Tratamiento de posinducción para la LLA infantil

Opciones de tratamiento estándar de posinducción para la LLA infantil
        Terapia de consolidación o intensificación
        Terapia de mantenimiento
        Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

La opción de tratamiento estándar para el tratamiento de consolidación o intensificación es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento de mantenimiento son las siguientes:

1. Quimioterapia.

Todos los grupos proporcionan terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia de premantenimiento. En algunos protocolos se administra quimioterapia intratecal durante el mantenimiento (Children's Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), mientras que en otros no se administra (Berlin-Frankfurt-Münster [BFM]). (Para información específica sobre el tratamiento en el sistema nervioso central para evitar la recidiva en el SNC en niños con LLA tratados con terapia de posinducción, consultar la sección de este sumario sobre Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil ).

Una vez que se logró la remisión, sigue el tratamiento sistémico junto con el tratamiento santuario del SNC. La intensidad de la quimioterapia de posinducción varía de forma considerable según la asignación de grupos de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después del logro de la remisión y antes de empezar el tratamiento de mantenimiento. La intensificación puede incluir el uso de las siguientes sustancias:

• Metotrexato en dosis intermedias o dosis altas (1–5 g/m²) con rescate de leucovorina o dosis en aumento de metotrexato sin rescate.[1-4]

• Medicamentos similares a aquellos que se emplearon para lograr la remisión (reinducción o intensificación diferida).[1,5]

• Diferentes combinaciones de medicamentos con poca resistencia cruzada conocida a la combinación de fármacos de el tratamiento de inducción, incluso ciclofosfamida, citarabina y una tiopurina.[6]

• L-asparaginasa durante un período prolongado.[4,7]

• Combinaciones de lo anterior.[1,8,9]

Para los niños con LLA de riesgo estándar, se intentó limitar la exposición a fármacos como la antraciclinas y los alquilantes, que se pueden relacionar con un aumento del riesgo de producir efectos tóxicos tardíos.[10-12] Por ejemplo, se usaron con buenos resultados regímenes con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato como consolidación seguidos de terapia de mantenimiento (sin una fase de reinducción) en niños con LLA de riesgo estándar.[2,3,11] Del mismo modo, se lograron resultados favorables para pacientes de riesgo estándar con regímenes en los que se utilizan dosis múltiples de L-asparaginasa (20 a 30 semanas) como consolidación, sin ninguna exposición posinducción a alquilantes o antraciclinas.[7,13]

Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo estándar):

1. Los ensayos clínicos realizados en la década de 1980 y principios de la década de 1990 demostraron que el uso de la intensificación diferida mejoró el desenlace en los niños con LLA de riesgo estándar tratados con un régimen fundamental BFM.[14-16] La fase de intensificación diferida, en regímenes como el del COG, comprenden una reinducción de tres semanas (incluso antraciclina) y un régimen de reconsolidación que contiene ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente tres meses después de que se logra la remisión.[1,14,17]

2. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de la LLA de riesgo estándar, se usó dexametasona para la inducción y una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se comparó el uso del metotrexato intravenoso (IV) en dosis ascendentes junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar, que incluyó metotrexato oral suministrado durante dos fases de mantenimiento interino.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
   • Una segunda fase de intensificación diferida no proporcionó un beneficio para los pacientes que respondieron temprano y de forma rápida (médula ósea M1 el día 7).

   • El metotrexato IV produjo una mejoría significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC), debido principalmente a una disminución en la incidencia de recaídas del SNC.

Para los pacientes de riesgo alto se utilizó una cantidad de enfoques diferentes con eficacia comparable.[7,19]; [17][Grado de comprobación: 2Di] El tratamiento de los pacientes de riesgo alto por lo general es más intensivo que el de los pacientes de riesgo estándar y normalmente incluye dosis acumuladas más altas de sustancias múltiples, incluso antraciclinas o alquilantes. En dosis más altas, estos fármacos producen un aumento en el riesgo de toxicidad a corto y largo plazo y muchos ensayos clínicos se enfocaron en la reducción de los efectos adversos de estos regímenes intensificados.

Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo alto):

1. En un ensayo del DDFCI ALL Consortium, niños con LLA de riesgo alto se asignaron al azar a recibir doxorrubicina sola (dosis de 30 mg/m²/dosis acumulada de 300 mg/m²) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación de la quimioterapia multifarmacológica.[20,21]
   • El uso del cardioprotector dexrazoxano antes de la administración de doxorrubicina resultó en mejor reducción fraccional del ventrículo izquierdo y mejoró los puntajes Z de la dimensión sistólica final sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento del riesgo de segundas neoplasias, en comparación con el uso de doxorrubicina sola durante cinco años después del tratamiento.

   • Se notó un efecto protector mayor a largo plazo en las niñas en comparación con los niños.

2. El antiguo CCG estableció un régimen de tratamiento BFM aumentado caracterizado por ciclos repetidos de metotrexato IV en dosis ascendentes (sin leucovorina de rescate) administrados junto con vincristina y L-asparaginasa durante el mantenimiento interino, y pulsos adicionales de vincristina/L-asparaginasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. La terapia aumentada también incluyó un segundo mantenimiento interino y una fase de intensificación diferida.

3. En el ensayo CCG-1882, los pacientes considerados de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con respuesta inicial lenta (médula ósea M3 el día 7 de la inducción) se asignaron al azar a recibir terapia BFM estándar o aumentada.
   • El régimen del tratamiento aumentado en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC marcadamente mejor comparada con una terapia estándar de BMF modificada del CCG.[22]

4. En un estudio italiano, los investigadores mostraron que dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoró de forma significativa el resultado en pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[23]

5. El estudio CCG-1961, se empleó un diseño factorial de 2 × 2 para comparar el tratamiento estándar con los tratamientos de intensidad aumentada así como los tratamientos de duración estándar (con una fase de mantenimiento interino y una fase de intensificación diferida) versus una fase de más duración (dos fases de mantenimiento interino e intensificación diferida) entre los que responden rápido de manera temprana.
   • La terapia aumentada se relacionó con una mejoría en la SSC; no se presentó beneficio alguno relacionado con la administración de un segundo mantenimiento interino y retraso en las fases de intensificación.[24][Grado de comprobación: 1iiA]

   • Hubo una incidencia significativa de osteonecrosis ósea en pacientes jóvenes que recibieron el régimen BFM aumentado.[25]

Aproximadamente, 10 a 20% de los pacientes de LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre los que se encuentran los siguientes:[17,26]

• Lactantes.

• Pacientes con anomalías citogenéticas adversas (por ejemplo, t(9;22), o t(4;11).

• Pacientes con hipodiploidía baja (<44 cromosomas) y respuesta precaria a el tratamiento inicial (por ejemplo, enfermedad residual mínima [ERM] alta al final de la inducción).

• Pacientes con recuento absoluto alto de blastocitos después de una profase esteroide de siete días.

• Pacientes que experimentan un fracaso de el tratamiento de inducción, incluso si logran una remisión completa.

Los pacientes con características de riesgo muy alto se trataron con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación, a menudo con la inclusión de sustancias que no se usan normalmente en los regímenes de primera línea para pacientes de LLA de riesgo estándar o alto, tales como dosis alta de citarabina, ifosfamida y etopósido.[17] Sin embargo, aun con este abordaje intensificado, las tasas notificadas de SSC a largo plazo oscilan entre 30 y 50% para este subconjunto de pacientes.[17,27]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideraron aptos para un trasplante de células madre (TCM) alogénico en la primera remisión, [27-29] aunque no está claro si el trasplante mejora el desenlace.

Datos probatorios (TCM alogénico en la primera remisión):

1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo, se asignó a los pacientes de riesgo muy alto (definido con uno con las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22) o t(4;11); respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T o RGB >100.000/μl en la presentación) se asignaron para someterse a un TCM alogénico en la primera remisión (basado en la disponibilidad de un donante emparentado compatible para el antígeno del linfocito humano) o quimioterapia intensiva.[27]
   • Mediante un análisis por intención de tratar, los pacientes asignados a recibir el TCM alogénico (sobre la base de disponibilidad de donantes) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años superior a la de aquellos asignados a quimioterapia intensiva (57 ± 7% para trasplante versus 41 ± 3% para quimioterapia, P = 0,02).

   • No hubo una diferencia significativa en la supervivencia general (SG) (56 ± 6% para el trasplante versus 50 ± 3% para la quimioterapia, P = 0,12).

   • Para los pacientes de LLA de células T y una respuesta precaria a la profase de prednisona, tanto la tasas de SSE como de SG fueron mucho mejores con el TCM alogénico.[28]

2. En otro estudio de pacientes de riesgo muy alto, que incluyó a niños con recuentos extremadamente altos de leucocitos en la presentación, además de aquellos con anomalías citogenéticas adversas o fracaso de la inducción inicial (médula ósea M2 [entre 5 y 25% de blastocitos]), el TCM alogénico en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la SSE o la SG.[29]

La parte central de la terapia de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En general, en los ensayos clínicos se administra mercaptopurina oral en la noche; esta práctica se basa en pruebas que señalan que esto puede mejorar la SSC.[30] En muchos protocolos se continúa con la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC durante la terapia de mantenimiento. Es esencial vigilar con cuidado a los niños que se encuentran en terapia de mantenimiento, tanto por la toxicidad relacionada con los medicamentos, como para asegurar el cumplimiento de las indicaciones para los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento.[31]

Los médicos a cargo del tratamiento también deben reconocer que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina debido a una deficiencia heredada (mutante homocigótico) de la tiopurina S-metiltransferasa, enzima que desactiva la mercaptopurina.[32,33] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se administra en dosis mucho más bajas que las convencionales.[32,33] Los pacientes que son heterocigóticos para este gen enzimático mutante, por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero sí necesitan dosis reducidas más frecuentes para evitar la toxicidad hematopoyética que los pacientes que son homocigóticos para el alelo normal.[32]

Datos probatorios (terapia de mantenimiento):

1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados que compararon tiopurinas, 6-tioguanina (6-TG) no mejoró la SSC general, aunque subgrupos particulares se pueden beneficiar con su uso.[34] El uso continuo de 6-TG en vez de 6-mercaptopurina (6-MP) durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento del riesgo de complicaciones hepáticas, incluso enfermedad venoclusiva e hipertensión portal.[35-39] Debido al aumento de toxicidad de la 6-TG, la 6-MP permanece como fármaco estándar de elección.

Otros enfoques de terapia de mantenimiento son los siguientes:

• El grupo Brazilian Childhood Cooperative notificó una variación en el enfoque de la terapia de mantenimiento.[40][Grado de comprobación: 1A] En una cohorte compuesta principalmente de niños de riesgo más bajo, se comparó la dosificación del metotrexato oral estándar IV intermitente (1 vez por semana versus cada 3 semanas) y 6-MP (diaria comparada con 10 días en tratamiento y 11 días de descanso). Los fármacos dosificados de forma intermitente se administraron en dosis generalmente más altas en comparación con los medicamentos de dosificación estándar. Además, los varones en el protocolo recibieron el tratamiento solo por dos años.
  • Se observó una ventaja marcada en la supervivencia de los varones que recibieron la dosificación intermitente, mientras que los resultados para las niñas fueron equivalentes. Debido a las diferencias en la clasificación de riesgo y las tasas de SG ligeramente inferiores a aquellas notificadas por otros grupos, es difícil saber si los beneficios de este enfoque ofrecido a los varones se podrían aplicar en otros entornos.

• Los protocolos de tratamiento del SJCRH incluyeron antes una fase de mantenimiento intensificada que consistía en rotar pares de sustancias, incluso ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con sustancias de mantenimiento más estándar.[6]
  • En un estudio aleatorizado de Argentina no se demostró un beneficio de este abordaje intensificado en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para pacientes que reciben fases de inducción y consolidación con base en el régimen fundamental BFM.[41]
  • El mantenimiento intensificado con pares de sustancias rotativas también se relacionó con más episodios de neutropenia febril [41] y un riesgo más alto de leucemia mielógena aguda secundaria,[42] y ya no se usa para el tratamiento inicial.[41]

Con frecuencia, se agregan pulsos de vincristina y un corticoesteroide a la parte central del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes multifarmacológicos intensivos sigue siendo polémico.

Datos probatorios (pulsos de vincristina/corticosteroide):

1. En un ensayo aleatorizado llevado a cabo por el CCG en la década de 1980, se demostró un mejor desenlace en pacientes que recibieron pulsos mensuales de vincristina/prednisona.[43] En un metanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos de la misma época de tratamiento se observaron ventajas en la SSC para los pulsos de vincristina/prednisona.[44,45]

2. En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de esteroides de ensayos clínicos más recientes, se planteó el interrogante de si esos pulsos tienen alguna importancia en el tratamiento actual de la LLA, que incluye una terapia inicial más intensiva.[45]

3. En un ensayo aleatorizado multicéntrico con niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no hubo beneficio relacionado con el agregado de seis pulsos de vincristina y dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró un beneficio.[46]

4. En un pequeño ensayo multicéntrico de pacientes de riesgo promedio, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibieron vincristina más pulsos de corticoesteroides. En ese estudio no hubo diferencia en los resultados sobre la base del tipo de esteroide (prednisona vs. dexametasona).[47][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuando se usan pulsos de esteroides durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona en lugar de la prednisona para los pacientes más jóvenes.[14,48]]

Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona):

1. En un estudio CCG, se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 año a menos de 10 años con LLA de riesgo más bajo.[14,48]
   • Los pacientes asignados al azar para recibir dexametasona tuvieron mucho menos recidivas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.

2. En un ensayo del Medical Research Council se comparó la dexametasona con la prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento tanto para pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto.[49]
   • La SSC y la incidencia de recaídas con compromiso del SNC o sin este mejoraron con el uso de dexametasona.[49]

El beneficio del uso de dexametasona en niños de 10 a 18 años requiere investigación adicional debido al incremento en el riesgo de osteonecrosis inducida por los esteroides en este grupo de edad.[25,50]

La quimioterapia de mantenimiento continúa, por lo general, hasta 2 o 3 años después de una remisión completa continua. En algunos estudios, se trata a los varones durante más tiempo que a las niñas;[14] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[7,17] No queda claro si una terapia de mantenimiento más prolongada reduce las recaídas en los varones, en especial en el contexto de las terapias actuales.[17][Grado de comprobación: 2Di] La extensión de la duración del tratamiento de mantenimiento por más de tres años no mejora el desenlace.[44]

Una estrategia terapéutica clave que se utiliza en niños con LLA es la asignación del tratamiento sobre la base del riesgo; los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo se describen las características clínicas y de laboratorio utilizadas para la asignación inicial de los niños con LLA a grupos de tratamiento basados en el riesgo.

Los ensayos clínicos en curso son los siguientes:

1. COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):

   En este ensayo se subdividen los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo promedio. El riesgo bajo se define como la presencia de todas las características siguientes: riesgo estándar/RGB, según el NCI, genética favorable (por ejemplo, trisomías dobles o ETV6-RUNX1), SNC1 en el momento de la presentación y ERM baja (<0.01% por citometría de flujo) el día 8 (sangre periférica) y el día 29 (médula). El riesgo promedio incluye a otros pacientes de riesgo estándar según el NCI y excluye a aquellos con ERM alta el día 29 con fracaso morfológico de la inducción u otras características desfavorables presentes (por ejemplo, SNC3, iAMP21, hipodiploidía baja, traslocaciones en el MLL y el BCR-ABL)

   Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa intravenosa [IV]) con quimioterapia intratecal. Para la terapia de posinducción, se asignará al azar a los pacientes de riesgo bajo para recibir un régimen basado en el POG-9404, que incluye seis ciclos de metotrexato en dosis intermedia (1 g/m²), pero sin alquilantes ni antraciclinas o un BFM fundamental modificado que incluye dos fases de mantenimiento interino con metotrexato IV y una fase de intensificación diferida. El objetivo no es probar la superioridad de cualquier régimen sino, más bien, determinar si se pueden obtener resultados excelentes (por lo menos 95% de SSE a 5 años).

   Todos los pacientes de riesgo promedio se someterán a un BFM fundamental modificado como tratamiento posinducción. Para estos pacientes, el estudio compara en forma aleatorizada dos dosis semanales de metotrexato oral durante la fase de mantenimiento (20 mg/m² y 40 mg/m²) para determinar si la dosis más alta afecta de manera favorable la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son elegibles para participar en una comparación aleatorizada de dos planes de pulsos de vincristina/dexametasona durante el mantenimiento (administradas cada 4 semanas o cada 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si los pulsos de vincristina/dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia sin afectar el resultado de forma adversa.

1. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

   Este protocolo está abierto para pacientes de 30 años o menos. Los pacientes tratados en este ensayo se clasifican como de riesgo alto o de riesgo muy alto. La presencia de cualquiera de las siguientes características es suficiente para clasificar a un paciente como de riesgo muy alto:

   • Menos de 13 años de edad.

   • SNC3 en el momento del diagnóstico.

   • Médula M3 el día 29.

   • Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos en el gen MLL).

   • ERM alta en la médula (>0,01% por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).

   El grupo de riesgo alto incluye a pacientes de 10 a 12 años o aquellos con un RGB de más de 50.000/µl que carezcan de características de riesgo muy alto y a dos grupos de pacientes de riesgo estándar según el NCI que, de otro modo, carecen de características de riesgo muy alto: 1) aquellos sin características genéticas favorables (sin ETV6-RUNX1 o trisomías dobles 4 y 10) y con ERM en la sangre periférica de >1% el día 8; y 2) aquellos con características citogenéticas favorables y con ERM alta en la médula el día 29. Los pacientes con BCR-ABL (positivos para el cromosoma Filadelfia) se tratan en un ensayo clínico separado.

   Los pacientes de este ensayo recibirán una inducción con cuatro fármacos (vincristina, un corticosteroide, daunorrubicina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años y mayores reciben prednisona. La terapia posinducción consiste en un BFM fundamental modificado, incluso una fase de mantenimiento interino con dosis alta de metotrexato y una fase de intensificación diferida. Los pacientes de riesgo muy alto reciben una segunda fase de mantenimiento interino antes de comenzar un mantenimiento más estándar. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal. Aquellos con médula M3 el día 29 o hipodiploidía baja son elegibles para un TCM alogénico en la primera remisión.

   Para los pacientes de riesgo alto, el estudio incluirá una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal para determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC.

   Para los pacientes de riesgo muy alto, en este estudio se llevará a cabo una comparación aleatorizada para determinar si las fases de consolidación intensificada (incluyendo ciclofosfamida/etopósido o clofarabina/ciclofosfamida/etopósido) mejora la SSE a 4 años en comparación con la fase de consolidación estándar.

1. Total XVI study (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, se asigna al azar a los pacientes para recibir dosis estándar (2.500 u/m²) o dosis altas (3.500 u/m²) de PEG-L asparaginasa durante la terapia posremisión.

2. DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en un protocolo del DFCI ALL Consortium, se comparan las características farmacocinéticas y la toxicidad de dos formas de PEG-L-asparaginasa IV (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Se asignará al azar a los pacientes para recibir una dosis única de estas preparaciones durante una inducción multifarmacológica y, luego, pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol cada tres semanas (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas

   Con este protocolo también se examina lo siguientes:

   • Si una consolidación intensificada que incluye dosis alta de citarabina y etopósido mejora el desenlace para los pacientes de riesgo muy alto (pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión, traslocaciones en el MLL o hipodiploidía [<44 cromosomas]);

   • Si la profilaxis con antibióticos (fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteriemia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
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