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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 8 de mayo de 2014

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Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

Incidencia y características epidemiológicas
Características anatómicas
Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda
        Síndrome de Down
        Polimorfismos genéticos hereditarios
        Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil
Presentación clínica
Diagnóstico
Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda
Ensayos clínicos en curso

Por suerte, el cáncer es poco frecuente en los niños y los adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil, incluida la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de cáncer y su función en el tratamiento de los niños con cáncer.[2] Dado que el tratamiento de los niños con LLA implica asignación de riesgo y terapias complicadas, además de la necesidad de cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo en los ámbitos emocional, económico y del desarrollo), los pediatras oncólogos de centros y hospitales de oncología con las instalaciones necesarias para ofrecer todos los cuidados de apoyo pediátrico, son quienes mejor pueden coordinar la evaluación y el tratamiento. Es importante que los centros clínicos y los especialistas encargados de la salud del paciente mantengan contacto con el médico que lo derivó. Las vías fuertes de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o provisional necesaria cuando el niño está en el hogar.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3,4] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90% en los niños menores de 15 años y de 28 a cerca de 70% en los adolescentes de 15 a 19 años.[1,3-5] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y características epidemiológicas

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa aproximadamente 25% de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[3,4] La LLA se presenta a una tasa anual de 35 a 40 casos por millón de personas en los Estados Unidos.[3,4,6] En los Estados Unidos, hay alrededor de 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados anualmente con LLA.[6,7] Durante los últimos 25 años, se ha presentado un aumento gradual de la incidencia de la LLA.[3,4,8]

Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[3,4] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[3,4]

La incidencia más alta de LLA se observa en niños hispanos (43 casos por millón).[3,4,6] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros; se observa una incidencia de LLA 3 veces mayor en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[3,4,6]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos de células T y células B en la médula ósea (ver Figura 1).

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Evolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.

El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:

  • M1: menos de 5% de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25% de blastocitos.
  • M3: más de 25% de blastocitos.

La mayoría de pacientes con leucemia aguda presentan médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados de LLA:

  • Exposición prenatal a los rayos X.

  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña capitis o hiperplasia tímica).

  • Las siguientes son las afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down.
    • Neurofibromatosis.[9]
    • Síndrome de Shwachman.[10,11]
    • Síndrome de Bloom.[12]
    • Ataxia telangiectasia.[13]

  • Polimorfismos genéticos hereditarios.

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de leucemia mieloide aguda (LMA),[14,15] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1% a los 5 años y de 2,7% a los 30 años.[14,15]

Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3% de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[16-18] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[19] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[16,17]

Los pacientes con LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21) e hiperdiploidía), y desfavorables (t(9;22) o t(4;11) e hipodiploidía), y un fenotipo de células T casi ausente.[16-19] Aproximadamente 50 a 60% de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan a CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de este gen.[20-22] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con una frecuencia mucho menor (<10%) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[22-24] No parece que las aberraciones genómicas de CRLF2 en pacientes de síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[21] Sin embargo, las deleciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35% de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[21]

En casi 20% de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas de JAK2,[20,21,25-27] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subconjunto de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[28] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones de JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[20-22] Las pruebas preliminares no indican ninguna correlación entre el estado de la mutación de JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[21,26] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema y la importancia pronóstica de las deleciones del gen IKZF1.

Polimorfismos genéticos hereditarios

En estudios de relación del genoma completo, se observó que algunos polimorfismos genéticos (hereditarios) de la línea germinal se relacionan con la presentación de LLA infantil.[29] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación estrecha con la presentación de LLA de células B precursoras hiperdiploides. El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación del crecimiento celular.[30,31]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un proceso de varios pasos, el cual requiere más de una alteración genómica para que se presente leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial parece ocurrir en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[32,33] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes parecen tener células sanguíneas con al menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[32-34] Los estudios genómicos de gemelos idénticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[32,35]

También hay pruebas de que algunos niños que nunca presentaron LLA nacieron con células sanguíneas muy poco frecuentes con una alteración genómica relacionada con la LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1% de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró un resultado positivo para la translocación de ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil positiva para ETV6-RUNX1.[36] En otros informes, se confirma [37] o no se confirma [38] este hallazgo. No obstante, si se confirma, respaldaría la hipótesis de que los cambios genómicos posnatales adicionales son necesarios para la presentación de este tipo de LLA y de que, en la mayoría de los casos en los que las alteraciones relacionadas con la leucemia están presentes en el momento del nacimiento, no se presentan cambios genómicos leucemógenos adicionales y no aparece leucemia.

Presentación clínica

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[39-41]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[39-42]

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Más de 95% de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 80% de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sean sobrevivientes sin complicaciones a largo plazo.[43-48]

A pesar de los avances mencionados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se requieren estudios o ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, se pueden plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]

  3. Childhood cancer. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013, Section 28. Also available online. Last accessed October 24, 2014. 

  4. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013, Section 29. Also available online. Last accessed October 24, 2014. 

  5. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  6. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

  7. Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, et al.: Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007. Blood 119 (1): 34-43, 2012.  [PUBMED Abstract]

  8. Shah A, Coleman MP: Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 97 (7): 1009-12, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.  [PUBMED Abstract]

  10. Strevens MJ, Lilleyman JS, Williams RB: Shwachman's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 2 (6129): 18, 1978.  [PUBMED Abstract]

  11. Woods WG, Roloff JS, Lukens JN, et al.: The occurrence of leukemia in patients with the Shwachman syndrome. J Pediatr 99 (3): 425-8, 1981.  [PUBMED Abstract]

  12. Passarge E: Bloom's syndrome: the German experience. Ann Genet 34 (3-4): 179-97, 1991.  [PUBMED Abstract]

  13. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al.: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87 (2): 423-38, 1996.  [PUBMED Abstract]

  14. Hasle H: Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2 (7): 429-36, 2001.  [PUBMED Abstract]

  15. Whitlock JA: Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 135 (5): 595-602, 2006.  [PUBMED Abstract]

  16. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.  [PUBMED Abstract]

  17. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Maloney KW, Carroll WL, Carroll AJ, et al.: Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (7): 1045-50, 2010.  [PUBMED Abstract]

  19. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.: Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 85 (4): 321-5, 2001.  [PUBMED Abstract]

  20. Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al.: Down syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the International BFM Study Group. Blood 115 (5): 1006-17, 2010.  [PUBMED Abstract]

  21. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al.: Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26 (10): 2204-11, 2012.  [PUBMED Abstract]

  22. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  23. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010.  [PUBMED Abstract]

  24. Schwab CJ, Chilton L, Morrison H, et al.: Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica 98 (7): 1081-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  25. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008.  [PUBMED Abstract]

  26. Gaikwad A, Rye CL, Devidas M, et al.: Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 144 (6): 930-2, 2009.  [PUBMED Abstract]

  27. Kearney L, Gonzalez De Castro D, Yeung J, et al.: Specific JAK2 mutation (JAK2R683) and multiple gene deletions in Down syndrome acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (3): 646-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  28. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al.: JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (23): 9414-8, 2009.  [PUBMED Abstract]

  29. de Jonge R, Tissing WJ, Hooijberg JH, et al.: Polymorphisms in folate-related genes and risk of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (10): 2284-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  30. Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al.: Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1006-10, 2009.  [PUBMED Abstract]

  31. Treviño LR, Yang W, French D, et al.: Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1001-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  32. Greaves MF, Wiemels J: Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 3 (9): 639-49, 2003.  [PUBMED Abstract]

  33. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, et al.: High frequency of leukemic clones in newborn screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (8): 2992-6, 2002.  [PUBMED Abstract]

  34. Bateman CM, Colman SM, Chaplin T, et al.: Acquisition of genome-wide copy number alterations in monozygotic twins with acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (17): 3553-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  35. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003.  [PUBMED Abstract]

  36. Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al.: Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (12): 8242-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

  37. Zuna J, Madzo J, Krejci O, et al.: ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent prenatal first hit in childhood leukemia. Blood 117 (1): 368-9; author reply 370-1, 2011.  [PUBMED Abstract]

  38. Lausten-Thomsen U, Madsen HO, Vestergaard TR, et al.: Prevalence of t(12;21)[ETV6-RUNX1]-positive cells in healthy neonates. Blood 117 (1): 186-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  39. Margolin J, Rabin K, Steuber CP, et al.: Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 518-65. 

  40. Chessells JM; haemostasis and thrombosis task force, British committee for standards in haematology: Pitfalls in the diagnosis of childhood leukaemia. Br J Haematol 114 (3): 506-11, 2001.  [PUBMED Abstract]

  41. Onciu M: Acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 23 (4): 655-74, 2009.  [PUBMED Abstract]

  42. Heerema-McKenney A, Cleary M, Arber D: Pathology and molecular diagnosis of leukemias and lymphomas. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 138-63. 

  43. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]

  44. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]

  45. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.  [PUBMED Abstract]

  46. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.  [PUBMED Abstract]

  47. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, et al.: Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 24 (2): 355-70, 2010.  [PUBMED Abstract]

  48. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010.  [PUBMED Abstract]