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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 8 de mayo de 2014

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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Factores pronósticos después de la primera recaída de leucemia linfoblástica aguda infantil
        Sitio de recaída
        Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída
        Características de los pacientes
        Clasificación por grupo de riesgo en el diagnóstico inicial
        Respuesta a la terapia de reinducción
        Alteraciones citogenéticas o genómicas
        Inmunofenotipo
Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil
        Quimioterapia de reinducción
        Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa
Tratamiento estándar para la segunda y posteriores recaídas en la médula ósea
Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas en la médula ósea
        Componentes del proceso de trasplante
        Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva
        Recaída después de un TCMH alogénico para la leucemia linfocítica aguda recidivante
Tratamiento para la recaída extramedular aislada
        Recaída en el sistema nervioso central
        Recidiva testicular
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante
        Ensayos de leucemia linfoblástica aguda en primera recaída
        Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas
        Ensayos clínicos en curso



Factores pronósticos después de la primera recaída de leucemia linfoblástica aguda infantil

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de varios factores.[1-14]; [15][Grado de comprobación: 3iiDi]

Los siguientes son los dos factores de riesgo pronósticos más importantes después de la primera recaída de LLA infantil:

Los siguientes son otros factores pronósticos:

Sitio de recaída

Los pacientes que presentan recaída extramedular aislada tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída que compromete la médula. En algunos estudios, los pacientes con recaída combinada medular y extramedular tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída medular.[5,13]

Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída

Para los pacientes con LLA de células B precursoras recidivante, las recaídas tempranas indican un peor pronóstico que las tardías; las recaídas medulares indican un peor pronóstico que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia oscilan entre menos de 20% para los pacientes con recaídas medulares que se presentan en los 18 meses a partir del diagnóstico y 40 a 50% para aquellos cuyas recaídas se presentan después de 36 meses a partir del diagnóstico.[5,13]

Para los pacientes con recaídas aisladas en el sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) de recaída temprana (<18 meses a partir del diagnóstico) son de 40 a 50% y de 75 a 80% para aquellos con recaídas tardías (>18 meses a partir del diagnóstico).[13,16] No hay pruebas de que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) de los pacientes a los que no se les administra tratamiento, mejore el resultado.[17]

Características de los pacientes

Se notificó que tener 10 años y más en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico independiente de un desenlace precario.[13] En un estudio del Children’s Oncology Group (COG) se observó además que aunque los pacientes que tenían entre 10 y 15 años en el momento del diagnóstico inicial tienen peor pronóstico que aquellos entre 1 y 9 años (35 vs. 48% de supervivencia a 3 años después de la recaída), los mayores de 15 años tuvieron un pronóstico mucho peor (SG a 3 años,15%; P = 0,001).[18]

El grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) también notificó que el recuento alto de blastocitos periféricos (>10.000/μl) en el momento de la recaída se relacionó con resultados inferiores en los pacientes con recaídas medulares tardías.[10]

Según se notificó en un informe del BFM antes de 2000, los niños con síndrome de Down y recaída de LLA tuvieron desenlaces inferiores debido, principalmente, al aumento de muertes por inducción y la mortalidad relacionada con el tratamiento. Sin embargo, desde 2000, con cuidados médicos de apoyo mejorados, no ha habido diferencias en los resultados de los pacientes con síndrome de Down o sin este.[19]

Clasificación por grupo de riesgo en el diagnóstico inicial

El COG informó que la clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial fue importante desde el punto de vista pronóstico después de la recaída; los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial tuvieron un mejor pronóstico después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

Respuesta a la terapia de reinducción

Los pacientes con recaídas medulares que presentan enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de terapia de reinducción tienen un pronóstico extremadamente precario, incluso si luego logran una segunda remisión completa (RC2).[20][Grado de comprobación: 2Di]; [21][Grado de comprobación: 3iiiA] En varios estudios se demostró que los índices de enfermedad residual mínima (EMR) después de la RC2 tienen importancia pronóstica para la LLA recidivante.[20,22-24]; [25][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionan con un riesgo extremadamente alto de recaída posterior.

Alteraciones citogenéticas o genómicas

Se observan alteraciones de TP53 (mutaciones o alteraciones de números de copias) en aproximadamente 11% de los pacientes con LLA en la primera recaída y se relacionan con un aumento de probabilidad de leucemia persistente después de la reinducción inicial (38.5% de alteración de TP53 vs. 12.5% de TP53 de tipo natural) y supervivencia sin complicaciones (SSC) precaria (9% de alteración de TP53 vs. 49% de TP53 de tipo natural). Aproximadamente la mitad de las alteraciones de TP53 estuvieron presentes en el diagnóstico inicial y la otra mitad se observó en la recaída.[26] La deleción de IKZF1 es una segunda alteración genómica que se encontró como indicador de un pronóstico precario en pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída de la médula ósea.[27] La frecuencia de la deleción de IKZF1 en los pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída fue de 33% en los participantes del estudio Leukemia Relapse (ALL-REZ) BFM 2002, en el cual la frecuencia fue aproximadamente dos veces más alta que la notificada en niños en el momento del diagnóstico inicial de LLA.[27]

Los pacientes con LLA positiva para ETV6-RUNX1 parecen tener un pronóstico relativamente favorable en la primera recaída, lo que coincide con el alto porcentaje de estos pacientes que recaen más de 36 meses después del diagnóstico.[27,28] En el estudio ALL-REZ BFM 2002, una SSC de 84% (EE ± 7%) se observó en pacientes con LLA por ETV6-RUNX1 con recaída de la médula ósea.[27] En este estudio, 94% de los pacientes con ETV6-RUNX1 tuvo una duración de la primera remisión que se extendió al menos por 6 meses más allá de la finalización del tratamiento primario y, en análisis multifactoriales, el tiempo hasta la recaída (y no la presencia de ETV6-RUNX1) fue un factor pronóstico independiente del desenlace. De modo similar, la SG a 5 años para los pacientes con ETV6-RUNX1 inscritos en el estudio French Acute Lymphoblastic Leukaemia 93, que recayeron en cualquier sitio más de 36 meses después del diagnóstico, fue de 81%; la presencia de ETV6-RUNX1 se relacionó con un desenlace favorable de supervivencia en comparación con otros pacientes que presentaron recaídas tardías.[28] Sin embargo, la SG a 3 años de pacientes con ETV6-RUNX1 que presentaron una recaída temprana (<36 meses) fue de solo 31%.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante en el momento de la recidiva. Los pacientes con LLA de células T que presentan una recaída medular (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o después del tratamiento tienen menos probabilidades de lograr una segunda remisión y una SSC a largo plazo que los pacientes con LLA de células B.[5,20]

Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea:

  1. Quimioterapia de reinducción.
  2. Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa.
Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de reinducción para lograr una RC2. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al que se administra a los pacientes de riesgo alto recién diagnosticados) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y citarabina, aproximadamente 85% de los pacientes con recidiva en la médula ósea logra una RC2 al final del primer mes de tratamiento.[5]; [29][Grado de comprobación: 2A]; [20][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recidivas medulares tempranas tienen una tasa más baja de RC2 morfológica (aproximadamente 70%) que aquellos con recidivas medulares tardías (cerca de 95%).[20,29]

Pruebas (quimioterapia):

  1. En un estudio del COG se usaron tres bloques de terapia de reinducción intensiva con una combinación inicial de cuatro fármacos, como doxorrubicina seguida de dos bloques de consolidación intensiva antes de cualquier trasplante de células madre hematopoyéticas o continuación de la quimioterapia.[20]
    • Se logró la segunda remisión después del primer bloque en 68% de los pacientes con recaída temprana (<36 meses desde el diagnóstico inicial) y en 96% de aquellos con recaída posterior.

    • El segundo y tercer bloque redujeron la ERM en 40 de 56 pacientes con ERM positiva después del primer bloque.

  2. En un ensayo aleatorizado del Reino Unido de pacientes con LLA en primera recaída, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro fármacos con idarrubicina versus mitoxantrona.[30][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo diferencia en las tasas de RC2 o en los índices de ERM al final de la reinducción en los dos grupos de estudio.

    • Se notificó una mejora considerable de la SG en el grupo de mitoxantrona (69 vs. 45%, P = 0,007) debido a la disminución de recidivas después del trasplante.

    Es necesario realizar más investigación sobre el posible beneficio de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante.

  3. Los investigadores del grupo ALL-REZ BFM usaron un abordaje de reinducción con seis fármacos, con dosis altas de metotrexato. En una comparación aleatorizada de 1 g/m2 de metotrexato versus 5g/m2 de metotrexato con reinducción, no se observó ninguna ventaja con las dosis más alta.[31]

  4. Se informó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido induce la remisión en 42 a 56% de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas múltiples.[32,33]; [34][Grado de comprobación: 2A]

  5. Se informó que la combinación de bortezomib más vincristina, dexametasona, PEG-L-asparaginasa y doxorrubicina induce una respuesta completa (con recuperación de plaquetas o sin esta) en 80% de los pacientes de LLA de células B precursoras con recaídas múltiples.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Cabe destacar que en este estudio, no se incluyeron pacientes resistentes a la reinducción.

  6. En un estudio sobre terapia de inducción en el que se incluyó asparaginasa intensiva (PEG-L-asparaginasa semanal o 12 dosis de asparaginasa E.coli) con prednisona, vincristina y doxorrubicina para pacientes en primera recaída, la tasa de segunda remisión completa fue de 86% en quienes recibieron PEG-L-asparaginasa y de 81% en quienes recibieron asparaginasa E.coli.[36][Grado de comprobación: 2Di]

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Los pacientes con LLA de células T recidivante tienen tasas mucho más bajas de RC2 con regímenes estándar de reinducción que los pacientes con fenotipo de células B precursoras.[20] El tratamiento de los niños con primera recaída de LLA de células T en la médula ósea con terapia de fármaco único usando el fármaco selectivo de células T, nelarabina, dio como resultado tasas de respuesta de cerca de 50%.[37] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[38]

Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa

Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída temprana

En la mayoría de los estudios se notificó que, para los pacientes con células B precursoras y recaída medular temprana, el trasplante alogénico de un antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico de un donante hermano o compatible no emparentado que se realiza en segunda remisión da lugar a una supervivencia sin leucemia más alta que la de un enfoque quimioterapéutico.[7,25,39-47] Sin embargo, incluso con el trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaída medular temprana es menor de 50%. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas medulares).

Leucemia linfocítica aguda de células B precursoras con recaída tardía

Para los pacientes con una recidiva medular tardía de LLA de células B precursoras, un abordaje quimioterapéutico primario después de lograr la RC2 ha dado lugar a tasas de supervivencia de aproximadamente 50%; no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa de curación superior.[5,9,30,48-50]; [51][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo alto de recaída posterior si se tratan con quimioterapia sola (sin TCMH) en la RC2. Son necesarios más estudios para determinar si el trasplante beneficia a los pacientes con recaída medular tardía, pero índice alto de ERM después de la reinducción.

Pruebas (estratificación del riesgo con base en la ERM de la leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída tardía):

  1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital en el que se incluyeron 23 pacientes con recaídas tardías tratados con quimioterapia en la RC2, la incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 49% en los 12 pacientes positivos para ERM al final de la reinducción y de 0% para los 11 pacientes negativos para ERM.[22]

  2. En los estudios del BFM, los pacientes se consideran de riesgo intermedio si presentan una recaída medular aislada tardía o una recaída combinada medular y extramedular temprana o tardía. En un estudio de este grupo de 61 niños con LLA de células B recidivante de riesgo intermedio tratados con quimioterapia sola en RC2 (sin trasplante de células madre hematopoyético [TCMH]), la ERM al final de la reinducción (evaluada mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa) pronosticó el desenlace de forma significativa.[24]
    • Los pacientes con ERM baja (<10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 73%, mientras que aquellos con ERM alta (>10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 10%. En análisis multifactoriales, la ERM al final de la reinducción fue el factor pronóstico independiente más fuerte.

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Para los pacientes con LLA de células T que alcanzaron la remisión después de la recidiva en la médula ósea, los resultados con quimioterapia posreinducción sola han sido, en general, precarios;[5] con frecuencia, estos pacientes se tratan con TCMH alogénico en la RC2, independientemente del momento de la recaída.

Tratamiento estándar para la segunda y posteriores recaídas en la médula ósea

Aunque no hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con el TCMH para los pacientes en tercera o posteriores RC ya que la curación con quimioterapia sola es muy poco frecuente, el trasplante se considera, por lo general, un abordaje razonable para aquellos que alcanzan la remisión. La supervivencia a largo plazo para todos los pacientes después de la segunda recaída es particularmente precaria, en el intervalo de menos de 10 a 20%.[45] Una de las principales razones de este fracaso es la incapacidad de lograr una tercera remisión. A pesar de los numerosos intentos de abordajes con combinaciones nuevas, solo cerca de 40% de los niños con segunda recaída logran la remisión.[52] Si estos pacientes logran la RC, se observó que el TCMH cura de 20 a 35%, con fracasos que obedecen a las tasas altas de recidiva y mortalidad relacionada con el trasplante.[53-57][Grado de comprobación: 3iiA]

Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas en la médula ósea

Componentes del proceso de trasplante

Se publicó una revisión actualizada de indicaciones para TCMH por un panel de expertos.[58] Los siguientes son los componentes del proceso de trasplante que han mostrado ser importantes para mejorar o pronosticar el resultado del TCMH en los niños con LLA:

  1. Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación total del cuerpo (ITC).
  2. Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes del trasplante.
  3. Tipo de donante y compatibilidad del antígeno leucocitario humano.
  4. Modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída.
Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación total del cuerpo

Para los pacientes que se someten a un TCMH alogénico, la ITC parece ser un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y en un ensayo aleatorizado, se indica que los regímenes de acondicionamiento para los trasplantes que incluyen la ITC producen tasas de curación más altas que los regímenes quimioterapéuticos preparatorios solos.[39,59,60] La ITC fraccionada (dosis total, 12–14 Gy) se combina, a menudo, con ciclofosfamida, etopósido, tiotepa o una combinación de estos fármacos. Los hallazgos del estudio con estas combinaciones produjeron, en general, tasas similares de supervivencia,[61-63] aunque en un estudio se indicó que si se usa la ciclofosfamida sin otros fármacos quimioterapéuticos, puede ser necesaria una dosis de ITC en el intervalo más alto.[64] Muchos regímenes estándar incluyen ciclofosfamida con dosis de ITC entre 1,32 y 1,4 Gy. Por otro lado, cuando se usaron ciclofosfamida y etopósido con ITC, las dosis superiores a 1,2 Gy dieron lugar a una supervivencia más precaria debido a la toxicidad excesiva.[62]

Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes de trasplante

Por mucho tiempo se supo que, el estado de la enfermedad en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante del desenlace; los pacientes que no están en RC en el momento del TCMH tienen tasas de supervivencia muy precarias.[65] También se ha demostrado en varios estudios que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor de riesgo clave en niños con LLA en RC que se someten a TCMH alogénico.[23,66-70][Grado de comprobación: 3iiA] Se ha informado que las tasas de supervivencia de los pacientes positivos para ERM antes del trasplante oscilan entre 20 y 47%, en comparación con 60 a 88% para los pacientes con ERM negativa.

Cuando los pacientes han recibido dos a tres ciclos de quimioterapia en un intento por lograr una remisión negativa para ERM, el beneficio de la terapia más intensiva para lograr la ERM negativa se debe sopesar con la posibilidad de toxicidad significativa. Asimismo, no hay datos claros que muestren que la ERM positiva en un paciente que ha recibido múltiples ciclos de tratamiento sea un marcador biológico de la enfermedad de un desenlace precario que no se puede modificar, o si una intervención adicional que logre que estos pacientes alcancen una remisión negativa para ERM supere este factor de riesgo y mejore la supervivencia. Varios grupos de estudio tratan de responder esta pregunta.

Tipo de donante y compatibilidad del antígeno leucocitario humano

Las tasas de supervivencia después de trasplantes de un donante compatible no emparentado y de sangre del cordón umbilical han mejorado significativamente en la última década y ofrecen un resultado similar al obtenido con trasplantes de un donante fraterno compatible.[43,71-74]; [75][Grado de comprobación: 2A]; [76][Grado de comprobación: 3iiiA]; [77][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas después de un trasplante de un donante no emparentado en comparación con trasplantes de un donante fraterno compatible.[44,53,71] Sin embargo, hay pruebas de que el trasplante de un donante compatible no emparentado pueda producir una tasa más baja de recaída; en los análisis del National Marrow Donor Program and Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se demostró que las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de la EICH y la SG han mejorado con el tiempo[78]; [79,80][Grado de comprobación: 3iiA]

En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón umbilical con antígeno incompatible puede ser equivalente al de trasplantes de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[81] En ciertos casos en los que no hay un donante adecuado o en los que se considera crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico con dosis altas de células madre.[82] Para trasplantes haploidénticos de CD34 de células T agotadas seleccionados y en los que uno de los padres es el donante, los pacientes que reciben células madre maternas pueden tener un mejor desenlace que los que reciben células madre paternas.[83][Grado de comprobación: 3iiA]

Modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída

Se han estudiado varios abordajes para prevenir la recaída después del trasplante, como la suspensión de la depresión inmunitaria o la infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales y el tratamiento con células citolíticas naturales.[84,85] En algunos ensayos realizados en Europa y los Estados Unidos, se observó que los pacientes considerados de riesgo alto de recaída con base en el aumento de quimerismo del receptor (es decir, el aumento de porcentaje de marcadores de ADN del receptor), pueden lograr la suspensión de la depresión inmunitaria sin toxicidad excesiva.[86] En un estudio se observó que, en 46 pacientes con aumento de quimerismo del receptor, 31 pacientes que se sometieron a la suspensión de depresión inmunitaria, la infusión de linfocitos de un donante o ambos tratamientos tuvieron una SSC a 3 años de 37 versus 0% en el grupo sin intervención (P < 0,001).[87]

Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva

El uso de la quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después del TCMH es polémico.[88-91]

Recaída después de un TCMH alogénico para la leucemia linfocítica aguda recidivante

Para los pacientes de LLA con recaída después de un TCMH alogénico, puede ser viable un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se podrán someter a un segundo procedimiento de TCMH debido a la incapacidad de alcanzar al remisión, muerte prematura por toxicidad o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de último recurso.[92] Entre el grupo de pacientes minuciosamente seleccionados que se pueden someter a un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente 10 a 30% pueden alcanzar una la SSC a largo plazo.[92-94]; [57,95][Grado de comprobación: 3iiA] El pronóstico es más favorable para los pacientes con una remisión de más larga duración después del primer TCMH y para aquellos con RC en el momento de un segundo TCMH.[93,94,96] Además, en un estudio se observó un aumento de la supervivencia después del segundo TCMH si se presentaba EICH aguda, en especial, si esta no se había presentado después del primer trasplante.[97]

Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar un porcentaje de pacientes cuando se usan como estrategia de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes logran una RC confirmada por citometría de flujo.[98][Grado de comprobación: 2A] La infusión leucocitaria de un donante tiene beneficios limitados para los pacientes con LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[99]; [100][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se desconoce si es necesario un segundo trasplante alogénico para tratar la recaída aislada en el SNC o en los testículos; en una serie pequeña se observó supervivencia en pacientes seleccionados cuando se administró quimioterapia sola o quimioterapia seguida de un segundo trasplante.[101][Grado de comprobación: 3iA]

Tratamiento para la recaída extramedular aislada

Con la mejora de los logros del tratamiento de niños con LLA, la incidencia de recidiva extramedular aislada ha disminuido. La incidencia de recaída aislada en el SNC es menor de 5% y la recaída testicular es menor de 1 a 2%.[102-104] Al igual que con las recaídas en la médula ósea y las recaídas mixtas, el tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la recaída es un factor pronóstico fundamental en las recaídas extramedulares aisladas.[105] Asimismo, en un estudio se notó que ser mayor de 6 años en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada.[106] Es importante destacar que, en la mayoría de los niños con recaídas extramedulares aisladas, la enfermedad medular submicroscópica se puede observar mediante técnicas moleculares sensibles [107] y que las estrategias exitosas de tratamiento deben controlar eficazmente tanto la enfermedad local como la sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC que presentan una ERM mayor de 0,01% en una médula morfológicamente normal tienen un pronóstico más precario (SSC a 5 años, 30%) que los pacientes sin ERM o ERM menor de 0,01% (SSC a 5 años, 60%).[107]

Recaída en el sistema nervioso central

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil con recaída en el SNC:

  1. Quimioterapia sistémica e intratecal.

  2. Radiación craneal o craneoespinal.

Si bien el pronóstico para los niños con recaída aislada en el SNC ha sido bastante precario en el pasado, el tratamiento sistémico o intratecal intensivo, seguido de radiación craneal o craneoespinal mejoró el pronóstico, sobre todo, para los pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[16,105,108,109]

Pruebas (quimioterapia y radioterapia):

  1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG), en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no habían recibido radioterapia de manera previa y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80%, en comparación con las tasas de SSC de aproximadamente 45% de los niños con recaída en el SNC en los 18 meses a partir del diagnóstico.[105]

  2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva durante 1 año seguido de 18 Gy de radiación craneal sola.[16] La SSC a 4 años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial menor de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación craneoespinal (24 Gy craneal o 15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52%.

Se publicaron varias series de casos que describen el TCMH para tratar la recaída aislada en el SNC.[110,111] Son necesarios más estudios sobre el uso de trasplantes para tratar la recaída aislada en el SNC que se presenta en menos de 18 meses desde el diagnóstico, en especial, la recaída de células T en el SNC.

Pruebas (TCMH):

  1. En un estudio en el que se compararon los desenlaces de los pacientes tratados con trasplantes de hermanos con ALH compatible o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG mencionados arriba, las probabilidades de supervivencia a 8 años sin leucemia ajustadas por edad y duración de la primera remisión fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[112][Grado de comprobación: 3iiiDii] En este estudio retrospectivo basado en registros, se incluyeron trasplantes en recaídas tempranas (<18 meses a partir del diagnóstico) y tardías.
    • Debido al pronóstico relativamente bueno de los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con quimiorradioterapia sola (>75%), por lo general, no se recomienda el trasplante para este grupo.

Recidiva testicular

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento de la recaída La SSC a 3 años de niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; para los niños con recaída testicular tardía es de aproximadamente 85%.[113]

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar en Norteamérica para la LLA infantil con recaída en los testículos:

  1. Quimioterapia.

  2. Radioterapia.

El abordaje estándar para tratar la recaída testicular aislada en Norteamérica es la administración de quimioterapia intensiva que incluye dosis altas de metotrexato.[114] Los pacientes que no responden con una RC después de la inducción también reciben radioterapia local.

En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, se realiza una orquiectomía del testículo comprometido en lugar de administrar radiación. Se realiza una biopsia del otro testículo en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). En un estudio en el que se observaron biopsias testiculares al final del tratamiento de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de la supervivencia para los pacientes con detección temprana de la enfermedad oculta.[115] Si bien hay datos clínicos limitados en relación con el desenlace sin el uso de radioterapia u orquiectomía, se está probando en ensayos clínicos el uso de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) con las que se puede lograr alcanzar concentraciones antileucémicas en los testículos.

Pruebas (tratamiento de la recaída testicular [informes de casos]):

  1. Algunos investigadores de los Países Bajos trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y en intervalos regulares durante el resto de del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los cinco niños fueron sobrevivientes a largo plazo.[114]

  2. En una serie pequeña de niños que habían presentado recaída testicular aislada después de un TCMH por una recaída sistémica previa de LLA, de 5 a 7 niños presentaron SSC extendida sin un segundo TCMH.[101][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Ensayos de leucemia linfoblástica aguda en primera recaída

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. TACL 2008-002 (NCT00981799) (Trial of Nelarabine, Etoposide, and Cyclophosphamide in Relapsed T-cell ALL and T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, realizado por el grupo de ensayos clínicos Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma, se prueba la viabilidad de administrar nelarabina en combinación con ciclofosfamida y etopósido como reinducción para los pacientes con LLA de células T en primera recaída (así como para aquellos con fracaso de la terapia de inducción primaria). En cohortes de pacientes posteriores, se intensificarán las dosis de nelarabina y ciclofosfamida a fin de determinar las dosis máximas toleradas de estos fármacos cuando se administran en combinación.

  2. DFCI-11-237 (NCT01523977) (Everolimus With Multiagent Reinduction Chemotherapy in Pediatric Patients With ALL): los pacientes en primera recaída son aptos para registrarse en el ensayo del Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium que prueba la viabilidad de administrar everolimús, un inhibidor de mTOR oral, en combinación con una reinducción multifarmacológica (vincristina, prednisona, doxorrubicina, PEG-L-asparaginasa intravenosa y quimioterapia intratecal).

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCT01471782 (Clinical Study With Blinatumomab in Pediatric and Adolescent Patients With Relapsed/Refractory B-Precursor ALL): este es un ensayo de fases I y II en el que se evalúa la inocuidad y eficacia del blinatumomab, una molécula de fijación de CD3-CD19, para identificar células T autógenas a fin de tratar la LLA de células B.

  2. COG-ADVL1114 (NCT01403415) (Temsirolimus, Dexamethasone, Mitoxantrone Hydrochloride, Vincristine Sulfate, and Pegaspargase in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Non-Hodgkin Lymphoma [NHL]): este es un ensayo de fase I para determinar la viabilidad e inocuidad de la adición de tres dosis de temsirolimús (intravenoso) al régimen de inducción ALL R3 del Reino Unido para los pacientes con LLA recidivante y LNH.

Se dispone de varios ensayos clínicos en los que se investigan nuevos fármacos y combinaciones de estos para niños con LLA en segunda o posteriores recaídas o resistente al tratamiento y se deben tener en cuenta. En estos ensayos se examinan los tratamientos dirigidos específicos para la LLA, como las terapias con base en anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para el crecimiento y la supervivencia de las células leucémicas.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Reismüller B, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Long-term outcome of initially homogenously treated and relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in Austria--a population-based report of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group. Br J Haematol 144 (4): 559-70, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. Uderzo C, Conter V, Dini G, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematologica 86 (1): 1-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  3. Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al.: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 (3): 396-405, 2003.  [PUBMED Abstract]

  4. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, et al.: Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 103 (2): 368-76, 2005.  [PUBMED Abstract]

  5. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 23 (31): 7942-50, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol 25 (5): 372-8, 1995.  [PUBMED Abstract]

  7. Wheeler K, Richards S, Bailey C, et al.: Comparison of bone marrow transplant and chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: the MRC UKALL X experience. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Br J Haematol 101 (1): 94-103, 1998.  [PUBMED Abstract]

  8. Buchanan GR, Rivera GK, Pollock BH, et al.: Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leukemia in second bone marrow remission: a Pediatric Oncology Group Study. Cancer 88 (5): 1166-74, 2000.  [PUBMED Abstract]

  9. Rivera GK, Hudson MM, Liu Q, et al.: Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 88 (3): 831-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  10. Bührer C, Hartmann R, Fengler R, et al.: Peripheral blast counts at diagnosis of late isolated bone marrow relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia predict response to salvage chemotherapy and outcome. Berlin-Frankfurt-Münster Relapse Study Group. J Clin Oncol 14 (10): 2812-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  11. Roy A, Cargill A, Love S, et al.: Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia - lessons from the United Kingdom R2 trial. Br J Haematol 130 (1): 67-75, 2005.  [PUBMED Abstract]

  12. Rizzari C, Valsecchi MG, Aricò M, et al.: Outcome of very late relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 89 (4): 427-34, 2004.  [PUBMED Abstract]

  13. Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, et al.: Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia 22 (12): 2142-50, 2008.  [PUBMED Abstract]

  14. Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, et al.: How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 120 (14): 2807-16, 2012.  [PUBMED Abstract]

  15. Malempati S, Gaynon PS, Sather H, et al.: Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952. J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  16. Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al.: Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 24 (19): 3142-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  17. Rubnitz JE, Hijiya N, Zhou Y, et al.: Lack of benefit of early detection of relapse after completion of therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (2): 138-41, 2005.  [PUBMED Abstract]

  18. Freyer DR, Devidas M, La M, et al.: Postrelapse survival in childhood acute lymphoblastic leukemia is independent of initial treatment intensity: a report from the Children's Oncology Group. Blood 117 (11): 3010-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  19. Meyr F, Escherich G, Mann G, et al.: Outcomes of treatment for relapsed acute lymphoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Br J Haematol 162 (1): 98-106, 2013.  [PUBMED Abstract]

  20. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al.: Reinduction platform for children with first marrow relapse in acute lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 26 (24): 3971-8, 2008.  [PUBMED Abstract]

  21. von Stackelberg A, Völzke E, Kühl JS, et al.: Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group. Eur J Cancer 47 (1): 90-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  22. Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse. Leukemia 18 (3): 499-504, 2004.  [PUBMED Abstract]

  23. Sramkova L, Muzikova K, Fronkova E, et al.: Detectable minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation predicts extremely poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 93-100, 2007.  [PUBMED Abstract]

  24. Eckert C, von Stackelberg A, Seeger K, et al.: Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eur J Cancer 49 (6): 1346-55, 2013.  [PUBMED Abstract]

  25. Paganin M, Zecca M, Fabbri G, et al.: Minimal residual disease is an important predictive factor of outcome in children with relapsed 'high-risk' acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (12): 2193-200, 2008.  [PUBMED Abstract]

  26. Hof J, Krentz S, van Schewick C, et al.: Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (23): 3185-93, 2011.  [PUBMED Abstract]

  27. Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al.: Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013.  [PUBMED Abstract]

  28. Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al.: Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol. Haematologica 97 (11): 1743-50, 2012.  [PUBMED Abstract]

  29. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al.: Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol 28 (14): 2339-47, 2010.  [PUBMED Abstract]

  30. Parker C, Waters R, Leighton C, et al.: Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 376 (9757): 2009-17, 2010.  [PUBMED Abstract]

  31. von Stackelberg A, Hartmann R, Bührer C, et al.: High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia. Blood 111 (5): 2573-80, 2008.  [PUBMED Abstract]

  32. Locatelli F, Testi AM, Bernardo ME, et al.: Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide as single-course re-induction therapy for children with refractory/multiple relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 147 (3): 371-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  33. Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al.: Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma 53 (9): 1693-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  34. Hijiya N, Thomson B, Isakoff MS, et al.: Phase 2 trial of clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 118 (23): 6043-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  35. Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, et al.: Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Blood 120 (2): 285-90, 2012.  [PUBMED Abstract]

  36. Kelly ME, Lu X, Devidas M, et al.: Treatment of relapsed precursor-B acute lymphoblastic leukemia with intensive chemotherapy: POG (Pediatric Oncology Group) study 9411 (SIMAL 9). J Pediatr Hematol Oncol 35 (7): 509-13, 2013.  [PUBMED Abstract]

  37. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.  [PUBMED Abstract]

  38. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, et al.: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 150 (3): 345-51, 2010.  [PUBMED Abstract]

  39. Eapen M, Raetz E, Zhang MJ, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood 107 (12): 4961-7, 2006.  [PUBMED Abstract]

  40. Barrett AJ, Horowitz MM, Pollock BH, et al.: Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. N Engl J Med 331 (19): 1253-8, 1994.  [PUBMED Abstract]

  41. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J Clin Oncol 13 (2): 352-8, 1995.  [PUBMED Abstract]

  42. Harrison G, Richards S, Lawson S, et al.: Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Ann Oncol 11 (8): 999-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]

  43. Bunin N, Carston M, Wall D, et al.: Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 99 (9): 3151-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  44. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 101 (10): 3835-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  45. Saarinen-Pihkala UM, Heilmann C, Winiarski J, et al.: Pathways through relapses and deaths of children with acute lymphoblastic leukemia: role of allogeneic stem-cell transplantation in Nordic data. J Clin Oncol 24 (36): 5750-62, 2006.  [PUBMED Abstract]

  46. Thomson B, Park JR, Felgenhauer J, et al.: Toxicity and efficacy of intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) after first bone marrow or extramedullary relapse. Pediatr Blood Cancer 43 (5): 571-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  47. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005.  [PUBMED Abstract]

  48. Borgmann A, Baumgarten E, Schmid H, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukemia in third remission: a conceivable alternative? Bone Marrow Transplant 20 (11): 939-44, 1997.  [PUBMED Abstract]

  49. Schroeder H, Gustafsson G, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 23 (6): 555-60, 1999.  [PUBMED Abstract]

  50. van den Berg H, de Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse all 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 210-6, 2011.  [PUBMED Abstract]

  51. Beck JC, Cao Q, Trotz B, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia and early or late BM relapse. Bone Marrow Transplant 46 (7): 950-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  52. Gaynon PS: Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse. Br J Haematol 131 (5): 579-87, 2005.  [PUBMED Abstract]

  53. Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B, et al.: Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 99 (6): 2002-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  54. Afify Z, Hunt L, Green A, et al.: Factors affecting the outcome of stem cell transplantation from unrelated donors for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Bone Marrow Transplant 35 (11): 1041-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  55. Gassas A, Ishaqi MK, Afzal S, et al.: Outcome of haematopoietic stem cell transplantation for paediatric acute lymphoblastic leukaemia in third complete remission: a vital role for graft-versus-host-disease/ graft-versus-leukaemia effect in survival. Br J Haematol 140 (1): 86-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  56. Nemecek ER, Ellis K, He W, et al.: Outcome of myeloablative conditioning and unrelated donor hematopoietic cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1833-40, 2011.  [PUBMED Abstract]

  57. Kato M, Horikoshi Y, Okamoto Y, et al.: Second allogeneic hematopoietic SCT for relapsed ALL in children. Bone Marrow Transplant 47 (10): 1307-11, 2012.  [PUBMED Abstract]

  58. Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, et al.: Role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia: update of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 18 (4): 505-22, 2012.  [PUBMED Abstract]

  59. Davies SM, Ramsay NK, Klein JP, et al.: Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 18 (2): 340-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  60. Bunin N, Aplenc R, Kamani N, et al.: Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing conditioning regimens for children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant 32 (6): 543-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  61. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Comparative outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia following cyclophosphamide and total body irradiation or VP16 and total body irradiation conditioning regimens. Bone Marrow Transplant 38 (11): 739-43, 2006.  [PUBMED Abstract]

  62. Tracey J, Zhang MJ, Thiel E, et al.: Transplantation conditioning regimens and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 255-9, 2013.  [PUBMED Abstract]

  63. Bakr M, Rasheed W, Mohamed SY, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adolescent and adult patients with high-risk T cell acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (12): 1897-904, 2012.  [PUBMED Abstract]

  64. Marks DI, Forman SJ, Blume KG, et al.: A comparison of cyclophosphamide and total body irradiation with etoposide and total body irradiation as conditioning regimens for patients undergoing sibling allografting for acute lymphoblastic leukemia in first or second complete remission. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 438-53, 2006.  [PUBMED Abstract]

  65. Duval M, Klein JP, He W, et al.: Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol 28 (23): 3730-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  66. Goulden N, Bader P, Van Der Velden V, et al.: Minimal residual disease prior to stem cell transplant for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 122 (1): 24-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  67. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al.: Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 27 (3): 377-84, 2009.  [PUBMED Abstract]

  68. Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, et al.: Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood 120 (2): 468-72, 2012.  [PUBMED Abstract]

  69. Ruggeri A, Michel G, Dalle JH, et al.: Impact of pretransplant minimal residual disease after cord blood transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in remission: an Eurocord, PDWP-EBMT analysis. Leukemia 26 (12): 2455-61, 2012.  [PUBMED Abstract]

  70. Bachanova V, Burke MJ, Yohe S, et al.: Unrelated cord blood transplantation in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia: effect of minimal residual disease on relapse and survival. Biol Blood Marrow Transplant 18 (6): 963-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  71. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002.  [PUBMED Abstract]

  72. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, et al.: No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 19 (14): 3406-14, 2001.  [PUBMED Abstract]

  73. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, et al.: Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (Getmon). Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 245-59, 2008.  [PUBMED Abstract]

  74. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, et al.: Outcomes of unrelated cord blood transplants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 34 (10): 901-7, 2004.  [PUBMED Abstract]

  75. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al.: Results of the Cord Blood Transplantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood 112 (10): 4318-27, 2008.  [PUBMED Abstract]

  76. Smith AR, Baker KS, Defor TE, et al.: Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes in recipients of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors. Biol Blood Marrow Transplant 15 (9): 1086-93, 2009.  [PUBMED Abstract]

  77. Zhang MJ, Davies SM, Camitta BM, et al.: Comparison of outcomes after HLA-matched sibling and unrelated donor transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (8): 1204-10, 2012.  [PUBMED Abstract]

  78. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Graft-versus-leukemia effect in hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: significantly lower relapse rate in unrelated transplantations. Bone Marrow Transplant 40 (10): 951-5, 2007.  [PUBMED Abstract]

  79. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008.  [PUBMED Abstract]

  80. Davies SM, Wang D, Wang T, et al.: Recent decrease in acute graft-versus-host disease in children with leukemia receiving unrelated donor bone marrow transplants. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 360-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  81. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.  [PUBMED Abstract]

  82. Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, et al.: Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev 18 (3): 181-92, 2004.  [PUBMED Abstract]

  83. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008.  [PUBMED Abstract]

  84. Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, et al.: Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 62-71, 2008.  [PUBMED Abstract]

  85. Lankester AC, Bierings MB, van Wering ER, et al.: Preemptive alloimmune intervention in high-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia patients guided by minimal residual disease level before stem cell transplantation. Leukemia 24 (8): 1462-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  86. Horn B, Soni S, Khan S, et al.: Feasibility study of preemptive withdrawal of immunosuppression based on chimerism testing in children undergoing myeloablative allogeneic transplantation for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 43 (6): 469-76, 2009.  [PUBMED Abstract]

  87. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22 (9): 1696-705, 2004.  [PUBMED Abstract]

  88. Rubin J, Vettenranta K, Vettenranta J, et al.: Use of intrathecal chemoprophylaxis in children after SCT and the risk of central nervous system relapse. Bone Marrow Transplant 46 (3): 372-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  89. Thompson CB, Sanders JE, Flournoy N, et al.: The risks of central nervous system relapse and leukoencephalopathy in patients receiving marrow transplants for acute leukemia. Blood 67 (1): 195-9, 1986.  [PUBMED Abstract]

  90. Oshima K, Kanda Y, Yamashita T, et al.: Central nervous system relapse of leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (10): 1100-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  91. Ruutu T, Corradini P, Gratwohl A, et al.: Use of intrathecal prophylaxis in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for malignant blood diseases: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 35 (2): 121-4, 2005.  [PUBMED Abstract]

  92. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al.: Outcome of acute leukemia relapsing after bone marrow transplantation: utility of second transplants and adoptive immunotherapy. Bone Marrow Transplant 19 (7): 709-19, 1997.  [PUBMED Abstract]

  93. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, et al.: Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 34 (8): 721-7, 2004.  [PUBMED Abstract]

  94. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al.: Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 19 (16): 3675-84, 2001.  [PUBMED Abstract]

  95. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  96. Bajwa R, Schechter T, Soni S, et al.: Outcome of children who experience disease relapse following allogeneic hematopoietic SCT for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 48 (5): 661-5, 2013.  [PUBMED Abstract]

  97. Schechter T, Avila L, Frangoul H, et al.: Effect of acute graft-versus-host disease on the outcome of second allogeneic hematopoietic stem cell transplant in children. Leuk Lymphoma 54 (1): 105-9, 2013.  [PUBMED Abstract]

  98. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009.  [PUBMED Abstract]

  99. Collins RH Jr, Goldstein S, Giralt S, et al.: Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 26 (5): 511-6, 2000.  [PUBMED Abstract]

  100. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008.  [PUBMED Abstract]

  101. Bhadri VA, McGregor MR, Venn NC, et al.: Isolated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL: outcome without second transplant. Bone Marrow Transplant 45 (2): 397-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  102. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.  [PUBMED Abstract]

  103. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  104. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.  [PUBMED Abstract]

  105. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999.  [PUBMED Abstract]

  106. Domenech C, Mercier M, Plouvier E, et al.: First isolated extramedullary relapse in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Cooprall-97 study. Eur J Cancer 44 (16): 2461-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  107. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  108. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995.  [PUBMED Abstract]

  109. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995.  [PUBMED Abstract]

  110. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006.  [PUBMED Abstract]

  111. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008.  [PUBMED Abstract]

  112. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008.  [PUBMED Abstract]

  113. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992.  [PUBMED Abstract]

  114. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997.  [PUBMED Abstract]

  115. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]