Esto se sustenta en un metanálisis de nueve estudios clínicos que incluyó a pacientes adultos y menores de edad en el que se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9%) y especificidad alta (99,7%) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin.[11] En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[2]

Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante signos anatómicos de la enfermedad, obtenidos mediante exploraciones con TC junto con procedimientos de imaginología funcional. La clasificación en estadios utilizada para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [15] y revisada en 1989.[16] La estadificación es independiente de las modalidades de imaginología que se utilizan.

Cuadro 1. Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkina
Estadio Descripción
I Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I); o compromiso localizado de un solo órgano o sitio extralinfático, en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático (IE).
II Compromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II); o compromiso localizado de un único órgano o sitio extralinfático con compromiso relacionado de ganglio linfático regional, con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
III Compromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), que también puede estar acompañado por diseminación extralinfática con compromiso relacionado de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del bazo (IIIS), o ambos (IIIE,S).
IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso relacionado de ganglios linfáticos o sin este, o compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s). El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (distinto de la diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
 
Designaciones aplicables a cualquier estadio
A No hay síntomas.
B Fiebre (temperatura >38 ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida idiopática de peso de >10% dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
E Compromiso de un único sitio extraganglionar contiguo o proximal al sitio ganglionar conocido.
S Compromiso del bazo.
aReproducido con permiso de AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.[17]

La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa de una región comprometida de ganglios linfáticos se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante su estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que es citológicamente positivo para el linfoma de Hodgkin), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó la prueba anatomopatológica de compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se hace figurar en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+). El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático que no es contiguo para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de que se determina el diagnóstico y se obtienen los datos de evaluación de la estadificación, los pacientes se clasifican luego en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto riesgo varía considerablemente entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, hasta en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, como se resume en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Criterios utilizados para la clasificación de grupos de riesgo en los ensayos clínicos sobre linfoma de Hodgkin infantila
Ensayo Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto
E = extralinfático.
aAdaptado de Kelly.[18]
Children's Oncology Group
AHOD0031 [19]   IA voluminosa o E; IB; IIA voluminosa o E; IIB; IIIA, IVA  
AHOD0431 [20] IA, IIA sin masa tumoral voluminosa    
AHOD0831     IIIB, IVB
C5942 [21] IA, IB, IIA sin masa tumoral voluminosa, sin ganglios hiliares y <4 sitios IA, IB, IIA voluminosas, ganglios hiliares o ≥4 sitios; III IV
C59704 [22]     IIB/IIIB voluminosa, IV
P9425/P9426 [23] IA, IIA sin masa tumoral voluminosa IB, IIA, IIIA1 voluminosas; IIIA2 IIB, IIIB, IV
 
German Multicenter/Euronet
GPOH-HD 95; GPOH-HD 2002; PHL-C1 [3,24,25] 1A/B, IIA IEA/B;IIEA; IIB; IIIA IIEB; IIIEA/B; IIIB; IV
 
Stanford/St. Jude/Dana-Farber Cancer Institute Consortium
HOD05   IB, IIIA, IA/IIA con E, ≥3 sitios o con masa tumoral voluminosa.  
HOD08 IA, IIA sin masa tumoral voluminosa, E y <3 sitios    
HOD99     IIB, IIIB, IV

Aunque todos los grupos de investigación principales clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de resultados a través de los ensayos es más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.

Evaluación de la respuesta

Se puede refinar la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o después de su terminación.

Evaluación preliminar de la respuesta

La respuesta provisional al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad o el estado de esta en las imágenes funcionales, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[26,27]

Las definiciones de la respuesta provisional son variables y específicas para cada protocolo, pero pueden variar desde reducciones de volumen de más de 50% hasta el logro de una respuesta completa con una reducción de más de 95% del volumen, que se verifica mediante imágenes anatómicas o resolución de la afinidad de FDG-TEP.[3,20,23]

La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar la terapia con el fin de aumentarla para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[19,22,23]

Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta preliminar para ajustar la dosis del tratamiento
  • El Pediatric Oncology Group usó un abordaje de tratamiento con base en la respuesta con dosis frecuentes de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido-prednisona, ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[23] El abordaje de dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63% de los pacientes que lograron una respuesta rápida temprana, observada en las imágenes de TC, después de tres ciclos de ABVE-PC. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86%; tratados con tres ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana rápida (83%; tratados con cinco ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
  • En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704), se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta a cuatro ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y linfoma en estadio IV.[22] Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros cuatro ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama. Los varones con respuesta temprana rápida recibieron dos ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes tuvieron una respuesta temprana lenta recibieron cuatro ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70% de reducción de volumen tumoral) se logró en 74% de los pacientes después de cuatro ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94% (mediana de seguimiento, 6,3 años).
  • En el ensayo de COG AHOD0031 (NCT00025259) también se utilizó la respuesta provisional para ajustar el tratamiento. (Para más información consultar la sección de este sumario sobre Resultados de ensayos clínicos seleccionados).

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La restadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial planificada y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:

  • Definición de la respuesta completa.
    • El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación con TEP-FDG, aunque persista una masa.[28] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó usar una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[2,29] En los protocolos de COG se adoptó este enfoque para definir la respuesta completa.
    • En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, de las imágenes anatómicas y funcionales se han usado en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque la respuesta completa se puede definir como la ausencia de enfermedad mediante un examen clínico o estudios de imaginología, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 80% de la enfermedad y un cambio de la positividad inicial a la negatividad en la imaginología funcional.[30] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que tales pacientes presentan una respuesta completa no confirmada.
    • La definición de la respuesta completa varía según el protocolo y el grupo cooperativo. En los estudios de la GPOH, se usan criterios muy estrictos que incluyen una reducción mínima del volumen tumoral de 95% o menos de 2 ml de volumen residual en la TC. Apreciar esta diferencia en los criterios de respuesta completa comparados con los que se usan en los protocolos norteamericanos es una consideración importante para la omisión de la radioterapia, que se estipula en los ensayos de GPOH para los pacientes de pronóstico favorable que cumplen estos criterios estrictos de respuesta completa.[3]
  • Sincronización de la exploración con TEP después de completar el tratamiento.
    • La sincronización de la exploración con TEP después de completar el tratamiento es un tema importante. Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, las exploraciones con TEP se deben realizar, idealmente, mínimo tres semanas después de la finalización del tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a exploración con TEP hasta 8 a 12 semanas después de la radiación.[28]
    • En un estudio de COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento o se detectaron según las observaciones físicas, de laboratorio o los síntomas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso rutinario de TC en los intervalos utilizados en este estudio, no mejoró el desenlace.[31] En otras investigaciones se ha respaldado la propuesta de disminuir la frecuencia de las imágenes.[32-34]
    • Se debe ser cauteloso al establecer el diagnóstico de enfermedad resistente o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que no son infrecuentes los resultados positivos falsos.[35-37] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente o recurrente antes de cambiar los planes terapéuticos.
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Tratamiento de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos seleccionados de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa puede ser curativa y eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico.

Entre las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin, se incluyen las siguientes:

  1. Radioterapia como modalidad única.
    • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de la radioterapia de dosis alta sobre el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) para reducir los volúmenes de tratamiento (campos comprometidos) y la quimioterapia multifarmacológica. También condujo al abandono de la administración de radiación como modalidad única en niños sin madurez ósea.[1-3]
    • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y carcinogénesis secundaria en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez condujo a la restricción de la radioterapia en los ensayos contemporáneos.[4,5]
  2. Quimioterapia multifarmacológica como modalidad única.
    • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona) formuladas en la década de 1960 y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina) formuladas en la década de 1970 hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes de linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7] Las secuelas relacionadas con MOPP incluyen un riesgo relacionado con la dosis de esterilidad, así como mielodisplasia secundaria y leucemia.[2,8] La administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la mecloretamina por sustancias menos leucemógenas y alquilantes gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida) o la restricción de la exposición a dosis acumuladas de alquilante reduce este riesgo.[9] Las secuelas relacionadas con ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar vinculada a la doxorrubicina y la bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.
    • Con el fin de reducir la toxicidad relacionada con la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos en los que se alternan MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]
    • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, con la finalidad de reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15] Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia secundaria y leucemia, que parece ser escaso cuando se usa el etopósido en dosis restringidas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin pediátrico.[16]
    • Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan usando en los regímenes actuales de tratamiento pediátrico. COPP (en el que se sustituye la mecloretamina por ciclofosfamida) remplazó casi uniformemente a MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. En los ensayos contemporáneos se ha utilizado un derivado de COPP sin procarbazina: COPDAC.[17]
  3. Radioterapia y quimioterapia multifarmacológica como modalidad combinada de tratamiento. Las consideraciones con respecto al uso de quimioterapia multifarmacológica sola comparada con la modalidad combinada de tratamiento, incluyen los siguientes comentarios:
    • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas para los niños tratados en centros de países en desarrollo que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como de las modalidades de imaginología diagnóstica necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido relacionada con la radiación.
    • Los protocolos de tratamiento de quimioterapia sola prescriben generalmente dosis acumuladas mayores de un alquilante y quimioterapia con antraciclina, que puede producir morbilidad aguda y tardía por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia secundaria. Sin embargo, los ensayos más recientes se han diseñado para disminuir notablemente estos riesgos, especialmente en aquellos con enfermedad que responde a la quimioterapia.[18]
    • En general, el uso de quimioterapia combinada y dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) amplía el espectro de toxicidades posibles, mientras reduce la gravedad de las toxicidades individuales de los medicamentos o aquellas relacionadas con la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[19,20]

Enfoques de tratamiento

En el tratamiento actual del linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que asigna la extensión e intensidad del tratamiento de acuerdo con factores relacionados con la enfermedad como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imaginología funcional y anatómica. También se pueden considerar la edad, el sexo y el subtipo histológico en la planificación del tratamiento.

Designación del riesgo

  • Entre las características clínicas favorables, se incluye el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y la enfermedad con masa tumoral voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios comprenden el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[21]
  • Entre las características clínicas desfavorables, se incluye la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad avanzada (estadios IIIB–IV).[21] Se designa una linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior a 33% en una radiografía de tórax en posición vertical.
  • La enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se puede tratar en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[21]
  • La incongruencia en la categorización de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados de estudio sea un desafío.

Paradigmas de tratamiento adaptado al riesgo

  • Ningún abordaje de tratamiento es ideal para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo relacionada con la edad y la sensibilidad a la toxicidad de la quimioterapia relacionada con el sexo.
  • La estrategia general de tratamiento que se usa para tratar a niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta. El número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia se puede determinar por la rapidez y el grado de respuesta, así como la dosis de radiación y el volumen.
  • En ensayos clínicos en curso para pacientes con presentación favorable de la enfermedad, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola para la que se limita las dosis de antraciclinas y alquilantes.
  • En ensayos actuales para pacientes con presentación intermedia o desfavorable de la enfermedad, se prueba si se puede limitar la radiación y la quimioterapia para los pacientes que logran una respuesta temprana rápida a regímenes de quimioterapia con dosis intensivas.
  • En los regímenes vinculados con el sexo, se considera que los pacientes varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de la quimioterapia con alquilantes y que las pacientes mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama después de la radiación dirigida al tórax. Sin embargo, el riesgo cardiovascular de los varones después de la radiación dirigida al tórax indica que también es conveniente limitar la exposición a la radiación en los varones.[22]

Tratamiento con base en la histología (linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular en estadio I)

El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes en estadio I de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular que ha sido resecado por completo, cuyo tratamiento inicial puede ser cirugía sola.

Este abordaje de tratamiento se fundamenta en los siguientes hallazgos consignados en la bibliografía:

  • Tanto los niños como los adultos tratados por linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[23-26]
  • Es más probable que la muerte de sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular se produzca por la toxicidad relacionada con el tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) que por el linfoma.[27,28]
  • Aunque el tratamiento estándar de niños con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular es quimioterapia más DB-RTCC, hay informes de pacientes tratados con quimioterapia sola o con resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. En un ensayo con participación de 52 pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular tratados con quimioterapia sola, la SSC a 5 años fue de 96%.[26][Grado de comprobación: 1iiDi] La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, y permite eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico inmediato.[24,25,29] La recidiva posterior a la resección quirúrgica no se relacionó con un aumento significativo en la estadificación, o una transformación histológica a un linfoma de células B mucho más dinámico.[24]

En el Cuadro 8 se puede observar un resumen de los enfoques de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular.

Radioterapia

Como se señala en las secciones anteriores, la mayoría de los niños recién diagnosticados se tratarán solo con quimioterapia adaptada al riesgo o en combinación con radioterapia (RT) de consolidación. Los volúmenes de RT pueden tener definiciones variables y específicas para los protocolos pero, por lo general, abarcan las regiones de ganglios linfáticos inicialmente comprometidos en el momento del diagnóstico, sin inclusión extensa de las regiones no comprometidas. Se realiza reducción de los campos de RT como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[30]

Consideraciones con respecto al volumen

Con los adelantos logrados en la terapia sistémica, las definiciones de campos de RT evolucionaron y se volvieron cada vez más restringidas. Ya no se necesita la RT para eliminar toda la enfermedad. Los avances en imaginología radiológica permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. Antes era frecuente que la preocupación acerca de la simetría del crecimiento en los niños pequeños con enfermedad unilateral motivara el tratamiento de los tejidos contralaterales. En los tratamiento actuales se utilizan dosis más bajas de radiación (15 a 21 Gy) y volúmenes menores (RT de sitio comprometido [RTSC]), el tratamiento de los sitios contralaterales no comprometidos no es necesario.

A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:

  • La terapia dirigida, incluye la restricción de la RT a las áreas de enfermedad con masa tumoral voluminosa inicial, enfermedad de respuesta lenta (según la afinidad en la tomografía con emisión de positrones [TEP] evaluada por un puntaje Deauville mayor o igual a 3 después de los ciclos iniciales de quimioterapia, usualmente dos ciclos) o enfermedad residual después de la quimioterapia (que se ha definido de diferentes formas, pero que en la actualidad se basa en la afinidad residual en la TEP).
  • Los campos regionales de RT (por ejemplo, manto, subtotal o ganglionar total) están en desuso y se remplazaron con la radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos (RTGC) o sitio comprometido (RTSC), o excepcionalmente, por RTCC en casos seleccionados como en adolescentes y adultos jóvenes tratados con radiación sola para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular (ver Cuadro 3).
  • La RT dirigida a los ganglios comprometidos TRGC, presentada por el European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group y el Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte, permanece en investigación, aunque están emergiendo datos clínicos iniciales.[31-33] Este abordaje define el volumen de tratamiento mediante el uso de TEP–tomografía computarizada (TC) antes de la quimioterapia, que se obtiene con el paciente en posición similar a la que se usará durante la RT. Luego, se dibuja el contorno de este volumen en la TC de planificación tomada después de la quimioterapia. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen típico de 2 cm.
  • La RT dirigida al sitio comprometido (RTSC) es un abordaje en evolución que presente usarse en pacientes cuando el oncólogo de radioterapia no cuenta con la imaginología óptima antes de la quimioterapia (TEP-TC en posición similar a la que se usará al momento de la RT). Dado que la delineación del área de compromiso es menos precisa, se delinea un contorno para el volumen de tratamiento de RT de cierta forma más grande, específicamente la cuenca ganglionar completa donde estaba el linfoma antes de administrar la quimioterapia. El tamaño exacto de este volumen dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.[34]
  • La RT dirigida al campo comprometido modificada (RTCCm) es el término que se usó en el ensayo Euronet-PHL-C1 para describir los volúmenes de tratamiento que abarcaban los ganglios linfáticos comprometidos tal como se veían antes de la quimioterapia, con planificación de los márgenes de la radiación de 1 a 2 cm, según la zona comprometida. Estos volúmenes son comparables con los campos de la RTSC, aunque esta innovación se dio antes de que estuviera disponible ampliamente la planificación basada en TC. En el ensayo posterior, Euronet-PHL-C2, se utilizó RTGC.
Cuadro 3. Definiciones históricas de sitios y campos correspondientes de tratamiento con radioterapia dirigida al campo comprometidoa
Ganglio(s) comprometido(s) Campo de radiación
aAdaptado de Terezakis et al.[35]
bLa región cervical superior no se trata si el compromiso supraclavicular es una extensión de la enfermedad mediastínica.
cSe trata el volumen antes de la quimioterapia, excepto los bordes laterales del campo mediastínico.
Cervical Cuello o supraclavicularb/infraclavicular
Supraclavicular Supraclavicular/infraclavicular y parte inferior del cuello
Axilar Axila ± supraclavicular/infraclavicular
Mediastínico Mediastínico, hiliar e infraclavicular/supraclavicularb,c
Hiliar Hiliar, mediastínico
Esplénico Bazo ± paraórticos
Paraórtico Paraórtico ± bazo
Ilíaco Ilíaco, inguinal, femoral
Inguinal Ilíaco externo, inguinal, femoral
Femoral Ilíaco externo, inguinal, femoral

Está en evaluación un plan de radioterapia con protones que evita la mama con el fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[36] Se esperan los resultados a largo plazo.

Consideraciones para la planificación del tratamiento con RTSC o RTGC

La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una exigencia para la RTGC o RTSC contemporáneas. Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de la TC de planificación puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las exploraciones para la planificación de la RT que abarcan la extensión completa de los órganos en riesgo (por ejemplo, pulmones) son importantes para que se pueda calcular con precisión las exposiciones de los tejidos normales.

Las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son las siguientes:

  1. Volumen tumoral global (VTG) antes de la quimioterapia o de la cirugía: anomalías observadas en las imágenes de los ganglios o de tejidos extraganglionares en los sitios inicialmente comprometidos.
  2. VTG posterior a la quimioterapia: anomalías observadas en las imágenes en los sitios inicialmente comprometidos y que persisten tras la quimioterapia.
  3. Volumen de objetivo clínico (VOC) después de la quimioterapia: tejidos con anomalías que estaban comprometidos inicialmente con linfoma, pero se tiene en cuenta la disminución en el diámetro del eje transversal que ocurrió con la quimioterapia. En esta delimitación se necesita considerar las rutas previstas de diseminación de la enfermedad y la calidad de las imágenes previas al tratamiento.
  4. Volumen de objetivo interno (VOI): el VOI incluye el VOC, con un margen adicional que considera la variación en la forma y el movimiento dentro del paciente (por ejemplo, respiración).
  5. Volumen de objetivo planificado (VOP): este incluye VOI o VOC y considera las variaciones de la configuración diaria de la radiación; por lo general de 0.5 a 1 cm.
  6. Radioterapia de refuerzo: en algunos protocolos, como el EuroNet-PHL-C1, se administra radioterapia adicional (un refuerzo) dirigida a los lugares con respuesta deficiente o con enfermedad residual con masa tumoral voluminosa después de la quimioterapia inicial. Estos volúmenes se determinan después de completar toda la quimioterapia. Algunas veces se utiliza este método en pacientes con áreas residuales observadas por la afinidad en la TEP después de la quimioterapia.
  7. Restricciones de dosis y determinaciones de los órganos en riesgo (OER): debido a la importancia de las lesiones tisulares a largo plazo después de la radioterapia, la dosis para los tejidos normales se mantiene tan baja como sea posible mientras que se trate en forma adecuada el VOP. Hay algunas descripciones de la tolerabilidad de ciertos órganos específicos a las dosis de radiación que permiten orientar estas decisiones. Estos órganos se consideran órganos en riesgo.

El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La RT dirigida a un volumen grande puede comprometer el funcionamiento orgánico y limitar la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo es multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación de partes grandes del cuerpo.[14,37]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica al protocolo. Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:

  • En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal.
  • En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 a 10 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[37]

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:

  • Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.
  • Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños a fin de garantizar la precisión y la reproducibilidad.
  • Se debe intentar excluir el tejido de la mama o colocarlo bajo el blindaje pulmonar/axilar.
  • Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano importante (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente. Una indicación que no ha sido evaluada para la irradiación a todo el corazón (~10 Gy) es el compromiso pericárdico tumoral franco.
  • La irradiación a todo el pulmón (~10 Gy), con bloqueos parciales de transmisión o con modulación de la intensidad, es una consideración en el entorno de nódulos pulmonares evidentes en los que no se ha logrado una respuesta completa (RC).[18,37,38] Por ejemplo, en los ensayos GPOH HD-95, GPOH 2002 y EuroNet-PHL-C1 se administró RT ipsilateral dirigida a todo el pulmón a los pacientes que no lograron una RC de los pulmones durante los dos primeros ciclos de quimioterapia.[37] En los ensayos COG-9425 y COG-AHOD0031 se usó RT dirigida a todo el pulmón para los pacientes con nódulos pulmonares en el momento del diagnóstico; en el protocolo del segundo ensayo algunos pacientes se asignaron al azar según la respuesta.
  • La radioterapia conformada tridimensional (RTC 3-D) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) son técnicas estándar para el tratamiento del linfoma. La planificación y administración apropiadas del tratamiento orientado mediante imágenes de TC es estándar, de preferencia con TC de fusión o estadificación e imaginología tipo TEP con planificación de RT con conjuntos de datos de TC para delimitar los volúmenes objetivo.[34]
  • Se acumulan datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la mediana de la dosis dirigida a los tejidos circundantes normales. Hay algo de incertidumbre acerca del potencial de mayores efectos tardíos de la RTIM, en particular en el caso de una neoplasia maligna secundaria, porque cuando se administra RTIM un área más grande del cuerpo recibe una dosis baja comparada con las técnicas convencionales (aunque se puede disminuir la dosis media dirigida a un volumen).
  • El tratamiento con protones se encuentra actualmente en investigación y podría ulteriormente disminuir la media de dosis al tejido normal circundante, en comparación con la IMRT o CRT 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.

Función de las DB-RTSC en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, un tema que llama mucho la atención es si los pacientes que logran una respuesta rápida temprana o una RC a ella necesitan RT. Por el contrario, el uso sensato de DB-RTSC puede permitir una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad que no sería posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad única y, en consecuencia, disminuirían las toxicidades generales agudas.

Los puntos claves a considerar con respecto a la función de la radiación para el linfoma de Hodgkin infantil son los siguientes:

  • El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar en el logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de las toxicidades tardías relacionadas tanto con la RT como con la quimioterapia.
  • El uso de DB-RTCCo RTSC para el linfoma de Hodgkin infantil permite reducir la duración e intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad relacionada con la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina; ello puede preservar el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal y reducir el riesgo de una leucemia secundaria.
  • En ensayos clínicos con pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y alto se usó la radiación como complemento de la quimioterapia multifarmacológica con el fin de reducir el riego de recaída en los sitios comprometidos inicialmente y prevenir la toxicidad relacionada con el tratamiento de segunda línea.
  • En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio o alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica, pero ello no implica que indudablemente mejore la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[20] La radioterapia adyuvante podría estar relacionada con un exceso de efectos tardíos y mortalidad.[39]
  • La consolidación de la radiación puede facilitar el control local de la enfermedad en individuos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante; en especial, en aquellos con sitios limitados o voluminosos de evolución/recidiva de la enfermedad, o enfermedad persistente que no responde completamente a la quimioterapia.[40]

Por último, en un ensayo que compara la quimioterapia sola con quimioterapia y radiación, se formula la suposición de que el efecto de la radiación sobre la SSC será uniforme a través de todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo la histología, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, la presencia de síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los actuales regímenes pediátricos de tratamiento. COPP (con la sustitución de mecloretamina por ciclofosfamida) remplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes en un esfuerzo dirigido a reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.

Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos actuales se resumen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Regímenes quimioterapéuticos contemporáneos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin
Nombre Fármacos Dosificación Ruta Días
IV = intravenosa; O = oral.
COPP [17] Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV 1, 8
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 1, 8
Procarbazina 100 mg/m2 O 1–15
Prednisona 40 mg/m2 O 1–15
COPDAC [17] Procarbazina sustituida por dacarbazina en COPP 250 mg/m2 IV 1–3
OPPA [17] Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 8, 15
Procarbazina 100 mg/m2 O 1–15
Prednisona 60 mg/m2 O 1–15
Doxorrubicina (Adriamycin) 40 mg/m2 IV 1, 15
OEPA [17] Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 8, 15
Etopósido 125 mg/m2 IV 3–6
Prednisona 60 mg/m2 O 1–15
Doxorrubicina (Adriamycin) 40 mg/m2 IV 1, 15
ABVD [7] Doxorrubicina (Adriamycin) 25 mg/m2 IV 1, 15
Bleomicina 10 U/m2 IV 1, 15
Vinblastina 6 mg/m2 IV 1, 15
Dacarbazina 375 mg/m2 IV 1, 15
COPP/ABV [14] Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV 0
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 0
Procarbazina 100 mg/m2 O 0–6
Prednisona 40 mg/m2 O 0–13
Doxorrubicina (Adriamycin) 35 mg/m2 IV 7
Bleomicina 10 U/m2 IV 7
Vinblastina 6 mg/m2 IV 7
VAMP [41] Vinblastina 6 mg/m2 IV 1, 15
Doxorrubicina (Adriamycin) 25 mg/m2 IV 1, 15
Metotrexato 20 mg/m2 IV 1, 15
Prednisona 40 mg/m2 O 1–14
DBVE [42,43] Doxorrubicina 25 mg/m2 IV 1, 15
Bleomicina 10 U/m2 IV 1, 15
Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 15
Etopósido 100 mg/m2 IV 1–5
ABVE-PC [38] Doxorrubicina (Adriamycin) 30 mg/m2 IV 0, 1
Bleomicina 10 U/m2 IV 0, 7
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 0, 7
Etopósido 75 mg/m2 IV 0–4
Prednisona 40 mg/m2 O 0–9
Ciclofosfamida 800 mg/m2 IV 0
BEACOPP [44] Bleomicina 10 U/m2 IV 7
Etopósido 200 mg/m2 IV 0–2
Doxorrubicina (Adriamycin) 35 mg/m2 IV 0
Ciclofosfamida 1.200 mg/m2 IV 1, 8
Vincristina (Oncovin) 2 mg/m2 IV 7
Prednisona 40 mg/m2 O 0–13
Procarbazina 100 mg/m2 O 0–6
CVP [45] Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV 1
Vinblastina 6 mg/m2 IV 1,8
Prednisolona 40 mg/m2 PO 1–8

Resultados de ensayos clínicos seleccionados

Ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio

El Pediatric Oncology Group organizó dos ensayos que muestran un tratamiento con base en la respuesta y adaptado al riesgo en el que se utiliza ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido) [43] para pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis frecuentes (prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estado avanzado desfavorable combinado con 21 Gy RTCC.[38]

Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:

  • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo en (estadios l, llA, IIIA1) quienes recibieron tratamiento con RTCC (25,5 Gy) luego de presentar RC ante dos cursos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido) mostraron resultados comparables con aquellos que recibieron tratamiento con cuatro cursos de DBVE y RTCC (25,5 Gy). Este enfoque dependiente de la respuesta, permitió una reducción de exposición a la quimioterapia en 45% de los pacientes.[43]
  • Un abordaje de tratamiento fundamentado en la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63% de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de tres ciclos de ABVE-PC.[38][Grado de comprobación: 1iiDi]
  • La SSC a 5 años fue comparable para quienes respondieron temprano y rápido (86%) y aquellos con respuesta temprana lenta (83%) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes que recibieron dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.[38]
  • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 relacionadas con el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,46]

El Children’s Cancer Group (CCG) emprendió un ensayo aleatorizado controlado en el que comparó los resultados en la supervivencia de niños tratados con quimioterapia COPP/ABV híbrida sola adaptada al riesgo con aquellos tratados con quimioterapia COPP/ABV híbrida más DB-RTCC.[14] El estudio se cerró temprano por el número significativamente más alto de recaídas de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Entre los resultados a largo plazo, se incluyen los siguientes:[14,19]

  • Entre los pacientes que lograron una RC al tratamiento inicial, la SSC proyectada a 10 años (en un análisis según tratamiento) fue de 91% para aquellos asignados al azar para recibir DB-RTCC y de 83% para aquellos asignados al azar para no recibir más tratamiento.
  • Los cálculos de la SG no difirieron entre los grupos aleatorizados debido al éxito del tratamiento después de la recaída (las tasas de SG a 10 años fueron de 97% para la RTCC y de 96% para quienes no recibieron más tratamiento en el análisis según tratamiento).

En otro estudio del CCG (COG-59704) se evaluó la respuesta adaptada al tratamiento con cuatro ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP, seguidas de una consolidación con base en el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadios IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[44][Grado de comprobación: 2Dii] Se administraron cuatro ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que respondieron temprano. Los varones que respondieron temprano recibieron dos ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes respondieron temprano y lentamente recibieron cuatro ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó la eliminación de la RTCC en el caso de las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los hallazgos principales de este ensayo son los siguientes:[44]

  • La respuesta rápida temprana (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70% del volumen tumoral) se obtuvo en 74% de los pacientes después de cuatro ciclos de BEACOPP.[44]
  • La SSC a 5 años fue de 94% con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.
  • Los resultados sustentan el concepto de que la intensificación temprana seguida de tratamiento menos intensos resulta en una SSC alta.

El Stanford, St. Jude Children's Research Hospital y el Boston Consortium administraron una serie de ensayos adaptados al riesgo durante los últimos 20 años. Los resultados principales son los siguientes:

  • La sustitución por la quimioterapia sin alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) como alternativa a aquella con alquilantes resulta en una SSC inferior para los pacientes con una presentación clínica desfavorable.[47,48]
  • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (SSC a 10 años, 89%) para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de pronóstico favorable (estadio bajo sin síntomas B o enfermedad con masa tumoral voluminosa) cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy) según la respuesta.[41]
  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con pronóstico favorable tratados con cuatros ciclos de quimioterapia VAMP sola que lograron una RC temprana presentaron una SSC a 5 años comparable a aquellos tratados con cuatro ciclos de quimioterapia VAMP más 25,5 Gy de RTCC (89 frente a 88%).[49]

En el estudio de COG AHOD0031 (NCT00025259) se inscribieron 1.712 pacientes en un ensayo controlado aleatorizado para evaluar la función de la respuesta a la quimioterapia temprana para adaptar el tratamiento posterior en el linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio. El linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio se definió como estadios Ann Arbor IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA con enfermedad con masa tumoral voluminosa, o sin esta y IA o IIA con enfermedad con masa tumoral voluminosa. Todos los pacientes recibieron dos ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, ciclofosfamida y prednisona (ABVE-PC) seguidos de evaluación de la respuesta.[18]

  1. Quienes presentaron respuesta temprana rápida (definida por las imágenes de TC después de 2 ciclos) recibieron dos ciclos adicionales de ABVE-PC, seguidos de evaluación de la RC.
    • Quienes presentaron respuesta rápida temprana con RC (según las imágenes de TC y que además exigía resultados negativos en la exploraciones de TEP o con galio) fueron aleatorizados para recibir RTCC o ningún tratamiento adicional.
    • Quienes presentaron respuesta temprana rápida con respuesta que no alcanzó la RC, fueron asignados mediante un método sin azar a RTCC.
  2. Quienes presentaron respuesta temprana lenta fueron aleatorizados para recibir dos ciclos adicionales de ABVE-PC con dos ciclos de dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina (DECA) o sin esta. Todos aquellos que presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados a recibir RTCC.

Los criterios de valoración principales para SG y SSC a los 4 años fueron los siguientes:

  • La respuesta temprana fue un factor pronóstico importante. La SSC general fue de 85,0%, que fue significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta rápida (86,9%) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (77,4%). La SG fue de 97,8%, que fue significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta rápida (98,5%) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (95,3%).
  • Aproximadamente 45% de los pacientes presentó respuesta rápida temprana y logró RC al final de la quimioterapia. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en aquellos aleatorizados a RTCC (87,9%) en comparación con quienes no la recibieron (84,3%). La SG de los que recibieron TRCC fue 98,8% (intervalo de confianza [IC] de 95%, 96,8%–99,5%) y la SG para los que recibieron quimioterapia sola fue de 98,8% (IC 95%, 96,9%–99,6%).
  • Aproximadamente 20% de los pacientes presentó respuesta temprana lenta. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en quienes fueron aleatorizados a DECA (79,3%) en comparación con quienes no recibieron DECA (75,2%).
  • En los resultados del estudio se confirma la importancia para el pronóstico de la respuesta temprana a la quimioterapia, lo que permite sustentar la inocuidad de evitar la TRCC a partir de una respuesta temprana rápida con SG que se presente al final de la quimioterapia.
Ensayos multicéntricos alemanes

En los últimos 30 últimos, los investigadores alemanes llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.

Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:

  • La sustitución de mecloretamina por ciclofosfamida en la combinación MOPP resulta en menor riesgo de mielodisplasia o leucemia secundaria.[9]
  • La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de procarbazina por metotrexato en la combinación COPP (OPA/COMP) resulta en una SSC sustancialmente inferior.[50]
  • La sustitución de procarbazina por etopósido en la combinación OPPA (OEPA) en los niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo que sugiere un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[51]
  • La omisión de la radiación en los pacientes que responden completamente a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP fundamentadas en el riesgo y el sexo resulta en una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y alto, en comparación con los pacientes irradiados (79 frente a 91%), pero en ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo favorable.[20]
  • La sustitución de procarbazina por dacarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños varones produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y alto.[17][Grado de comprobación: 2A]

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo, aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo y fundamentado en la respuesta en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación de acuerdo con factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado por la imaginología funcional. Además, también se considera la vulnerabilidad relacionada con la edad y el sexo en la planificación del tratamiento.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

Cuadro 5. Enfermedad de riesgo bajo
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Estadio No. de pacientes Supervivencia sin complicaciones (No. de años de seguimiento) Supervivencia (No. de años de seguimiento)
CS = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo campo comprometido; NC = no corresponde; No. = número.
aConsultar el Cuadro 4 para mayor información sobre regímenes quimioterapéuticos.
bSin linfadenopatía mediastínica voluminosa (lo cual se define como un tercio o más de la relación intratorácica que se mide en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (lo que se define como 6 cm o más) o síntomas B.
cSin características adversas, lo que se define como uno o más de lo siguiente: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor que un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un agregado ganglionar con un diámetro mayor de 10 cm.
dResultados del análisis según tratamiento.
VAMP (4) [41] RTCC (15–25,5) CS I/IIb 110 89% (10) 96% (10)
VAMP (4) [49] RTCC (25,5) CS I/IIb 41 88% (5) 100% (5)
Ninguna 47 89% (5)
COPP/ABV (4) [14,19] RTCC (21) CS IA/B, IIAc 94 100% (10)d 97% (10)d
Ninguna 113 89% (10)d 96% (10)d
OEPA/OPPA (2) [20] RTCC (20–35) I, IIA 281 94% (5) NC
Ninguna 113 97% (5)
ABVE (2-4) [43] RTCC (25,5) IA, IIA, IIIA1 51 91% (6) 98% (6)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

Cuadro 6. Enfermedad de riesgo intermedio
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Estadio Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
RC= respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara mayor información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor que un tercio del diámetro del tórax y ganglio o agregado ganglionar de más de 10 cm.
cResultados de un análisis según tratamiento.
COPP/ABV (6) [19] RTCC (21) CS I/IIb, CS IIB, CS III 103 84% (10)c 100% (3)
Ninguna 122 78% (10)c
OEPA/OPPA (2) + COPP (2) [20] RTCC (20–35) IIEA, IIB, IIIA 212 92% (5) NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (2) [17] RTCC (20–35) IE, IIB, IIEA, IIIA 139 88,3% (5) 98,5% (5)
ABVE-PC (3–5) [38] RTCC (21) IB, IIA, IIIA 53 84% (5) 95% (5)
ABVE-PC: RTR/RC [18] RTCC (21) IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 380 87,9% (4) 98,8% (4)
ABVE-PC: RTR/RC [18] Ninguna IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 382 84,3% (4) 98,8% (4)
ABVE-PC: RTL: +DECA [18] RTCC (21) IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 153 79,3% (4) 96,5% (4)
ABVE-PC: RTL: -DECA [18] RTCC (21)   151 75,2% (4) 94,3% (4)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

Cuadro 7. Enfermedad de riesgo alto
Quimioterapia (número de cursos)a Radiación (Gy) Estadio Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara mayor información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bLos resultados incluyen todas las categorías de tratamiento.
OEPA/OPPA (2) + COPP (4) [20] RTCC (20–35) IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B 265 91 (5) NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (4) [17] RTCC (20 –35) IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B 239 86,9 (5) 94,9 (5)
ABVE-PC (3-5) [38] RTCC (21) IIB, IIIB, IV 163 85 (5) 95 (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas) [44] Ninguna IIB, IIIB, IV 38 94 (5)b 97 (5)b
BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños) [44] 21, RTCC IIB, IIIB, IV 34
BEACOPP (8) (RTL) [44] 21, RTCC IIB, IIIB, IV 25
Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico institucional o nacional que se está realizando o que está en fase de análisis. La información sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • HLHR13 (NCT01920932) (Adcetris [Brentuximab Vedotin], Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Stage IIB, IIIB, and IV Hodgkin Lymphoma [quimioterapia combinada con Adcetris [brentuximab vedotina] y radioterapia para el tratamiento de pacientes jóvenes con linfoma de Hodgkin en estadio IIB, IIIB y IV]): ensayo clínico del St. Jude Children’s Research Hospital en el que se está evaluando la inocuidad de brentuximab vedotina, etopósido, prednisona e hidrocloruro de doxorrubicina (dos ciclos de AEPA) y ciclofosfamida, brentuximab vedotina, prednisona y dacarbazina (dos ciclos de CAPDac) así como la eficacia (RC temprana) después de dos ciclos de quimioterapia AEPA en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto (estadios IIB, IIIB, IVA y IVB.) En el estudio se comparará la SSC en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto tratados con AEPA/CAPDac con dos grupos de control históricos con riesgo desfavorable del estudio de St. Jude HOD99.
  • AHOD1331 (NCT02166463) (A Randomized Phase III Study of Brentuximab Vedotin [SGN-35] for Newly Diagnosed High-Risk Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents [estudio aleatorizado de fase II sobre brentuximab vedotina [SGN-35] en niños y adolescentes con diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin clásico de riesgo alto]): AHOD1331 es un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que el tratamiento conjunto de brentuximab vedotina con quimioterapia combinada se compara con la quimioterapia combinada sola para el tratamiento de pacientes jóvenes (de 2 a 18 años de edad) con un diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin de riesgo algo. La quimioterapia que se utiliza junto con el brentuximab vedotina es AVE-PC (doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida). El grupo de quimioterapia sola utiliza los mismos fármacos y además incorpora bleomicina (ABVE-PC). Aquellos pacientes que todavía presentan TEP-FDG positiva después de dos ciclos, reciben RTSC según la respuesta.

Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular

El uso de quimioterapia combinada o radioterapia, puede lograr resultados excelentes a largo plazo en cuanto a una supervivencia sin evolución y una SG a largo plazo en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular.[26,52,53] Hay informes de recidivas tardías las cuales tienden a responder ante la repetición del tratamiento. Debido a que las defunciones que se observan en este subtipo histológico se relacionan con mayor frecuencia con las complicaciones por el tratamiento citotóxico, es de suma importancia asignar un tratamiento adaptado al riesgo a fin de limitar la exposición a fármacos cuyo grado de toxicidad relacionada con la dosis ha sido establecido.[52,53] En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los enfoques terapéuticos contemporáneos que se usan para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico y nodular, algunos de los cuales consisten de una operación quirúrgica sola para la enfermedad completamente resecada y cursos limitados de quimioterapia con RTCC de dosis baja o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación que no es aleatorizada al tratamiento.

Cuadro 8. Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; No. = número.
aPara mayor información sobre los regímenes quimioterapéuticos, consultar el Cuadro 4.
bAsignación o no a radioterapia con base en la respuesta al tratamiento.
cAsignación con base en la respuesta clínica.
dExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.
COPP/ABV (4)b [26] Ninguno 52 96% (5) 100% (5)
RTCC (21) 29 100% (5)
CVP (3) [45] Ninguno 55 74% (5) 100% (5)
VAMP (4)c [49] Ninguno 26 89,4% (5) NC
RTCC (25) 6 85,7% (5) NC
VAMP (4) [41] RTCC (15–25,5) 33 100% (10) 100% (10)
Ningunod [24] Ninguno 51 67% (2) 100% (2)
DBVE (2–4)c [43] Ninguno 26 94% (8) 100% (8)
RTCC (25.5)

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje de tratamiento usado para los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin puede variar según los patrones de referencia de la comunidad y las restricciones de edad en los centros de cáncer pediátrico. En los pacientes con enfermedad de riesgo alto, el tratamiento oncológico de referencia en adultos incluye normalmente por los menos seis ciclos de quimioterapia ABVD en la que se administrará una dosis acumulada de antraciclina de 300 mg/m2.[54,55] En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas mostró aumentar de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclina de 250 a 300 mg/m2.[56,57] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de episodios cardíacos tardíos.[56-58] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclina para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y alto.

Se debe considerar la participación en un ensayo clínico para los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. La información sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I childhood Hodgkin lymphoma, stage II childhood Hodgkin lymphoma, stage III childhood Hodgkin lymphoma y stage IV childhood Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes

La excelente respuesta de los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin al tratamiento de primera línea limita las oportunidades de evaluar el tratamiento de segunda línea (rescate). Debido al número pequeño de pacientes en los que falla el tratamiento primario, no hay una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes. Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[1][Grado de comprobación: 3iiA]

  • Presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) y enfermedad extraganglionar.[2]
  • Recaída temprana (entre 3 y 12 meses después de terminar el tratamiento).[3,4]
  • Respuesta inadecuada al tratamiento inicial de segunda línea.[4]

Los niños con recidiva de la enfermedad localizada favorable (recaída ≥12 meses después de terminar el tratamiento) cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de terapia adaptada al riesgo, con quimioterapia sola o dosis baja de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[5,6]

Los conceptos principales con respecto al tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes son los siguientes:

  • Quimioterapia: la quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado, con elección de fármacos específicos, intensidad de la dosis y número de ciclos determinados por el tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento del avance o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.

    Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin resistente o recidivante son los siguientes:

    • ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[7]
    • Ifosfamida y vinorelbina.[8][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Vinorelbina y gemcitabina.[9]
    • IEP/ABVD/COPP (ifosfamida, etopósido, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina/ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona).[3]
    • Etopósido, prednisolona, ifosfamida y cisplatino (EPIC).[10]
    • APE (citarabina, cisplatino y etopósido).[11]
    • MIED (dosis altas de metotrexato, ifosfamida, etopósido y dexametasona).[12]
    • Rituximab (para pacientes con enfermedad positiva para CD20) solo o combinado con quimioterapia de segunda línea.[13]
    • Brentuximab vedotina.

      El brentuximab vedotina se evaluó en adultos con linfoma de Hodgkin. En un estudio de fase I de adultos con linfomas positivos para CD30, se identificó una dosis de fase II recomendada de 1,8 mg/kg en un esquema administrado cada tres semanas y se observó una tasa de respuesta objetiva de 50% (6 de 12 pacientes) con esa dosis.[14][Grado de comprobación: 2Div] En un ensayo de fase II de adultos con linfoma de Hodgkin (N = 102) que recayeron después de un trasplante autógeno de células madre, se observó una tasa de remisión completa de 32% y una tasa de remisión parcial de 40%.[15,16] El número de pacientes pediátricos tratados con brentuximab vedotina no es suficiente para determinar si responden de modo diferente a los pacientes adultos. Hay ensayos clínicos en curso para determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.

  • Quimioterapia seguida de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) la quimioterapia mielosupresora con TCH autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que presentan enfermedad resistente al tratamiento durante la terapia o enfermedad que recae dentro del año de terminado el tratamiento.[17-19,7,20-23]; [24][Grado de comprobación: 3iiA]; [25][Grado de comprobación: 3iiiA] (Para mayor información sobre trasplantes, consultar la sección TCH autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez). Además, este abordaje también se recomienda para quienes presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de terminar el tratamiento o para aquellos que presentan una recidiva después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.
    • El TCH autógeno se ha preferido para los pacientes de linfoma de Hodgkin que recae debido a que tradicionalmente la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido alta en el trasplante alogénico.[26] Después del TCH autógeno, la tasa de supervivencia proyectada es de 45 a 70% y la tasa de supervivencia sin avance (SSA) es de 30 a 89%.[24,27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • El método más comúnmente utilizado para un trasplante de células madre periféricas es el régimen BEAM (carmustina [BCNU], etopósido, citarabina, melfalán) o el régimen CBV (ciclofosfamida, carmustina, etopósido).[23,27-29]; [24][Grado de comprobación: 3iiA]; [25][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La carmustina puede causar una toxicidad pulmonar importante.[29]
    • Se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida.[30]
    • Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída, masa mediastínica en el momento del trasplante, estadio avanzado en el momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCH autógeno.[1,27-29,31]
  • Quimioterapia seguida de TCH alogénico: para los pacientes cuyo TCH autógeno fracasó o los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el TCH alogénico con resultados alentadores.[10,26,32-34] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación total del cuerpo para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[35-38] (Para mayor información sobre trasplantes, consultar la sección TCH alogénico del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  • DB-RTCC: la DB-RTCC dirigida a sitios de enfermedad recidivante puede mejorar el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. La DB-RTCC generalmente se administra después de la quimioterapia de dosis altas y el rescate de células madre.[39]

Los pacientes tratados con TCH pueden experimentar recaída hasta cinco años después del procedimiento; se deben someter a vigilancia de recaídas o secuelas tardías del tratamiento.

Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento

Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.

  • En una serie grande de pacientes, se logró una supervivencia general (SG) a 5 años después de un linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento con terapia dinámica de segunda línea (quimiorradioterapia de dosis altas) y TCH autógeno en 49% de ellos.[40]
  • En un estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), pacientes de linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (enfermedad evolutiva durante la terapia o recaída dentro de los tres meses de terminar esta), tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años y de SG de 41 y 51%, respectivamente.[3]
  • En un estudio de 53 pacientes adolescentes con los mismos tipos de aquellos que participaron en el estudio GPOH, se obtuvieron resultados similares de SSC y SG.[41] La quimiosensibilidad a las dosis estándar de quimioterapia de segunda línea predijo una mejor supervivencia (66% de SG) y, quienes siguieron siendo poco receptivos, tuvieron una supervivencia general más precaria (17% de SG).[42]
  • Otro grupo notificó que la SSA posterior a un TCH en pacientes quimiosensibles fue de 80% en comparación con 0% para aquellos con enfermedad resistente a la quimioterapia.[24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso o en análisis. En el portal de internet del NCI hay información disponible sobre ensayos clínicos en curso.

  1. AHOD1221 (NCT01780662) (Brentuximab Vedotin and Gemcitabine Hydrochloride in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma [Brentuximab vedotina e hidrocloruro de gemcitabina para el tratamiento de pacientes más jóvenes con linfoma de Hodgkin resistente o recidivante]): tanto brentuximab vedotina como gemcitabina son fármacos activos por si solos contra el linfoma de Hodgkin.[14,16,22,43,44] Los objetivos de estos ensayos de fase I/II incluyen lo siguiente:
    • Determinar el máximo de dosis tolerable de brentuximab vedotina e hidrocloruro de gemcitabina cuando se administran juntas a los pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin resistente o recidivante.
    • Definir la incidencia de episodios adversos ante la aplicación de la dosis máxima tolerable de ambos fármacos.
    • Determinar la tasa de respuesta objetiva de los regímenes con brentuximab, vedotina y gemcitabina.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent/refractory childhood Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños o adolescentes

Los niños y adolescentes sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tienen riesgo de numerosas complicaciones tardías del tratamiento relacionado con la radiación, las exposiciones específicas a la quimioterapia y la estadificación quirúrgica.[1] Los efectos adversos del tratamiento pueden afectar la salud oral o dental, el crecimiento y el desarrollo osteomuscular, el funcionamiento endocrino, reproductivo, cardiovascular y pulmonar; y el riesgo de carcinogénesis secundaria. En los 30 a 40 años pasados, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambió extraordinariamente para limitar enérgicamente la exposición a radiación y sustancias quimioterapéuticas, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones específicas del tratamiento, se debe considerar la época del tratamiento.

En el cuadro siguiente se resumen los efectos tardíos observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin. Luego, se presenta una explicación limitada de los efectos tardíos comunes. (Para una explicación completa sobre los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Cuadro 9. Complicaciones del tratamiento observadas en sobrevivientes del linfoma de Hodgkin
Efectos en la salud Tratamiento predisponente Manifestaciones clínicas
Oral o dental Cualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentición permanente completa Desarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o raíz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte)
Radiación que afecta la cavidad oral y las glándulas salivales Disfunción de glándula salival
Xerostomía
Caries dental acelerada
Periodontopatía
Tiroidea Radiación que afecta la glándula tiroides Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Nódulos tiroideos
Cardiovascular Radiación que afecta las estructuras cardiovasculares Disfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Pericarditis
Disfunción de las válvulas cardíacas
Trastorno de conducción
Vasculopatía coronaria, carotídea y subclavia
Infarto del miocardio
Accidente cerebrovascular
Quimioterapia con antraciclinas Disfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Insuficiencia cardíaca congestiva
Pulmonar Radiación que afecta los pulmones Disfunción pulmonar subclínica
Bleomicina Fibrosis pulmonar
Osteomuscular Radiación dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente cuyo sistema osteomuscular no maduró Deficiencia de crecimiento
Glucocorticosteroides Déficit de densidad mineral ósea
Osteonecrosis
Reproductiva Quimioterapia con alquilantes Hipogonadismo
Irradiación gonadal Esterilidad
Inmunitaria Esplenectomía Septicemia posesplenectomía fulminante
Neoplasia o enfermedad subsiguiente Quimioterapia con alquilantes Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
Epipodofilotoxina Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
Radiación Neoplasias sólidas benignas y malignas

Toxicidad gonadal masculina

  • La radiación gonadal y la quimioterapia con alquilantes pueden producir disfunción testicular de células de Leydig o células germinativas, el riesgo está relacionado con la dosis acumulada de ambas modalidades.
  • El hipoandrogenismo relacionado con la disfunción de células de Leydig se puede manifestar como ausencia de desarrollo sexual, testículos pequeños atróficos y disfunción sexual. El hipoandrogenismo también aumenta el riesgo de osteoporosis y trastornos metabólicos relacionados con enfermedad crónica.[2,3]
  • La esterilidad que causa la azoospermia es la manifestación más común de toxicidad gonadal. Algunos pacientes varones púberes tendrán alteración en la espermatogénesis antes de comenzar el tratamiento.[4,5]
  • El testículo prepuberal es probablemente igual o un poco menos sensible a la quimioterapia en comparación con el testículo puberal. El estado puberal no protege de la toxicidad gonadal relacionada con la quimioterapia.[6,7]
  • Las células de Leydig testiculares son relativamente resistentes a la toxicidad del tratamiento en comparación con las células germinativas testiculares. Los sobrevivientes con azoospermia después del tratamiento gonadotóxico pueden mantener una producción de testosterona adecuada.[6-8]
  • Los regímenes de quimioterapia que no incluyen alquilantes, como ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina), ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina, etopósido), OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona, doxorrubicina [Adriamycin]) o VAMP (vincristina, doxorrubicina [Adriamycin], metotrexato, prednisona), no se relacionan con esterilidad masculina.
  • Los regímenes de quimioterapia que contienen más de un alquilante, habitualmente procarbazina junto con ciclofosfamida (es decir, COPP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona, procarbazina]), clorambucilo o una mostaza nitrogenada (MOPP) confieren un riesgo alto de azoospermia permanente si el tratamiento excede tres ciclos.[9,10]
  • Las investigaciones en las que se evalúa el funcionamiento de las células germinativas relacionado con la exposición a un solo alquilante indican que la incidencia de azoospermia permanente será baja si la dosis de ciclofosfamida es menor de 7,5 g/m2.[7,11]

(Para más información consultar la sección Testículos del sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Toxicidad gonadal femenina

  • Dado que la producción de hormonas ováricas se vincula con la maduración de los folículos primordiales, el agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes posiblemente puede afectar tanto la fertilidad como la producción de hormonas ováricas.
  • Debido a la mayor dotación de folículos primordiales, los ovarios de las niñas jóvenes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de mujeres mayores. En general, las niñas mantienen la función ovárica con dosis acumuladas más altas de alquilantes que la función de las células germinativas que mantienen los varones.
  • La mayoría de las mujeres tratadas con las terapias contemporáneas adaptadas al riesgo tendrán la menarquia (si son prepúberes en el momento del tratamiento) o recuperarán la menstruación normal (si son púberes en el momento del tratamiento) a menos que reciban radioterapia pélvica sin ooforopexia. Los esquemas terapéuticos vigentes que se utilizan en oncología pediátrica se adaptan con el fin de reducir al mínimo el riesgo de falla ovárica. Los datos que se presentan a continuación en relación con el tratamiento pediátrico antes de 1987 [12,13] o los ensayos en adultos llevados a cabo en Europa (European Organisation for Research and Treatment of Cancer H1–H9 trials) [14] probablemente no reflejan las consecuencias reproductivas previstas en la actualidad.
  • La transposición ovárica a una región lateral o medial del volumen planificado de radiación puede preservar la función ovárica en niñas jóvenes y adolescentes que necesitan recibir radioterapia pélvica para un linfoma.[15]
  • El riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz es sustancial si el tratamiento incluye terapia de modalidad combinada con quimioterapia con alquilantes y radiación pélvica o abdominal, o alquilantes en dosis intensivas para el condicionamiento mielosupresor antes de un trasplante de células hematopoyéticas. [12,13]
  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores observaron que las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin se encontraban entre los grupos de riesgo más alto de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz. En esta cohorte, la incidencia acumulada de menopausia precoz no quirúrgica en las sobrevivientes tratadas con alquilantes y radiación abdominal o pélvica se acercó a 30%.[12,13] Estas pacientes recibieron tratamiento antes de 1986, por lo general, con dosis considerablemente más altas de alquilantes que las utilizadas en los esquemas vigentes del Children's Oncology Group, Euronet y otros consorcios.

(Para más información, consultar la sección Ovarios del sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Anomalías tiroideas

  • Se notificó que se presentan anomalías de la glándula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, en una tasa más alta de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en comparación con la población general.
  • Los factores de riesgo de hipotiroidismo incluyen el aumento de la dosis de radiación, el sexo femenino y la edad mayor en el momento del diagnóstico.[16-18] Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo actuarial de 20 años de 30% de hipotiroidismo en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados con 3.500 a 4.499 cGy y de 50% para quienes recibieron en la tiroides 4.500 cGy o más.
  • El hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los cinco primeros años después del tratamiento, pero se notificaron casos nuevos que aparecen más de 20 años después del diagnóstico.[17]
  • Se observó que el hipertiroidismo posterior al tratamiento del linfoma de Hodgkin tiene un cuadro clínico similar al de la enfermedad de Graves.[19] La dosis más alta de radiación se relacionó con mayor riesgo de hipertiroidismo.[17]
  • Se notificaron neoplasias tiroideas, tanto benignas como malignas, con mayor frecuencia después de la irradiación del cuello. La incidencia de nódulos varía sustancialmente entre los estudios (2 a 65%) según la duración del seguimiento y los métodos de detección que se utilicen.[16-18]

    El riesgo relativo (RR) de cáncer tiroideo aumenta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (aproximadamente 18 veces en la cohorte del CCSS con linfoma de Hodgkin en comparación con la población general).[18] Los factores de riesgo para la presentación de nódulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que fueron notificados por el CCSS incluyen un período mayor de 10 años desde el diagnóstico (RR, 4,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,0–7,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95%, 2,5– 6,7), y dosis de radiación dirigida a la glándula tiroides de más de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95%, 1,4–6,9).[18] El riesgo absoluto de cáncer de tiroides es relativamente bajo. En la cohorte de linfoma de Hodgkin del CCSS, aproximadamente 1% presentó cáncer de tiroides durante una mediana de seguimiento de unos 15 años.[18]

    En una cohorte de una sola institución de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, que incluyó casos de adultos y niños, se observó una incidencia acumulada de 0,26% para el cáncer de la glándula tiroides a los 10 años del diagnóstico, que aumentó hasta casi 3% a los 30 del diagnóstico. En esta cohorte, la edad menor de 20 años en el momento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin y el sexo femenino fueron factores relacionados, en forma significativa, con el cáncer de tiroides.[20]

(Para más información, consultar la sección Glándula tiroidea del sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Toxicidad cardíaca

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia torácica tienen riesgo de toxicidad cardíaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de los de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de estas. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere: la radiación afecta principalmente la microvasculatura del corazón y las antraciclinas dañan directamente a los miocitos.[21,22]

Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación

  • Los efectos tardíos de la radiación dirigida al corazón son, entre otros, los siguientes:[23-26]
    • Pericarditis tardía.
    • Pancarditis que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocardíaca o sin esta.
    • Miocardiopatía.
    • Coronariopatía.[26]
    • Lesión funcional de las válvulas.[27]
    • Defectos de conducción.

    Los riesgos cardíacos se relacionan con la cantidad de radiación administrada hacia diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del órgano irradiadas, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición y el período de latencia.

  • Las técnicas modernas de radiación permiten reducir el volumen del tejido cardíaco expuesto por accidente a dosis más altas de radiación. Se anticipa que esto reducirá el riesgo de episodios cardíacos adversos.
  • Investigadores germano-austríacos evaluaron la presentación de cardiopatías (mediante la autonotificación de los pacientes con apoyo de informes médicos) en una cohorte de 1.132 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil sometidos a seguimiento durante una mediana de 20 años. A los 25 años, la incidencia acumulada de cardiopatía se elevó con las dosis más altas de radiación dirigida al mediastino: 3% (irradiación unilateral), 5% (20 Gy), 6% (25 Gy), 10% (30 Gy) y 21% (36 Gy). Las anomalías valvulares fueron las más comunes, seguidas de coronariopatía, miocardiopatía, trastornos del ritmo y anomalías pericárdicas.[27]
  • En un estudio de sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin, el ejercicio vigoroso disminuyó el riesgo de episodios cardiovasculares, con independencia del tratamiento recibido.[28]

Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas

  • Las complicaciones tardías relacionadas con lesiones por antraciclinas incluyen, entre otras, disfunción ventricular izquierda subclínica, miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva.
  • El aumento de riesgo de miocardiopatía relacionado con la doxorrubicina se vincula con el sexo femenino, dosis acumuladas mayores de 200 a 300 mg/m2, edad temprana en el momento de la exposición y mayor tiempo desde la exposición.[29]
  • La prevención o la mejora de la miocardiopatía inducida por antraciclinas es importante porque se necesita un uso continuo de antraciclinas para tratar el cáncer en más de la mitad de los niños recién diagnosticados.[30,31]
  • El dexrazoxano (un compuesto de bisdioxopiperazina que se introduce fácilmente en las células y luego se hidroliza para formar un quelante) demostró prevenir el daño cardíaco en los adultos y los niños tratados con antraciclinas.[32] Los estudios indican que el dexrazoxano es inocuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.
  • Los estudios de sobrevivientes tratados con antraciclinas no demostraron el beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[33,34]

(Para más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Neoplasias subsiguientes

  • Se publicaron varias series de evaluación de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes.[35-43] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y dosis altas de regímenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.
  • Las neoplasias subsiguientes incluyen dos grupos distintos: mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (LMA) relacionadas con la quimioterapia y neoplasias sólidas relacionadas en forma predominante con la radiación.[44,45]
  • Las neoplasias hematológicas malignas secundarias (más comúnmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con el uso de alquilantes, antraciclinas y etopósido, y exhiben un período breve de latencia (<10 años después del cáncer primario).[46] Este exceso de riesgo se relaciona fundamentalmente con casos de mielodisplasia y LMA secundaria. La experiencia de un solo estudio indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[47] En los ensayos clínicos en los que se administró dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observó un exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[47-49]
  • La mielodisplasia o la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes después de la administración de tratamientos actuales por la restricción de las dosis acumuladas de alquilantes.[50,51]
  • Las neoplasias sólidas incluyen las de piel, mama, tiroides, tracto gastrointestinal y pulmón, con un riesgo que aumenta con la dosis de radiación.[42,52]
  • El riesgo de un tumor secundario sólido aumenta con el paso del tiempo después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 años o más.
  • El cáncer de mama es la neoplasia sólida subsiguiente más frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin. El exceso absoluto de riesgo oscila entre 18,6 y 79 por cada 10.000 años-persona, y la incidencia acumulada oscila entre 12 y 26%, 25 a 30 años después de la exposición a la radiación.[41,53-55]
  • Se encontró que el riesgo alto de cáncer de mama empieza a elevarse a los ocho años de la exposición a la radiación, es infrecuente antes de los 25 años y sigue aumentando con el tiempo de la exposición. Es de anotar, que el cáncer de mama en las mujeres sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general ocurre al menos 25 años más rápido que el cáncer de mama primario en la población general, y es frecuente que se presente años antes de que se implementen los exámenes de detección poblacional.[41]
  • La incidencia acumulada de cáncer de mama a los 40 a 45 años oscila entre 13 y 20%, comparado con un riesgo de 1% para las mujeres de la población general.[41,53,55,56] Este riesgo es similar al que se observa en mujeres con una mutación del gen BRCA en quienes, hacia los 40 años, la incidencia acumulada oscila entre 10 y 19%.[57]
  • El riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin está directamente relacionado con la dosis de radioterapia recibida en un intervalo de 4 a 40 Gy.[58] Las pacientes tratadas con radioterapia y quimioterapia con alquilantes tienen un RR más bajo de cáncer de mama que las mujeres que reciben radioterapia sola.[42,59] Los investigadores del CCSS también demostraron que el riesgo de cáncer de mama relacionado con la irradiación de la mama se redujo bruscamente en mujeres que recibieron 5 Gy o más en los ovarios.[60] Se cree que el efecto protector de la quimioterapia con alquilantes y la radiación ovárica se origina en la inducción de la menopausia precoz, lo que indica que la estimulación hormonal contribuye a la aparición del cáncer de mama inducido por la radiación.[61]
  • En un estudio de mujeres sobrevivientes que recibieron radiación torácica por un linfoma de Hodgkin, se observó que uno de los factores más importantes para que se soliciten exámenes de detección del cáncer de mama de acuerdo con las directrices fue la recomendación del médico tratante.[62] Se dispone de directrices estándar para los exámenes de detección periódicos de cáncer de mama. Las directrices del COG (en inglés) recomiendan exámenes de detección anuales con imágenes de resonancia magnética y mamogramas para las mujeres desde los ocho años posteriores al tratamiento o a los 25 años de edad, según lo que corresponda primero.[62]

(Para más información, consultar la sección Neoplasias subsiguientes del sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Modificaciones a este sumario (08/27/2015)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión amplia y extensa.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Linfoma de Hodgkin infantil son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Linfoma de Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 27 de agosto de 2015

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