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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 8 de mayo de 2014

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada
        Quimioterapia de inducción de la remisión
        Respuesta a la quimioterapia de inducción de la remisión
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada:

  1. Quimioterapia.

Quimioterapia de inducción de la remisión

El objetivo de la primera fase del tratamiento (inducción de remisión) es inducir una remisión completa (RC). Esta fase suele durar cuatro semanas. En general, cerca de 98% de los pacientes recién diagnosticados con LLA de células B precursoras alcanza la RC hacia el final de esta fase; los pacientes con LLA de células T o con recuentos leucocitarios altos en el momento de la presentación tienen tasas relativamente más bajas.[1-5]

La quimioterapia de inducción incluye los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta:

  • Vincristina.

  • Corticoesteroides (prednisona o dexametasona).

  • L-asparaginasa.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), no se administra antraciclina durante la inducción de los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer.

Los pacientes tratados en los siguientes grupos de estudio reciben un régimen de inducción con cuatro o más fármacos, independientemente de las características de presentación:

  • Grupo Berlín-Fráncfort-Münster en Europa.[1]
  • St. Jude Children's Research Hospital.[2]
  • Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium.[3]

Los regímenes farmacológicos de inducción más comunes son vincristina, corticosteroides (dexametasona o prednisona), L-asparaginasa y doxorrubicina o daunorrubicina.[6] En un ensayo aleatorizado de doxorrubicina y daunorrubicina durante la inducción, no hubo diferencias entre estos dos fármacos en la mediciones de respuesta temprana, como la reducción de los recuentos de blastocitos en la sangre periférica en la primera semana de tratamiento, las características morfológicas de la médula el día 15 y los índices de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción.[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] En algunos estudios se ha indicado que este régimen de inducción más intensivo puede aumentar la supervivencia sin complicaciones (SSC) en los pacientes con características de riesgo alto en el momento de la presentación, pero es posible que no sea necesario para lograr un desenlace favorable si se administra un tratamiento intensivo posremisión adecuado.[7,8] El COG reserva el uso de una inducción que consta de cuatro fármacos para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto y LLA de células T.

Terapia con corticosteroides

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción de la remisión y las fases posteriores del tratamiento.

Pruebas (dexametasona):

  1. El Children´s Cancer Group realizó un ensayo aleatorizado en el que se comparó dexametasona con prednisona en pacientes con LLA de riesgo estándar.
    • En este ensayo se notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior.[9]

  2. El United Kingdom Medical Research Council también llevó a cabo otro ensayo aleatorizado.[10]
    • En este ensayo se demostró que la dexametasona se relaciona con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.

    • Los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia mucho más baja de recaídas, tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en otros sitios, que quienes recibieron prednisolona.[10]

  3. En otros ensayos aleatorizados no se confirmó una ventaja en la SSC con la dexametasona.[11,12]

La proporción de la dosis de dexametasona a prednisona que se use puede influir en el desenlace. En los estudios en los que la proporción de dexametasona a prednisona fue de 1:5 a 1:7, se observó un mejor resultado para la dexametasona, mientras que, en los estudios en los que se usó una proporción de 1:10, se observaron resultados similares.[13]

Si bien la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, los datos también indican que la primera puede ser más tóxica, en especial, en el contexto de regímenes de inducción más intensivos y en adolescentes.[14] En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en los pacientes que reciben regímenes de inducción con antraciclina.[15,16] No se ha observado un aumento de riesgo de infección con la dexametasona durante la fase de inducción con regímenes de inducción de tres fármacos (vincristina, dexametasona y L-asparaginasa).[10] Parece que la dexametasona tiene un mayor efecto en el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona [17] y se relaciona con un mayor riesgo de osteonecrosis, en particular, en los pacientes de 10 años y más.

L-asparaginasa

Las siguientes son las formas de L-asparaginasa que se usan en el tratamiento de los niños con LLA:

  • PEG-L-asparaginasa.

  • L- asparaginasa de Erwinia.

  • L-asparaginasa de E. coli nativa .

Solo la PEG-L-asparaginasa y la L- asparaginasa de Erwinia están disponibles en los Estados Unidos. La L-asparaginasa de E. coli nativa todavía está disponible en otros países.

PEG-L-asparaginasa

La PEG-L-asparaginasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de Escherichia coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes recién diagnosticados.

La PEG-L-asparaginasa se puede administrar por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV).[18] La farmacocinética y los perfiles tóxicos son similares para la administración IM o IV de la PEG-L asparaginasa .[18] No hay pruebas de que la administración IV de la PEG-L-asparaginasa sea más tóxica que la IM.[18,19]

La PEG-L-asparaginasa tiene una semivida sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli nativa y produce un agotamiento prolongado de la asparaginasa con una sola inyección.[20]

Las concentraciones de la actividad enzimática de la asparaginasa sérica mayores de 0,1 UI/ml se relacionan con el agotamiento de la asparaginasa sérica. En algunos estudios se observó que una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada por vía IM o IV como parte de una inducción multifarmacológica produce acción enzimática sérica (>0,1 UI/ml) en casi todos los pacientes durante al menos 2 a 3 semanas).[18,19,21]

Pruebas (uso de PEG-L-asparaginasa en lugar de L-asparaginasa de E. coli nativa):

  1. Se llevó a cabo una comparación aleatorizada de PEG-L-asparaginasa versus asparaginasa de E. coli nativa. Cada sustancia se administró durante un período de 30 semanas después de alcanzar la RC.[22]
    • Se observaron resultados y tasas similares de toxicidades relacionadas con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes.

  2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con LLA de riesgo estándar, se asignaron a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa de E. coli nativa en la inducción en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[21]
    • En apariencia, una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada junto con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción tiene acción y toxicidad similares a nueve dosis IM de asparaginasa de E. coli IM (3 veces a la semana por 3 semanas).[21]

    • El uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una depuración más rápida de blastocitos y una menor incidencia de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacciones alérgicas a la PEG-L-asparaginasa se deben cambiar a L- asparaginasa de Erwinia.

L- asparaginasa de Erwinia:

L- asparaginasa de Erwinia se suele usar en pacientes con alergia a la asparaginasa de E. coli nativa o a la PEG-L-asparaginasa.

La semivida de la L- asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más corta que la de la asparaginasa de E. coli nativa (1,2 días) o la PEG-L-asparaginasa (5,7 días).[20] Si se utiliza L- asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia, requiere una administración más frecuente para lograr un agotamiento más adecuado de la asparagina.

Pruebas (aumento de la frecuencia de la dosis de L-asparaginasa de Erwinia necesaria para lograr el objetivo del efecto terapéutico):

  1. En dos estudios se asignaron al azar pacientes recién diagnosticados a recibir el mismo régimen y dosificación de L-asparaginasa de Erwinia o L-asparaginasa de E. coli .[23,24]
    • Los pacientes que recibieron L-asparaginasa de Erwinia tuvieron una SSC significativamente más precaria.

    • Cuando la L-asparaginasa de Erwinia se administró con mayor frecuencia (dos veces por semana), la L-asparaginasa no tuvo un efecto adverso en la SSC de los pacientes que presentaron una reacción alérgica a la L-asparaginasa de E. coli .[25]

  2. En un ensayo del COG se demostró que la L-asparaginasa de Erwinia por vía IM administrada tres veces por semana a los pacientes con alergia a la PEG-L-asparaginasa conduce a concentraciones séricas terapéuticas de actividad enzimática de asparaginasa (definidas como una concentración ≥0,1 UI/ml). En ese ensayo, 96% de los niños alcanzó una concentración de 0,1 UI/ml o más a los dos días y 85% lo hizo a los tres días.[26]

Respuesta a la quimioterapia de inducción de la remisión

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticada alcanzarán una RC durante las primeras cuatro semanas del tratamiento. De aquellos que no logran alcanzar la RC durante las primeras cuatro semanas, cerca de la mitad presentará muerte por toxicidad durante la fase de inducción (a menudo, debido a infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[24,27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iA]

Los pacientes con leucemia persistente al final de la cuarta semana de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico una vez se logre la RC.[30,31,4] En una serie retrospectiva numerosa, la supervivencia general a 10 años de los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[32] Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y los pacientes con células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes de LLA de células B precursoras entre 1 y 5 años de edad en el momento del diagnóstico sin anomalías citogenéticas adversas (translocación de MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el desenlace con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.[32]

Para los pacientes que alcanzaron una RC, las mediciones de la velocidad de la depuración de los blastocitos y de la ERM tienen una importancia pronóstica alta, en particular, en los siguientes casos:

  • La persistencia morfológica de blastocitos en la médula a los 7 y 14 días después del inicio de la terapia multifarmacológica de inducción de la remisión se ha correlacionado con un mayor riesgo de recaída,[33] y el COG la ha usado en el pasado a fin de estratificar el riesgo de los pacientes. Sin embargo, cuando se incluye la ERM al final de la inducción en análisis multifactoriales, estos hallazgos medulares tempranos pierden su importancia pronóstica.[34,35]

  • Los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción evaluados por citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa, se correlacionan estrechamente con los resultados a largo plazo.[34,36-38] La intensificación de la terapia de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción se encuentra en investigación por parte de muchos grupos.

  • Los índices de ERM anteriores en la inducción (por ejemplo, en los días 8 y 15) y en momentos posteriores a la posinducción (por ejemplo, a las 12 semanas después del inicio de la terapia) también han mostrado tener importancia pronóstica.[34,38-41]

(Consultar la sección de este sumario Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico).

(Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída del SNC en los niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección de este sumario Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.  [PUBMED Abstract]

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