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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 8 de mayo de 2014

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Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo
Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo
        Características de los pacientes que afectan el pronóstico
        Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico
         Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico
Grupos pronósticos (de riesgo)
        Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group
        Grupos de riesgo según Berlín-Fráncfort-Münster
        Grupos pronósticos (de riesgo) en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso



Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se tratan, con frecuencia, según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para lograr un desenlace favorable varía sustancialmente entre los subgrupos de niños con LLA. El tratamiento según la asignación de riesgo se usa en niños con LLA a fin de que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables, y probabilidades de tener un desenlace muy positivo con un tratamiento moderado puedan evitar someterse a un tratamiento más intensivo y tóxico, mientras que a los pacientes con menores probabilidades de supervivencia a largo plazo, se les puede administrar tratamiento más intensivo y, posiblemente, más tóxico.[1-3]

En algunos grupos de estudio de LLA, como el Children´s Oncology Group (COG), se utiliza un régimen de inducción más o menos intensivo con base en un subconjunto de factores previos al tratamiento, mientras que en otros grupos se administran regímenes de inducción similares a todos los pacientes. Entre los factores que se usan en el COG para determinar la intensidad de la inducción, se incluyen el inmunofenotipo y la clasificación por grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la clasificación por grupo de riesgo del NCI, se estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (GB).[1]

  • Riesgo estándar: recuento de GB menor de 50.000/μl y entre 1 y menos de 10 años de edad.

  • Riesgo alto: recuento de GB de 50.000/μl o más o 10 o más años de edad.

En todos los grupos de estudio se modifica la intensidad del tratamiento posinducción con base en varios factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de la respuesta temprana y la citogenética.[3]

La asignación al tratamiento según el riesgo requiere de la disponibilidad de factores pronósticos que determinen el desenlace de forma confiable. Para los niños con LLA, varios factores han demostrado ser de valor pronóstico, algunos de los cuales se describen a continuación.[4] Los factores descritos se agrupan en las tres categorías siguientes:

Como en cualquier discusión sobre factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen, a menudo, del tratamiento y es necesario realizar análisis multifactoriales a fin de determinar los factores que operan de forma independiente como variables pronósticas.[5,6] Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en la terapia pueden disminuir o restar importancia a cualquiera de estos supuestos factores pronósticos.

Se usa un subconjunto de factores pronósticos y clínicos, expuestos más adelante, para la estratificación inicial de los niños con LLA a fin de realizar la asignación al tratamiento. (Para obtener descripciones cortas de las agrupaciones pronósticas que se aplican en la actualidad a los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos [de riesgo] en evaluación clínica).

(Para mayor información sobre los factores pronósticos importantes de recaída, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfocítica aguda infantil).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características de los pacientes que afectan el pronóstico

Las siguientes son las características de los pacientes que afectan el pronóstico:

  1. Edad en el momento del diagnóstico.

  2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico.

  3. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico.

  4. Compromiso testicular en el momento del diagnóstico.

  5. Síndrome de Down (trisomía 21).

  6. Sexo.

  7. Raza.

Edad en el momento del diagnóstico

La edad en el momento del diagnóstico es de gran importancia pronóstica, ya que refleja la diferencia de la biología subyacente de LLA en diferentes grupos etarios.[7]

  1. Lactantes (menores de 1 año)

    Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común en los siguientes grupos:[8-11]

    • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico aún más precario que aquellos de 60 a 90 días).

    • Lactantes con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación.

    • Lactantes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.

    • Lactantes con un reordenamiento del gen MLL.

    Alrededor de 80% de los lactantes con LLA presentan un reordenamiento del gen MLL.[10,12,13] La tasa de translocaciones del gen MLL es extremadamente alta en los lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de las translocaciones de MLL disminuye, pero continúa siendo más alta que la que se observa en los niños grandes.[10,14] Los lactantes negros con LLA tienen muchas menos probabilidades de presentar translocaciones de MLL que los lactantes blancos.[14] Los lactantes con leucemia y translocaciones de MLL suelen tener recuentos de GB altos y mayor incidencia de compromiso del SNC. La supervivencia general (SG) es precaria, en especial, en los lactantes menores de 6 meses.[10,11] En el análisis del perfil de expresión génica de los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL, se revelaron diferencias importantes entre los pacientes menores de 90 días y los lactantes mayores, lo que indica comportamientos biológicos distintivos según la edad para la LLA por translocación de MLL, que pueden tener un vínculo con un desenlace más precario de los lactantes más jóvenes.[15]

    Los blastocitos de los lactantes con translocaciones de MLL suelen ser negativos para CD10 y expresar índices elevados de FLT3.[10,11,13,16] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas muestran una configuración génica de MLL presentan, con frecuencia, un inmunofenotipo de células precursoras B positivo para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace mucho mejor que aquellos con LLA caracterizada por translocaciones de MLL.[10,11,13]

  2. Niños pequeños (de 1 a <10 años)

    Los niños pequeños (de 1 a <10 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad (SSE) que los niños grandes, los adolescentes y los lactantes.[1,7,17] El pronóstico mejorado en los niños pequeños se explica, al menos en parte, por la mayor frecuencia de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, como hiperdiploidía con 51 o más cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o ETV6-RUNX1 (t(12;21), conocida también como translocación de TEL-AML1).[7,18,19]

  3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años)

    En general, el desenlace de pacientes de 10 años y más es inferior al de los pacientes de 1 año o menores de 10. Sin embargo, el desenlace de los niños grandes, en particular de los adolescentes, ha mejorado de manera significativa con el tiempo.[20-22] Las tasas de supervivencia a 5 años de adolescentes entre 15 y 19 años aumentaron de 36 (1975–1984) a 72% (2003–2009).[23-25] En varios estudios retrospectivos, se ha indicado que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un mejor desenlace cuando se tratan según protocolos usados en niños, en lugar de aquellos usados en adultos.[26-28] (Para mayor información sobre los adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico

Un recuento de glóbulos blancos (GB) de 50.000/µl se utiliza, por lo general, como punto de corte operativo entre un mejor y un peor pronóstico,[1] aunque la relación entre el recuento de GB y el pronóstico es una función continua, no por etapas. Los pacientes con LLA de células B precursoras y recuento de GB alto en el momento del diagnóstico tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con recuentos de GB iniciales bajos.

La mediana de recuento de GB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50.000/µl) que para la LLA de células B precursoras (<10.000/µl) y no hay un efecto constante del recuento de GB en el momento del diagnóstico en el pronóstico para la LLA de células T.[6,29-35] Un factor que podría explicar la ausencia de efecto pronóstico del recuento de GB en el momento del diagnóstico es el resultado tan precario que se observa en la LLA de células T con un fenotipo temprano de células T precursoras, ya que los pacientes con este subtipo parecen tener un recuento de GB más bajo en el momento del diagnóstico (mediana, <50.000/µl) que otros pacientes con LLA de células T.[36]

Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

La presencia o ausencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) tiene importancia pronóstica. Los pacientes sometidos a una punción lumbar diagnóstica no traumática se pueden asignar a una de tres categorías según el número de GB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citocentrífuga de la siguiente manera:

  • SNC1: Líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para blastocitos en la citocentrífuga independientemente del recuento de GB.

  • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.

  • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 o más GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.

Los niños con LLA que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto del SNC como sistémico) que los pacientes con clasificación SNC1 o SNC2.[37] En algunos estudios se notificó el aumento de riesgo de recaída en el SNC o una supervivencia sin complicaciones (SSC) inferior en los pacientes con SNC2 comparados con aquellos con SNC1,[38,39] mientras que en otros no se notificaron.[37,40-42]

También se ha relacionado la punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) que incluya blastocitos en el momento del diagnóstico con un aumento de riesgo de recaída del SNC y un resultado general más precario en algunos estudios,[37,41,43] pero no en otros.[40,38] Los pacientes con SNC2, SNC3 o punción lumbar traumática tienen una frecuencia más alta de características pronósticas desfavorables que aquellos con SNC1, incluso recuentos de GB significativamente más altos en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico, un aumento de la frecuencia de LLA de células T y reordenamientos del gen MLL.[37,40,41]

Algunos grupos de ensayos clínicos han abordado la SNC2 y la punción lumbar traumática con tratamiento más intensivo, principalmente con dosis adicionales de terapia intratecal durante la inducción.[37,44]; [40][Grado de comprobación: 2A] En otros grupos no se alteró el tratamiento con base en el estado SNC2.[38,45]

A fin de determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se debe tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo relacionado con los recuentos de GB y glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[46]

Compromiso testicular en el momento del diagnóstico

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los niños varones, con más frecuencia, en la LLA de células T.

En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica con un tratamiento inicial más intensivo.[47,48] Por ejemplo, en el ensayo EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa para el compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[48]

No está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[47] El COG también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve por completo al final de la terapia de inducción. El COG considera a los pacientes con compromiso testicular como de riesgo alto, independientemente de otras características presentes, pero la mayoría de los grupos de otros ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto.

Síndrome de Down (trisomía 21)

Se notificó que el desenlace de los niños con síndrome de Down y LLA es, por lo general, algo inferior a los desenlaces observados en los niños sin este síndrome.[49-52]

Parece que la menor SSC y SG de los niños con síndrome de Down guarda relación con tasas más altas de mortalidad vinculada con el tratamiento y con la ausencia de características biológicas favorables, como ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10.[49-53] En un informe del COG, en pacientes de LLA de células B precursoras sin translocaciones de MLL, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares en los niños con síndrome de Down o sin este.[53] Ciertas anomalías genómicas, como las deleciones de IKZF1, aberraciones de CRLF2 y mutaciones de JAK se observan, con mayor frecuencia, en la LLA que se presenta en niños con síndrome de Down que en aquellos sin este síndrome.[54-58] En un estudio de niños con síndrome de Down y LLA, la presencia de deleciones de IKZF1 (pero no de aberraciones de CRLF2 o mutaciones de JAK) se relacionó con un pronóstico inferior.[58]

Sexo

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es un poco mejor que el de los niños con esta enfermedad.[59-61] Una de las razones del mejor pronóstico de las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños, pero parece que estos tienen un aumento de riesgo de recaída en la médula ósea y el SNC por razones que no se comprenden bien.[59-61] Mientras en algunos informes se describen los desenlaces de los niños como cercanos a los de las niñas,[44,62] se continúan observando tasas de supervivencia algo más bajas en los ensayos clínicos numerosos y en los datos en el ámbito nacional.[23,24,63]

Raza

Las tasas de supervivencia de los niños negros o hispanos con LLA han sido algo menores que las de los niños blancos con esta enfermedad.[64,65] Los niños asiáticos con LLA tienen un pronóstico un poco mejor que el de los niños blancos.[65]

La razón de los mejores desenlaces en los niños blancos y asiáticos que en los niños negros e hispanos se explica, al menos, de manera parcial, por el amplio espectro de subtipos de LLA. Por ejemplo, los niños negros tienen una mayor incidencia relativa de LLA de células T y menores tasas de subtipos genéticos favorables de LLA de células B precursoras. Es posible que las diferencias en el desenlace también obedezcan al cumplimiento del tratamiento, tal como se ilustra en un estudio de cumplimiento del tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurina oral. En este estudio, hubo un aumento de riesgo de recaída en los niños hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos, según el grado de cumplimiento, incluso cuando se ajustó por otras variables conocidas. Sin embargo, con tasas de cumplimiento de 90% o más, los niños hispanos continuaron mostrando tasas elevadas de recaída.[66] Las variaciones genómicas relacionadas con los ancestros también pueden contribuir a las desigualdades raciales o étnicas tanto en la incidencia como en el desenlace de la LLA.[67] Por ejemplo, la presencia diferencial de polimorfismos específicos del huésped en los diferentes grupos raciales o étnicos puede contribuir a las desigualdades en los desenlaces, como se ilustra por la frecuencia de polimorfismos de nucleótido único en el gen ARID5B, que se presentan más a menudo en hispanos y se relacionan tanto con la susceptibilidad a la LLA como con el riesgo de recaída.[68]

Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico

Las siguientes son las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico:

  1. Características morfológicas.

  2. Inmunofenotipo.

  3. Alteraciones citogenéticas o genómicas.

Características morfológicas

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios de la clasificación franco-americano-británica (FAB) como morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[69] No obstante, dada la carencia de importancia pronóstica independiente y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no está en uso.

En la mayoría de los casos de LLA en los que se muestra una morfología L3, se expresan inmunoglobulina (lg) de superficie y tienen una translocación del gen C-MYC idéntica a la que se observa en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)). Los pacientes con esta forma específica poco frecuente de leucemia (células B maduras o leucemia de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Inmunofenotipo

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la LLA en los siguientes tipos:[70]

  • Leucemia linfoblástica de células B.

  • Leucemia linfoblástica de células T.

Tanto la leucemia linfoblástica de células B como la de células T pueden coexpresar antígenos mieloides. Es necesario diferenciar estos casos de la leucemia de linaje ambiguo.

  1. Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (leucemia linfoblástica de células B según la OMS)

    Antes de 2008, la OMS clasificó la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras y esta terminología todavía se usa con frecuencia en la bibliografía de LLA infantil para diferenciarla de la LLA de células B maduras. La LLA de células B maduras actualmente se denomina leucemia de Burkitt y requiere un tratamiento diferente del que se ha administrado para la LLA de células B precursoras. En este sumario se continuará usando la antigua terminología.

    La LLA de células B precursoras, que se define por la expresión de CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos citoplasmáticos relacionados con las células B, representa entre 80 y 85% de los casos de LLA infantil. Alrededor de 90% de los casos de LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (llamado previamente antígeno común de LLA [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con translocaciones de MLL, en particular, t(4;11) y un desenlace precario.[10,71] No está claro si la negatividad para CD10 tiene una importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[72]

    Los siguientes son los principales subtipos de LLA de células B precursoras:

    • LLA de células B precursoras común (positiva para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células B precursoras presentan el inmunofenotipo de células B precursoras y tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con citogenética favorable casi siempre muestran un inmunofenotipo común de células B precursoras.

    • La LLA pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente 5% de los pacientes presenta el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en los lactantes y se relaciona, a menudo, con reordenamientos del gen MLL.

    • LLA Pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

      Las células leucémicas de los pacientes con LLA Pre-B contienen Ig citoplasmática y 25% de estos presentan la translocación t(1;19) de TCF3-PBX1 (también conocida como fusión de E2A-PBX1) (ver a continuación).[73,74]

      Aproximadamente 3% de los pacientes presenta LLA Pre-B transicional, con expresión de Ig de superficie de cadena pesada sin expresión de cadena ligera, compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento que se usa para la LLA de células B precursoras.[75]

      Aproximadamente 2% de los pacientes que presentan leucemia de células B maduras (expresión de Ig de superficie, por lo general, con morfología L3 según FAB y una translocación que compromete el gen C-MYC), también conocida como leucemia de Burkitt. El tratamiento de la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento para el linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con translocaciones del gen C-MYC se deben tratar también como leucemia de células B maduras.[75] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

  2. Leucemia linfoblástica aguda de células T

    La LLA de células T se define por la expresión de los antígenos relacionados con las células T (CD3 citoplasmático, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona, con frecuencia, con una constelación de características clínicas, como las siguientes:[17,29,62]

    • Sexo masculino.

    • Edad avanzada.

    • Leucocitosis.

    • Masa mediastínica.

    Con un tratamiento intensivo adecuado, los niños con LLA de células T tienen un desenlace casi similar al de los niños con LLA de linaje B.[17,29,32,33,62]

    Hay pocos factores pronósticos aceptados para pacientes con LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de los recuentos leucocitarios en el momento de presentación en la LLA de células T son contradictorios.[6,29-35] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[76]

    Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[77,78]

    Se han identificado translocaciones cromosómicas múltiples en la LLA de células T con muchas codificaciones génicas para los factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) que se fusionan con uno de los locus de receptores de células T, que produce una expresión aberrante de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[77,79-83] A menudo, estas translocaciones no son manifiestas al examinar el cariotipo estándar, pero se identifican con técnicas de detección más sensibles, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[77] La expresión alta de TLX1/HOX11 producida por las translocaciones que afectan este gen se presenta en 5 a 10% de los casos de LLA de células T infantil y se relacionan con un resultado más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[79-81,83] La sobrexpresión del TLX3/HOX11L2 producida por la translocación críptica t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos de LLA de células T infantil y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[81] aunque no en todos los estudios.

    En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch se activa, por lo general, por las mutaciones de los genes NOTCH1 y FBXW7.[84] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50% de los casos de LLA de células T; las mutaciones que no activan el gen FBXW7 se presentan en cerca de 15% de los casos, lo que hace que aproximadamente 60% de los casos presenten activación de la vías Notch por mutaciones en al menos uno de estos genes. No está clara la importancia pronóstica de la activación de las vías Notch por las mutaciones de NOTCH1 y FBXW7 en la LLA de células T infantil, ya que en algunos estudios se observó un pronóstico favorable para los casos con mutaciones,[85-87] mientras que en otros estudios, no se observó la importancia pronóstica de la presencia de mutaciones de NOTCH1 o FBXW7.[88-90]

    Se ha observado una fusión de NUP214–ABL1 en 4 a 6% de los casos de LLA de células T, tanto en adultos como en niños, con predomino masculino.[91-93] La fusión es citogenéticamente críptica, tal como se observa en la HFIS en los episomas ampliados o, con menor frecuencia, en una región pequeña con tinción homogénea.[93] Es posible que la LLA de células T muestre, en muy pocas ocasiones, las proteínas de fusión con otros genes recíprocos (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[93] Los inhibidores de la tirosina cinasa de ABL, como el imatinib o el dasatinib pueden tener un beneficio terapéutico en este subtipo de LLA de células T,[91,92,94] aunque la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[95-97]

    Leucemia linfocítica aguda de células T precursoras temprana

    La LLA de células T precursoras temprana, un subconjunto diferente de la LLA de células T infantil, se definió inicialmente por la identificación de casos de LLA de células T con perfiles de expresión génica estrechamente relacionados con perfiles de expresión para las células T precursoras tempranas normales.[36] El subconjunto de casos de LLA de células T identificado por estos análisis representó 13% de todos los casos y estos se caracterizaron por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de marcadores de células madre o mieloides). En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras temprana, se observó que esta entidad es altamente heterogénea a nivel molecular, sin ningún gen afectado individualmente por mutación o alteración del número de copias en más de un tercio de los casos.[98] En comparación con otros casos de LLA T, el grupo de células T precursoras temprana tuvo una tasa menor de mutaciones de NOTCH1 y frecuencias mucho más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de la citocina y la señalización de Ras, la evolución hematopoyética y la modificación de la histona. El perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras temprana muestra similitudes con el de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de leucemia mieloide.[98] En análisis retrospectivos se ha indicado que este subconjunto tiene un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[36,99,100] Sin embargo, son necesarios más estudios de cohortes numerosas de pacientes.

    En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCRgamma (ABGD), como se detectó en la hibridación genómica comparativa o la RCP del ADN, se relacionó con un fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[101,102] El ABGD es característico de las células tímicas precursoras tempranas y muchos de los pacientes con LLA de células T con ABGD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

  3. Expresión del antígeno mieloide

    Hasta un tercio de los casos de LLA infantil se presentan células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión del antígeno de linaje mieloide parece estar relacionada con subgrupos específicos de LLA, en particular, aquellos con translocaciones de MLL y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[103,104] La expresión del antígeno de superficie mieloide no tiene importancia pronóstica adversa independiente.[103,104]

    Leucemia de linaje ambiguo

    Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[105-107] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía según los estudios. Sin embargo, actualmente la mayoría de los investigadores usa los criterios establecidos por el European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más rigurosos de la OMS.[108-110] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación del EGIL.

    Las leucemias de fenotipo mixto se dividen en los dos grupos siguientes:[105]

    • Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones distintas de células, a menudo, una linfoide y otra mieloide.

    • Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[105] Los pacientes con leucemias bifenotípicas de células B mieloides sin la fusión de ETV6-RUNX1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una SSC mucho más precaria que los pacientes con LLA de células B precursoras. En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide, en lugar de uno mieloide,[106,107,111] aunque todavía no está claro cuál es el tratamiento óptimo para estos pacientes.

Alteraciones citogenéticas o genómicas

Se ha mostrado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica, en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión de ETV6-RUNX1. Otras se relacionan con un desenlace más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)), reordenamientos del gen MLL (cromosoma 11q23) y amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[112]

Las siguientes son las anomalías cromosómicas con importancia pronóstica en la LLA infantil:

  1. Número de cromosomas
    • Hiperdiploidía alta

      La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en la LLA de células T.[113] La hiperdiploidía se puede evaluar por medio de la medición del contenido de ADN de las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipificación normal o en los que no se logró el análisis citogenético estándar, la IFIS de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con recuento de GB bajo) y es por sí misma un factor pronóstico independiente favorable.[19,113,114] En un estudio, los pacientes con números modales altos (58–66) parecen tener un mejor pronóstico dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 66 cromosomas.[19] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[115] lo que puede explicar el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento, modifican la importancia pronóstica.[116]

      Se observó que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en análisis de LLA de riesgo estándar según NCI realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children´s Cancer Group (CCG).[117] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[118]

      Se pueden observar translocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo con base en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8% de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)) también presentaban hiperdiploidía alta [119] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta positivos para cromosoma no Filadelfia (Ph+).

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[120] Estos casos se pueden interpretar con base en patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[120]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[121] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía hospedan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[121-123] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[121,123]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

      Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican con base en el número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[120]

      • Casi haploidía: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Haploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploidía: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos de casi haploidía y hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos no hipodiploides.[120,124] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas en estas.[120]

      Las alteraciones genómicas recidivantes de la LLA de casi haploidía e hipodiploidía baja parecen diferenciarse mutuamente y de otros tipos de LLA. [125] En la LLA de casi haploidía, son comunes las alteraciones dirigidas a la señalización de los receptores de la tirosina cinasa, la vía de señalización Ras y el IKZF3. En la LLA de hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53 que se observan en la LLA de hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en aproximadamente 40% de los casos, lo que indica que estas mutaciones son de línea germinal y que la LLA de hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[125]

  2. Translocaciones cromosómicas
    • Translocación críptica de ETV6-RUNX1 (t(12;21), conocida anteriormente como TEL-AML1)

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se puede detectar en 20 a 25% de los casos de la LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[122] La t(12;21) se presenta con mayor frecuencia en los niños entre 2 y 9 años.[126,127] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21) que los niños blancos.[128]

      Por lo general, en los informes se indica una SSC y una SG favorables para los niños con la fusión de ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[129-132]

      • Respuesta temprana al tratamiento.

      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).

      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio del tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multifactorial de los factores pronósticos arrojó que la edad y el recuento leucocitario, mas no el ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[129] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en pacientes con una fusión de ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[129,133] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes con recaída;[134] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[135] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden constituir un nuevo segundo impacto independiente en un clon preleucémico persistente (el primer impacto sería la translocación de ETV6-RUNX1).[136,137]

    • Cromosoma Filadelfia (translocación t(9;22))

      El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente en aproximadamente 3% de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión de BCR-ABL1 con actividad de la tirosina cinasa (ver Figura 2).

      Ampliar
      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una translocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y la región de rotura de conglomerados (BCR) (en el brazo largo del cromosoma 22), lo que produce la fusión del gen BCR-ABL. BCR-ABL. El BCR-ABL codifica una proteína oncogénica con acción de la tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños grandes con LLA de células precursoras y con recuento de GB alto.

      Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado un indicador de trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes en su primera remisión. [119,138-140] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA PH+.[141] En un estudio del COG en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 3 años de 80,5%, que fue superior a la tasa de SSC de controles tradicionales en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[141,142] Es necesario un seguimiento más prolongado a fin de determinar si este tratamiento aumenta la tasa de curación o solo prolonga la SSE.

    • Translocaciones de MLL

      Las translocaciones que involucran el gen MLL (11q23) se presentan en hasta 5% de los casos de LLA infantil y se relacionan, en general, con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[71,143-145] La translocación t(4;11) es la más común e involucra el gen MLL en los niños con LLA y se presenta en aproximadamente 2% de los casos.[143]

      Los pacientes con la translocación t(4;11) son, por lo habitual, lactantes con recuentos de GB altos; son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del SNC y respuesta precaria a la terapia inicial.[10] Si bien tanto los lactantes como los adultos con translocaciones t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[71,143] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL, los lactantes con células leucémicas y reordenamientos del gen MLL tienen peores resultados del tratamiento que los pacientes más grandes cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[71,143] La deleción del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[146]

      Como dato interesante, la translocación t(11;19) que involucra a MLL y MLLT1/ENL se presenta en aproximadamente 1% de los casos de LLA y tanto en LLA de células T como de linaje B tempranas.[147] El desenlace para los lactantes con la translocación t(11;19) es precario, pero parece ser relativamente favorable en los niños grandes con LLA de células T y esta translocación.[147]

    • TCF3-PBX1 (translocación de E2A-PBX1; t(1;19)

      La translocación t(1;19) se presenta en aproximadamente 5% de los casos de LLA infantil e involucra la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[73,74] La translocación t(1;19) se puede presentar como una translocación equilibrada o desequilibrada, desequilibrio y tiene principalmente una relación con la LLA Pre-B (Ig citoplasmática positiva). Los niños negros son más propensos a presentar LLA Pre-B con la t(1;19) que los niños blancos.[148]

      La translocación t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto del tratamiento con base en antimetabolitos,[149] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida por tratamientos multifarmacológicos intensivos.[74,150] Sin embargo, en un ensayo realizado por el SJCRH en el que se trataron todos los pacientes sin radiación craneal, aquellos con la translocación t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable con el de los niños sin esta translocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea, lo que indica que puede ser necesaria una terapia más intensiva dirigida al SNC para estos pacientes.[44,151]

  3. Otras alteraciones genómicas

    Se han descubierto varias lesiones genéticas nuevas por medio de matrices de hibridación comparativa y métodos de secuenciación de última generación. El cálculo de estas anomalías y mutaciones genómicas submicroscópicas redefine la subclasificación de la LLA:[152-158]

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21): la iAMP21 con copias adicionales múltiples del gen RUNX1 (AML1) se presenta en 1 a 2% de los casos de LLA de células B precursoras y es posible que tenga relación con un desenlace precario.[112,159,160]

    • Deleciones de IKZF1: las deleciones de IKZF1, como las del gen completo y aquellas de exones específicos, están presentes en aproximadamente 15% de los casos de LLA de células B precursoras. Los casos de deleciones de IKZF1 se tienden a presentar en los niños grandes, tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más comunes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con aquellos de riesgo estándar según el NCI.[161,162] Una gran proporción de casos de BCR-ABL1 presenta una deleción de IKZF1 [162,163] y la LLA en niños con síndrome de Down parece tener tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[58] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos de alteraciones genómicas de CRLF2 y la LLA similar al cromosoma Filadelfia (similar al Ph) (ver más abajo).[152,162,164]

      En varios informes, se ha documentado el valor pronóstico adverso de una deleción de IKZF1 y, en la mayoría de estudios, se notificó que esta deleción es un factor pronóstico independiente de resultados deficientes en análisis multivariantes.[152,162,164-169]

    • Mutaciones de CRLF2 y JAK: se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en 5 a 10% de los casos de LLA de células B precursoras.[170,171] Las anomalías cromosómicas que, con frecuencia, producen la sobrexpresión de CRLF2 son las translocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y las deleciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que da como resultado una fusión de P2RY8-CRLF2.[170-173] Las anomalías de CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de deleciones de IKZF1 y mutaciones de JAK; [54,162,171-173] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[171] En los casos de sobreexpresión de CRLF2, no son frecuentes las mutaciones puntuales en los genes de cinasa distintos a JAK1 y JAK2.[173]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que la anomalía de CRLF2 pueden tener valor pronóstico adverso en análisis univariantes, en la mayoría no se considera que esta anomalía sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[155,170-172,174] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, una expresión mayor de CRLF2 no se relacionó con un resultado desfavorable en análisis multivariantes, mientras que la deleción de IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL se relacionaron con un resultado desfavorable.[169] También hay polémica sobre si el valor pronóstico de las anomalías de CRLF2 se deben analizar con base en la sobreexpresión de CRLF2 o en presencia de alteraciones genómicas de CRLF2.[155,174]

    • Leucemia linfoblástica aguda similar al cromosoma Filadelfia: los pacientes con BCR-ABL1-negativo con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1-positivo se han considerado como casos de leucemia linfoblástica aguda similar al cromosoma Filadelfia LLA similar al Ph.[164,165] Esto sucede en 10 a 15% de los pacientes de LLA infantil, aumenta su frecuencia con la edad y se relaciona con un desenlace precario y con una mutación o deleción de IKZF1.[157,164,165,169,173] El sello distintivo de esta entidad es la señalización de la cinasa activada; 50% contiene alteraciones genómicas de CRLF2 [172] y 25% mutaciones simultáneas de JAK.[54] En la mayoría de los casos restantes, se observó una serie de translocaciones con un patrón común de compromiso de ABL1, JAK2, PDGFRB o EPOR.[157] Se ha observado en algunos casos que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de la tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[157] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las mutaciones puntuales en los genes de cinasa, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar al Ph.[173]

  4. Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

    Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de sustancias quimioterapéuticas tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[175-177] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutantes de tiopurina metiltransferasa (un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la 6-mercaptopurina), parecen tener desenlaces más favorables,[178] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar toxicidades importantes relacionadas con el tratamiento, incluso mielodepresión e infecciones.[179,180]

    En el análisis del polimorfismo en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos simples relacionados con la enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción y el riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como los genes vinculados con el metabolismo de etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[181] Las variantes polimórficas que comprenden el trasportador reducido de folato y el metabolismo del metotrexato se han relacionado con la toxicidad y el desenlace.[182,183] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis con base en estos hallazgos mejore el resultado.

Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico

La rapidez con que se destruyen las células leucémicas después del inicio del tratamiento y el grado de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con un resultado a largo plazo. Dado que la respuesta al tratamiento está influida por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y las características farmacodinámicas y farmacogenómicas del huésped,[184] la respuesta temprana tiene una gran importancia pronóstica. Las siguientes son algunas de las formas que se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento de las células leucémicas:

  1. Determinación de la ERM.

  2. Respuestas en la médula ósea en el día 7 y el día 14.

  3. Respuesta en la sangre periférica a la profase esteroide.

  4. Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica.

  5. ERM en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15).

  6. Fracaso de la inducción.

Determinación de la enfermedad residual mínima

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es, a menudo, complicada y relativamente insensible. Tradicionalmente, se ha usado un punto de corte de 5% de blastocitos en la médula ósea (detectados con microscopio óptico) a fin de determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a un índice de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar índices más bajos de células leucémicas, tanto en la sangre como en la médula, son necesarias técnicas especializadas, como los ensayos de RCP, en los cuales se determinan los reordenamientos génicos de la Ig o el receptor de las células T; las transcripciones de fusión que se producen por translocaciones cromosómicas; o ensayos de citometría de flujo, los cuales detectan los inmunofenotipos específicos de la leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar hasta un mínimo de una célula leucémica en 100.000 células normales y se puede detectar, de forma rutinaria, la ERM en un índice de 1 en 10.000 células.[185]

Se ha demostrado en múltiples estudios que la ERM al final de la inducción es un importante factor pronóstico independiente del desenlace en los niños y los adolescentes con LLA de linaje B.[130,186-189] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subconjuntos de pacientes definidos por edad, recuento leucocitario y anomalías citogenéticas.[190] Los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen un diagnóstico más precario que aquellos con índices más bajos o indetectables.[130,185-187,191] Casi todos los grupos usan la ERM al final de la inducción como un factor que determina la intensidad del tratamiento de posinducción; se asigna a los pacientes con índices más altos a tratamientos más intensivos. Los índices de ERM en momentos tempranos (por ejemplo, el día 8 y el día 15 de la inducción) y tardíos (por ejemplo, la semana 12 del tratamiento) también pronostican el desenlace.[130,185,187,190-195]

Las mediciones de la ERM, junto con otras características de presentación, también se han usado para identificar subconjuntos de pacientes con un riesgo extremadamente bajo de recaída. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97 ± 1%) para los pacientes con fenotipo de células B precursoras, edad/recuento leucocitario de riesgo estándar según el NCI, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (tanto hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión de ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM menores de 0,01% tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[130]

Hay menos estudios en los que se documenta la importancia pronóstica de la ERM en la LLA de células T. En el ensayo AIEOP-BFM ALL 2000, el Índice de la ERM el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes de LLA de células T. A los pacientes con MRD detectable en el final de la inducción que tenían un índice negativo de ERM el día 78 les fue tan bien como a los pacientes con ERM negativa al final de la inducción antes. Así, a diferencia de la LLA de células B precursoras, los índices de ERM al final de la inducción fueron irrelevantes en aquellos pacientes cuya ERM era negativa el día 78. Un índice alto de ERM el día 78 se relacionó con un riesgo significativamente más alto de recidiva.[195]

Hay pocos estudios de ERM en el LCR. En un estudio, se documentó ERM en cerca de la mitad de los niños en el momento del diagnóstico.[196] En este estudio, no se encontró que la ERM en el LCR fuera un factor pronóstico cuando se administró quimioterapia intensiva.

Aunque la ERM es el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace, no hay datos que demuestren de forma concluyente que la modificación del tratamiento con base en la determinación de la ERM mejore de manera significativa el desenlace de la LLA recién diagnosticada.[190] Sin embargo, en el estudio UKALL 2003 se demostró que la reducción del tratamiento (es decir, uno en lugar de dos ciclos de intensificación diferida) no afectó el desenlace de forma adversa en los pacientes sin riesgo alto con ERM favorable al final de la inducción.[197][Grado de comprobación: 1iiDii]

Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14

Los pacientes que tienen una reducción rápida de células leucémicas de menos de 5% en la médula ósea a los 7 o 14 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un pronóstico más favorable que aquellos con una depuración más lenta de las células leucémicas de la médula ósea.[198] En general, las evaluaciones de la ERM al final de la terapia de inducción han remplazado las evaluaciones morfológicas de los días 7 y 14 como indicadores pronósticos de respuesta al tratamiento, porque estos últimos pierden su importancia pronóstica en análisis multifactoriales una vez que se incluye la ERM en estos análisis.[130,199]

Respuesta en la sangre periférica a la profase esteroide

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos de menos de 1.000/µl después de una profase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que el de los pacientes cuyos recuentos de blastocitos periféricos permanecen por encima de 1.000/µl (una respuesta precaria a la prednisona).[17] La respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10% de los pacientes.[17,200] La estratificación del tratamiento para los protocolos de los ensayos clínicos del grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de prednisona de 7 días (que se administra de inmediato antes del inicio de la inducción multifarmacológica de la remisión).

Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica

Los pacientes con células leucémicas circulantes persistentes a los 7 a 10 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento de riesgo de recaída en comparación con aquellos que presentan depuración de blastocitos periféricos durante la primera semana de iniciación de la terapia.[201] Se encontró que la tasa de depuración de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica tanto en la LLA de linaje de células T como B.[201]

Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15)

También se evaluó la ERM en la sangre periférica obtenida una semana después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica de inducción como un factor pronóstico de la respuesta temprana al tratamiento. En un estudio del COG de casi 2.000 niños con LLA, la presencia de ERM en la sangre periférica en el día 8 se relacionó con un pronóstico adverso; los índices de ERM elevados se relacionaron con un desenlace progresivamente más precario.[130] En análisis multifactoriales, la ERM al final de la terapia de inducción fue el factor pronóstico más relevante, pero la ERM en la sangre periférica en el día 8 mantuvo su importancia pronóstica, así como el grupo de riesgo según el NCI y la presencia de trisomías favorables. En un estudio más pequeño se evaluó la importancia pronóstica de la ERM en la sangre periférica en el día 15 después de una semana de una profase esteroide y una semana de terapia multifarmacológica de inducción.[202] En este estudio, también se observó la importancia multifactorial de los índices de ERM en la sangre periférica después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción. En ambos estudios se identificó a un grupo de pacientes que alcanzó índices bajos de ERM después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción y que exhibió posteriormente una tasa baja de fracaso de tratamiento.

Fracaso de la inducción

La gran mayoría de niños con LLA alcanza una remisión morfológica completa hacia el final del primer mes de tratamiento. Se observó la presencia de más de 5% de linfoblastos al final de la fase de inducción hasta en 5% de los niños con LLA.[203] Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción presentan una o más de las siguientes características:[204,205]

  • Fenotipo de células T (en particular, sin una masa mediastínica).

  • LLA de células B precursoras con presencia de recuentos leucocitarios muy altos.

  • Reordenamientos de 11q23.

  • Edad mayor.

  • Cromosoma Filadelfia.

En un estudio retrospectivo numeroso, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32%.[203] Sin embargo, hubo una heterogeneidad clínica y biológica importante. Se observó un desenlace relativamente favorable en los pacientes con LLA de células B precursoras entre 1 y 5 años de edad sin características citogenéticas adversas (translocación de MLL o BCR-ABL). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó 50% y el TCMH en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola para este subconjunto. Los pacientes con los resultados más precarios (supervivencia a 10 años <20%) fueron aquellos entre 14 y 18 años, o aquellos con el cromosoma Filadelfia o reordenamiento de MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años y los pacientes de LLA de células T (independientemente de la edad) parecen tener mejores desenlaces si se tratan con TCMH alogénico después de lograr una remisión completa que aquellos que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia sola.

Grupos pronósticos (de riesgo)

Durante décadas, los grupos de ensayos clínicos que estudian la LLA infantil han utilizado sistemas de clasificación de riesgo para asignar a los pacientes a los regímenes terapéuticos con base en el riesgo calculado de fracaso del tratamiento. En los sistemas iniciales de clasificación de riesgo se utilizaban factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación. Posteriormente, se añadió la respuesta a las medidas terapéuticas; algunos grupos que utilizan la respuesta morfológica temprana de la médula ósea (por ejemplo, en el día 8 o 15) y con otros grupos que utilizan la respuesta de las células leucémicas circulantes a la monoterapia con prednisona. En los sistemas modernos de clasificación de riesgo, se continúan utilizando factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación y, además, se incorporan características moleculares de las células leucémicas en el momento del diagnóstico (por ejemplo, translocaciones favorables y desfavorables) y la respuesta al tratamiento con base ​​en la detección de la ERM al final de la inducción (y en algunos casos, en momentos posteriores). A continuación, se describen de manera breve los sistemas de clasificación de riesgo de los grupos COG y BFM.

Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group

En los protocolos del Children’s Oncology Group (COG), los niños con LLA se estratifican inicialmente en grupos de tratamiento (con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento) con base ​​en un subconjunto de los siguientes factores pronósticos:

  • Edad.

  • Recuento de GB en el momento del diagnóstico.

  • Inmunofenotipo.

  • Alteraciones citogenéticas o genómicas.

  • Presencia de enfermedad extramedular.

  • Síndrome de Down.

  • Pretratamiento con esteroides.

Las tasas de SSC superan 85% en los niños que cumplen con los criterios de riesgo bajo (de 1 a <10 años, recuento de GB <50.000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que cumplen con los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 75%.[3,44,200,206,207] Los factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana a la terapia (por ejemplo, el porcentaje de blastocitos en la médula los días 7 o 14 de los pacientes con síndrome de Down, e índices de ERM en la sangre periférica en el día 8 y en muestras de médula ósea al final de la inducción) que, considerados junto con la edad de presentación, el recuento de GB, el inmunofenotipo, la presencia de enfermedad extramedular y el tratamiento previo con esteroides, pueden identificar grupos de pacientes para la terapia posinducción con tasas previstas de SSC que oscilan entre menos de 40% y más de 95%.[3,130]

Los siguientes son los pacientes que tienen un riesgo muy alto de fracaso del tratamiento:[9,208-210]

  • Lactantes con translocaciones de MLL.

  • Pacientes con hipodiploidía (<44 cromosomas).

  • Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

Grupos de riesgo según Berlín-Fráncfort-Münster

Desde 2000, la estratificación de riesgo en los protocolos del grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) se ha basado casi exclusivamente en criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa por medio de mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los siguientes son los grupos de riesgo según el BMF:[190]

  • Riesgo estándar: los pacientes con ERM negativa (es decir, <10-4) en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.

  • Riesgo intermedio: los pacientes positivos para ERM en la semana 5 y con ERM (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.

  • Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10-3) en la semana 12 tienen un riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.

No se consideran en el esquema de clasificación de riesgo actual, el fenotipo, el cálculo de la masa de células leucémicas, también conocido como factor de riesgo BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico. Sin embargo, los pacientes con t(9;22) o t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos (de riesgo) en evaluación clínica

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG, se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes con LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo promedio, riesgo alto y riesgo muy alto) con base en los siguientes criterios:

  • Edad y recuento leucocitario de presentación (según los criterios de los grupos de riesgo del NCI).[1]

  • Enfermedad extramedular (presencia o ausencia de leucemia en el SNC o los testículos).

  • Alteraciones genómicas en las células leucémicas.

  • ERM en la sangre periférica en el día 8.

  • ERM y respuesta morfológica de la médula ósea en el día 29.

  • Síndrome de Down.

  • Pretratamiento con esteroides.

Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana en la médula ósea en los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con fenotipo de células T se tratan en un estudio separado y no se clasifican según el riesgo de esta forma.

Para los pacientes con LLA de células B precursoras:

  • Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías de cromosomas 4 y 10 (doble trisomía) o la fusión de ETV6-RUNX1.

  • Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 en el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes alteraciones genómicas desfavorables: hipodiploidía (<44 cromosomas o índice de ADN <0,81), reordenamiento de MLL e iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características de presentación. Los lactantes y los niños con BCR-ABL (LLA Ph+) se tratan en un ensayo clínico separado.

  • En la clasificación de riesgo se usan los índices de ERM en la sangre periférica en el día 8 y en la médula ósea en el día 29.

En el Cuadro 1 se definen los cuatro grupos de riesgo de LLA de células B precursoras 1.

Cuadro 1. Grupos de riesgo de leucemia linfoblástica aguda de células B precursorasa
 Riesgo bajo  Riesgo promedio Riesgo alto Riesgo muy alto 
Riesgo según el NCI (Edad/GB) SRSRSRSRSRHR (edad <13 años)SRHRHR (edad ≥13 años)SR o HR
Características genéticas favorables NoNoCualquieraNoCualquieraCualquieraCualquiera
Características desfavorables NingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNinguna
ERM en SP en el día 8 <0,01%≥0,01%<1%Cualquier índice≥1%Cualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índice
ERM medular en el día 29 <0,01%<0,01%<0,01%≥0,01%<0,01%<0,01%≥0,01%≥0,01%<0,01%Cualquier índice
% de pacientes (calculado) 15%36%25%24%
SSC a 5 años anticipada >95%90–95%88–90%<80%

SSC = supervivencia sin complicaciones; HR = el grupo de riesgo de edad y recuento de GB tiene riesgo alto; ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SP = sangre periférica; SR = el grupo de riesgo de edad o recuento de GB es de riesgo estándar; GB = glóbulos blancos.
a Clasificación de la LLA recién diagnosticada según el protocolo del Children´s Oncology Group

AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): el COG usa los siguientes criterios para asignar la categoría de riesgo a los pacientes con LLA de células T:

Riesgo bajo

  • Riesgo estándar según el NCI por edad (1,00–9,99 años) y recuento de GB (≤50.000/μl iniciales).
  • Médula M1 en el día 15 y médula M1 con ERM <0,1% en el día 29.
  • Estado SNC1 y sin enfermedad testicular en el momento del diagnóstico.

Riesgo intermedio

  • No cumple los criterios de riesgo bajo.
  • Médula M1 con ERM <1% en el día 29.
  • Cualquier estado del SNC.

Riesgo alto

  • Médula M2 o ERM ≥1% en el día 29.
  • Cualquier estado del SNC.

DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase vs. Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en el ensayo clínico actual realizado por el Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium, los pacientes con LLA de células B precursoras se clasifican inicialmente como de riesgo estándar o alto según la edad, el recuento leucocitario de presentación, y la presencia o ausencia de enfermedad en el SNC (SNC3). Tras completar un régimen de inducción de la remisión con cinco fármacos (a las cuatro semanas del diagnóstico), el índice de ERM se determina por medio de un ensayo de la RCP. Los pacientes con ERM alta (≥0,001) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación más intensiva posterior a la remisión. Los pacientes con ERM baja (<0,001) continúan recibiendo tratamiento según su clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará el desenlace de los pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente del estado de la ERM. Todos los pacientes con translocaciones de MLL o hipodiploidía (<44 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estado de la ERM o el fenotipo. Los pacientes Ph+ se retiraron de la inducción media del estudio y son aptos para inscribirse en el protocolo del COG para pacientes con LLA Ph+.

SJCRH (Total XVI): Los pacientes se clasifican en una de tres categorías (riesgo bajo, estándar o alto) según la edad de presentación, el recuento leucocitario, la presencia o ausencia de estado SNC3 o leucemia testicular, inmunofenotipo, citogenética y genética molecular, índice de ADN y respuesta temprana al tratamiento. Por consiguiente, la asignación definitiva del riesgo (para los casos provisionales de riesgo bajo o estándar con base en las características de presentación) se realizará tras la finalización de la terapia de inducción de la remisión. A continuación, se presentan los criterios y la proporción calculada de pacientes en cada categoría (con base en los datos del estudio TOTXV):

Criterios para la LLA de riesgo bajo (aproximadamente 48% de los pacientes)

  • La LLA de células B precursoras con un índice de ADN ≥1,16, fusión de ETV6-RUNX1o edad de 1 a 9,9 años, y GB de presentación <50 × 109/l.
  • No debe tener lo siguiente:
    • Estado SNC3 (≥5 GB/µl de LCR con blastocitos morfológicamente identificables o parálisis del nervio craneal).

    • Leucemia testicular manifiesta (comprobada por ultrasonografía).

    • Las características genéticas adversas, como t(9;22) o fusión de BCR-ABL1; t(1;19) con fusión de E2A-PBX1; reordenamiento de MLL (tal como se mide por HFIS o RCP) o hipodiploidía (<44 cromosomas).

    • Respuesta temprana precaria (≥1% linfoblastos en el día 15 de la inducción de la remisión, ≥0,01% linfoblastos por métodos inmunológicos o moleculares en la fecha de remisión).

Criterios para la LLA de riesgo estándar (aproximadamente 44% de los pacientes)

  • Todos los casos de LLA de células T y aquellos con LLA de células B precursoras que no cumplan los criterios de la LLA de riesgo bajo o alto.

Criterios para la LLA de riesgo alto (aproximadamente 8% de los pacientes)

  • t(9;22) o fusión de BCR-ABL.

  • Lactantes con t(4;11) o fusión de MLL.

  • Fracaso de la inducción o >1% de linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la fecha de remisión.

  • >0,1% de los linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la semana 7 de la continuación del tratamiento (es decir, antes de la primera reinducción, alrededor de las 14 semanas posteriores a la inducción de la remisión).

  • Reaparición de linfoblastos leucémicos en la ERM (en cualquier índice) en pacientes anteriormente negativos para ERM.

  • Índices bajos de ERM persistentemente detectables.

  • LLA de células T precursoras temprana, definida por la expresión baja de marcadores de células T junto con la expresión aberrante de marcadores mieloides.[36] Las siguientes son las características de la LLA de células T precursoras temprana:
    • Índices de expresión de CD5 al menos 10 veces más bajos que la de los linfocitos T en la sangre periférica normal. En el estudio en el que se identificó este subconjunto de LLA de células T, la expresión de CD5 fue de 10 a más de 200 veces más baja que aquella de los linfocitos normales y los porcentajes de la mediana de células leucémicas con expresión de CD5 en los 17 casos atípicos fue de 45%, a diferencia de más de 98% para los 122 casos en el grupo típico.

    • Ausencia (<10%) de expresión de CD1a y CD8.

    • Expresión de CD3 citoplasmática junto con la expresión de uno o más marcadores relacionados con la leucemia mieloide, como HLA-Dr, CD34, CD13, CD33, o CD11b, mientras la mieloperoxidasa es menor de 3% por citoquímica o citometría de flujo.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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