Tratamiento de la LLA infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar para la LLA recién diagnosticada
        Terapia de inducción para la remisión
        Respuesta a la quimioterapia para la inducción para remisión
Ensayos clínicos en curso

La opción de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada es la siguiente:

1. Quimioterapia.

La quimioterapia de inducción incluye los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta:

• Vincristina.

• Corticosteroide (prednisona o dexametasona).

• L-asparaginasa.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) no se administra antraciclina durante la inducción a pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer. Este régimen de inducción con tres fármacos resulta en una tasa de remisión completa de más de 95% para los pacientes de riesgo estándar.[1]

Los pacientes tratados por otros grupos de estudio reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos, independientemente de las características en el momento de la presentación:

• Grupo Berlín-Frankfurt-Münster en Europa.[2]
• St. Jude Children's Research Hospital.[3]
• Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium.[4]

El régimen de inducción de cuatro fármacos más común incluye vincristina, un corticosteroide (dexametasona o prednisona), L-asparaginasa y doxorrubicina o daunorrubicina. En algunos estudios se indicó que este régimen de inducción más intensivo puede resultar en mejor supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con características de riesgo alto.[5,6] El COG reserva el uso de la inducción con cuatro fármacos para pacientes con LLA de células B precursoras y LLA de células T de riesgo alto.

Para los pacientes de riesgo estándar o riesgo bajo de fracaso del tratamiento, no parece necesaria el tratamiento de inducción de cuatro o más fármacos para obtener un desenlace favorable, siempre y cuando se administre una terapia adecuada más intensiva después de la remisión.[5,7,8]

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en vez de prednisona durante la inducción para la remisión y las últimas fases del tratamiento.

Datos probatorios (dexametasona):

1. El Children's Cancer Group condujo un ensayo aleatorizado para comparar la dexametasona con la prednisona en pacientes con LLA de riesgo estándar.
   • Se notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior.[9]

2. El United Kingdom Medical Research Council realizó otro ensayo aleatorizado.[10]
   • El ensayo demostró que la dexametasona se relacionó con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.

   • Los pacientes tratados con dexametasona tuvieron una incidencia significativamente más baja de recaídas, tanto del sistema nervioso central (SNC) como no relacionadas con el SNC, que los pacientes tratados con prednisolona.[10]

3. En otros ensayos aleatorizados no se confirmó una ventaja para la SSC con la dexametasona.[11,12]

La proporción entre dexametasona y prednisona en la dosis utilizada puede influir en los resultados Los estudios en que la proporción entre dexametasona y prednisona es de 1:5 a 1:7 mostraron mejores resultados para la dexametasona, mientras que en los estudios en que se usó una proporción 1:10 se observaron resultados similares.[13]

Si bien la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, los datos también indican que la dexametasona también puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensivos, y para los adolescentes.[14]

En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción que contienen antraciclina.[15,16] El aumento del riesgo de infección con dexametasona durante la fase de inducción no se notó con los regímenes de inducción con tres fármacos (vincristina, dexametasona y L-asparaginasa).[10] La dexametasona parece tener un efecto depresor mayor sobre el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona [17] y se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes.[18]

Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para el tratamiento de los niños con LLA en los Estados Unidos, incluso las siguientes:

• L-asparaginasa de E. coli nativa.

• PEG-L-asparaginasa.

• L-asparaginasa de Erwinia.

La PEG-L-asparaginasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de Escherichia coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes recién diagnosticados.

La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli nativa y produce un agotamiento de la asparaginasa con una sola inyección.[19]

Una sola dosis intramuscular (IM) de PEG-L-asparaginasa administrada junto con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción parece tener actividad y toxicidad similares a nueve dosis (IM) (3 veces por semana durante 3 semanas) de L-asparaginasa de E. coli).[20]

En los estudios se observó que una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada en forma IM o intravenosa (IV) como parte de una inducción multifarmacológica resulta en una actividad de la enzima sérica (>100 UI/ml) en casi todos los pacientes durante por lo menos 2 a 3 semanas.[20-22]

Datos probatorios (PEG-L-asparaginasa):

1. Se realizó una comparación aleatorizada la PEG-L-asparaginasa y la asparaginasa de E. coli en la que cada fármaco se administró durante un período de 30 semanas después de la remisión.[23]
   • En ambos grupos de pacientes se observaron desenlaces e índices similares para la toxicidad de la PEG-L-asparaginasa.

2. En otro ensayo aleatorizado se asignó a los pacientes de LLA de riesgo estándar a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa de E. coli nativa en la inducción y en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[20]
   • El uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una eliminación de blastocitos más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacción alérgica a la PEG-L asparaginasa se deberán reasignar a L-asparaginasa de Erwinia.

Los perfiles farmacocinéticos y de toxicidad son similares con la administración IV o IM de la PEG-L asparaginasa.[22] La toxicidad de la PEG-L-asparaginasa parece ser similar a la observada en la asparaginasa de E. coli nativa. La administración IV de PEG-L-asparaginasa es inocua para pacientes pediátricos.[21,22]

La semivida de la L-asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más breve que la de asparaginasa de E. coli nativa (1,2 días) o la PEG-L-asparaginasa (5,7 días).[19] Si se utiliza L-asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia exige una administración más frecuente y una dosis más alta para lograr un agotamiento adecuado de la asparagina.

Datos probatorios (L-asparaginasa de Erwinia):

1. En dos estudios, se asignó al azar a pacientes recién diagnosticados a recibir el mismo régimen y dosificación de L-asparaginasa de Erwinia o L-asparaginasa de E. coli.[24,25]
   • Los pacientes que recibieron L-asparaginasa de Erwinia tuvieron una SSC mucho más precaria.

   • Cuando se administró la L-asparaginasa de Erwinia con mayor frecuencia (dos veces por semana), el fármaco no tuvo un efecto adverso en la SSC de los pacientes que experimentaron una reacción alérgica a la L-asparaginasa de E. coli.[26]

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticada lograrán una remisión completa (RC) dentro de las cuatro primeras semanas de tratamiento. Entre los que no logran alcanzar una RC dentro de las primeras cuatro semanas, aproximadamente la mitad experimentará muerte tóxica durante la fase de inducción (habitualmente debido a infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[25,27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iA] Los pacientes con leucemia persistente al final de las cuatro semanas de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre (TCM) alogénico una vez lograda la RC.[30-32] En una serie retrospectiva grande, la supervivencia general a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[33] Se observó una tendencia a lograr desenlaces superiores con el TCM alogénico en comparación con la quimioterapia solamente en pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y pacientes con células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes con LLA de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico, y que no presentaban ninguna anomalía citogenética adversa (traslocación en el MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable, sin ninguna ventaja en el desenlace con la utilización del TCM en comparación con la quimioterapia sola.[32]

Para los pacientes que logran una RC, las medidas de la velocidad de la eliminación de blastocitos y las determinaciones de enfermedad residual mínima (ERM) tienen gran importancia pronóstica, en especial en cuanto a lo siguiente:

• La persistencia morfológica de blastocitos en la médula ósea 7 y 14 días después de comenzar la inducción para la remisión con terapia multifarmacológica se correlacionó con un riesgo más alto de recaída,[34] y el COG la usó para estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo.

• De modo similar, los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción, evaluados mediante citología de flujo con parámetros múltiples o reacción en cadena de la polimerasa, se correlaciona firmemente con los desenlaces a largo plazo.[35-38] La intensificación de el tratamiento de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción se encuentra bajo investigación en muchos grupos.

• Los índices de ERM inicialmente en la fase de inducción (por ejemplo, días 8 y 15) y en determinados momentos posteriores a la inducción (por ejemplo, 12 semanas después del comienzo de el tratamiento) también mostraron tener importancia pronóstica.[37,39,40]

Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Efecto de la respuesta al tratamiento inicial en el pronóstico.

(Para información más específica sobre el tratamiento en el sistema nervioso central para evitar la recidiva en el SNC en niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 11 (3): 527-37, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al.: Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 11 (11): 2234-42, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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13. McNeer JL, Nachman JB: The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 149 (5): 638-52, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
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