In English | En español
¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 10 de abril de 2014

Opciones

  • Imprimir página
  • Imprimir documento
  • Ver documento
  • Enviar este documento

Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Opciones de tratamiento de posinducción estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil
        Tratamiento de consolidación o intensificación
        Terapia de mantenimiento
        Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento de posinducción estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia de consolidación o intensificación y mantenimiento:

  1. Quimioterapia.

Todos los grupos administran tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia premantenimiento. En algunos protocolos (Children’s Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), se administra quimioterapia intratecal continua durante el mantenimiento, mientras que en otros (Berlín- Fráncfort -Münster [BFM]) no se hace. (Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con leucemia linfoblástica aguda [LLA] que reciben tratamiento de posinducción, consultar la sección de este sumario Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Tratamiento de consolidación o intensificación

Una vez se alcanza la remisión completa (RC), se administra tratamiento sistémico junto con la terapia dirigida al SNC. La intensidad de la quimioterapia posinducción varía considerablemente según la asignación al grupo de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después de lograr la RC y antes de iniciar la terapia de mantenimiento.

El esquema de intensificación que se usa con mayor frecuencia es la terapia fundamental del BFM. Esta terapia fundamental, introducida por primera vez por el grupo de ensayos clínicos BFM, incluye los siguientes aspectos:[1]

  1. Una consolidación inicial (a veces llamada "inducción IB") inmediatamente después de la fase de inducción inicial. Esta fase incluye ciclofosfamida, citarabina en dosis baja y una tiopurina (mercaptopurina o tioguanina).

  2. Una fase provisional de mantenimiento, que incluye dosis múltiples intermedias o altas de metotrexato (1–5 g/m2) con rescate de leucovorina o aumento gradual de dosis intensificadas de metotrexato (dosis inicial de 100 mg/m2) sin rescate de leucovorina.

  3. Reinducción (o intensificación diferida), que suele incluir los mismos fármacos utilizados durante las fases de inducción de consolidación inicial.

  4. Mantenimiento, que suele consistir en mercaptopurina, dosis bajas de metotrexato y, a veces, pulsos de vincristina o esteroides.

Muchos grupos han adoptado esta terapia fundamental, incluso el COG. Las siguientes son las variaciones de esta terapia fundamental:

  • Intensificación para los pacientes de riesgo más alto por medio de fases de mantenimiento o reinducción provisionales adicionales, y la administración de fármacos adicionales durante algunas fases (por ejemplo, adición de vincristina y L-asparaginasa a las fases de mantenimiento provisional).

  • Eliminación o truncamiento de algunas de las fases para los pacientes de riesgo más bajo a fin de reducir al mínimo la toxicidad aguda y de largo plazo.

Otros grupos de ensayos clínicos utilizan una terapia fundamental diferente durante las fases del tratamiento de posinducción:

  • Pediatric Oncology Group (POG): los protocolos llevados a cabo por el antiguo POG incluyen la intensificación con terapia de dosis altas de antimetabolitos (por ejemplo, varias dosis intermedias o altas de metotrexato con rescate de leucovorina), pero sin la fase de intensificación diferida o de reinducción.[2]

  • DFCI: entre los protocolos del DFCI ALL Consortium, se incluyen la administración de L-asparaginasa durante 20 a 30 semanas con inicio en la séptima semana del tratamiento, junto con un régimen de mantenimiento (pulsos de vincristina o dexametasona, dosis bajas de metotrexato, mercaptopurina nocturna).[3] En estos protocolos tampoco se incluye una fase de intensificación diferida, pero los pacientes de riesgo alto sí reciben dosis adicionales de doxorrubicina (en lugar de metotrexato) durante la intensificación.

  • SJCRH: en el SJCRH se sigue la terapia fundamental de BFM, pero se intensifica el mantenimiento de algunos pacientes mediante la rotación de pares de fármacos.[4]

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar

Se ha intentado limitar la exposición de los niños con LLA de riesgo estándar a fármacos como las antraciclinas y los alquilantes, que se pueden relacionar con un aumento de riesgo de efectos tóxicos tardíos.[5-7] Para los regímenes en los que se utiliza una terapia fundamental de BFM (como el del COG), una sola fase de intensificación diferida o reinducción administrada con fases provisionales de mantenimiento que consisten en un aumento gradual de las dosis de metotrexato (sin rescate de leucovorina) y vincristina, se han relacionado con resultados favorables.[8] El POG también ha notificado desenlaces favorables en los pacientes de riesgo estándar con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato y consolidación, seguidos de terapia de mantenimiento (sin fase de reinducción);[6,9,10] en el DFCI ALL Consortium, se usan dosis múltiples de L-asparaginasa (durante 20 a 30 semanas) como consolidación, sin exposición a alquilantes o antraciclinas en la posinducción.[11,12]

Pruebas (intensificación de la LLA de riesgo estándar):

  1. En ensayos clínicos realizados en los años ochenta y principios de los noventa, se observó que la aplicación de una fase de intensificación diferida mejoró el desenlace de los niños con LLA de riesgo estándar tratados con regímenes basados en la terapia fundamental del BFM.[13-15] La fase de intensificación diferida de dichos regímenes, como aquellos del COG, incluye una reinducción de tres semanas (con antraciclina) y por una reconsolidación con ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente a los tres meses después de lograr la remisión.[13,16,17]

  2. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de LLA de riesgo estándar, se utilizó dexametasona para la inducción y una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se compararon el aumento gradual de las dosis del metotrexato intravenoso (IV) (sin rescate de leucovorina) junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar con metotrexato oral administrada durante dos fases provisionales de mantenimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Una segunda fase de intensificación diferida no ofreció ningún beneficio a los pacientes que presentaron una respuesta temprana rápida (médula M1 o M2 en el día 14 de la inducción).

    • El aumento gradual de metotrexato IV durante las fases provisionales de mantenimiento en comparación con el metotrexato oral durante estas fases, produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) debido a la disminución de la incidencia de las recaídas extramedulares aisladas, en particular, aquellas que comprometen el SNC.

  3. En un estudio aleatorizado realizado en el Reino Unido, se estratificaron según el riesgo niños y adultos jóvenes con LLA sin características de riesgo alto (incluso características citogenéticas adversas o características morfológicas de médula M3 en el día 8 o el día 15 de la inducción) con base en el índice de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción (semana 4) y en la semana 11 del tratamiento. Los pacientes con ERM en la semana 4 (o con ERM baja en la semana 4 e indetectable en la semana 11) se consideraron de riesgo bajo y fueron aptos para asignarse al azar a terapia con una o dos fases de intensificación diferida.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia significativa en la SSC en los pacientes que recibieron una y entre los que recibieron dos fases de intensificación diferida.

    • No hubo diferencia significativa en las muertes relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos; sin embargo, la segunda fase de intensificación diferida se relacionó con episodios tóxicos de grado 3 o 4 en 17% de los 261 pacientes que se asignaron al azar a ese grupo. En esta fase, un paciente murió por causas relacionadas con el tratamiento.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto

En los pacientes de riesgo alto, se han usado varios abordajes diferentes con eficacia comparable.[11,19]; [17][[Grado de comprobación: 2Di] Por lo general, el tratamiento para los pacientes de riesgo alto es más intensivo que para los pacientes de riesgo estándar y suele incluir dosis acumuladas más altas de varios fármacos, como antraciclinas o alquilantes. Las dosis más altas de estos fármacos aumentan el riesgo de toxicidades a corto y largo plazo, y muchos ensayos clínicos se han enfocado en la reducción de los efectos secundarios de estos regímenes intensificados.

Pruebas (intensificación de la LLA de riesgo alto):

  1. El antiguo CCG creó un régimen terapéutico BFM aumentado que incluyó un segundo mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida. En este régimen se administraron ciclos repetidos de aumento gradual de dosis de metotrexato IV (sin rescate de leucovorina) con vincristina y L-asparaginasa durante el mantenimiento provisional, y pulsos adicionales de vincristina y L-asparaginasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. En el ensayo CCG-1882 , se asignaron al azar pacientes de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con respuesta temprana lenta (médula M3 en el día 7 de la inducción) a recibir tratamiento BFM estándar o aumentado.[20]
    • El régimen de tratamiento aumentado en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC mucho mejor que el tratamiento BFM modificado.

    • Hubo una incidencia significativamente más alta de osteonecrosis en los pacientes mayores de 10 años que recibieron el tratamiento aumentado (que incluyó dos ciclos de 21 días de dexametasona posinducción), en comparación con aquellos que se trataron en el grupo estándar (un ciclo de 12 días de dexametasona de posinducción).[21]

  2. En un estudio italiano, los investigadores observaron que las dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoraron el resultado de manera significativa en los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[22]

  3. En el estudio CCG-1961 se usó un diseño factorial de 2 x 2 a fin de comparar las terapias estándar con las de intensidad aumentada y las terapias de duración estándar (un mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida) con los de duración prolongada (dos fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida) en los pacientes de riesgo alto según el NCI con una respuesta temprana rápida. En este ensayo también se probó si la dexametasona continua versus semana de por medio durante las fases de intensificación diferida afectaba las tasas de osteonecrosis.
    • La terapia aumentada se relacionó con una mejor SSC; no hubo beneficios en la SSC en relación con la administración de las segundas fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida.[23][Grado de comprobación: 1iiA]

    • La incidencia acumulada de osteonecrosis a los 5 años fue de 9,9% para los pacientes entre 10 y 15 años, y de 20,0% para los pacientes entre 16 y 21 años en comparación con 1,0% de los pacientes entre 1 y 9 años (P = 0,0001). En los pacientes entre 10 y 21 años, la dosificación de una semana de por medio de dexametasona durante las fases de intensificación diferida, se relacionó con una incidencia acumulada de osteonecrosis mucho menor que con la su dosificación continua (8,7 vs. 17,0%, P = 0,0005).[24][Grado de comprobación: 1iiC]

  4. El uso del fármaco cardioprotector dexrazoxano demostró prevenir los efectos tóxicos cardiacos sin causar un efecto adverso en la SSC de los pacientes de LLA de riesgo alto. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, se asignaron al azar niños con LLA de riesgo alto a recibir una dosis doxorrubicina sola (30 mg/m2/dosis acumulada de 300 mg/m2) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación de quimioterapia multifarmacológica.[25,26]
    • El uso del fármaco cardioprotector dexrazoxano antes de la doxorrubicina produjo acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo y puntajes Z de la dimensión telesistólica mejorados sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento del riesgo de una segunda neoplasia maligna, en comparación con el uso de doxorrubicina sola 5 años después del tratamiento.

    • Se observó un mayor efecto protector a largo plazo en las niñas que en los niños.

    • En el ensayo (POG)-9404 del Pediatric Oncology Group tampoco se demostró una diferencia en la SSC en los pacientes con LLA de células T tratados con dexrazoxano y aquellos que no lo recibieron.[27]

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo muy alto

Cerca de 10 a 20% de los pacientes con LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre ellos los siguientes:[17,28]

  • Lactantes.

  • Pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como t(9;22), reordenamientos del gen MLL e hipodiploidía baja (<44 cromosomas).

  • Pacientes que alcanzaron la remisión completa, pero que tienen una respuesta temprana lenta a la terapia inicial, como aquellos con un recuento absoluto alto de blastocitos después de la profase esteroide de siete días y aquellos con índices altos de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción (cuarta semana) o en momentos posteriores (por ejemplo, semana 12).

  • Pacientes con enfermedad morfológicamente persistente después de las primeras cuatro semanas de tratamiento (fracaso de la inducción), incluso si luego alcanzan la remisión completa.

El COG también considera como de riesgo muy alto a los pacientes de 13 años o más, aunque en otros grupos no se utilice este criterio de edad.

Pacientes con características de riesgo muy alto que recibieron tratamiento con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación (por lo general, además de las fases típicas de intensificación según la terapia fundamental de BFM). Estos ciclos adicionales suelen incluir fármacos que no se suelen usar como regímenes de primera línea para de la LLA de los pacientes de riesgo estándar y alto, como dosis altas de citarabina, ifosfamida y etopósido.[17] Sin embargo, incluso con este abordaje intensificado, las tasas de SSC a largo plazo notificadas oscilan entre 30 y 50% para este subconjunto de pacientes.[17,29]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideran aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico en la primera remisión,[29-31] aunque no está claro si los resultados son mejores con el trasplante.

Pruebas (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes de riesgo muy alto):

  1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo, los pacientes de riesgo muy alto (definidos como con una de las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22) o t(4;11), o respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T, o glóbulos blancos [GB] >100.000/μl en el momento de la presentación) se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera remisión (con base en la disponibilidad de un donante emparentado con antígeno linfocitario humano compatible) o quimioterapia intensiva.[29]
    • Al usar un análisis de intención de tratar, los pacientes que se asignaron a TCMH alogénico (según la disponibilidad de donantes) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años superior a la de los pacientes asignados a quimioterapia intensiva (57% ± 7% para trasplante versus 41% ± 3% para quimioterapia, P = 0,02).

    • No hubo diferencias significativas en la supervivencia general (SG) (56% ± 6% para trasplante versus 50% ± 3% para quimioterapia, P = 0,12).

    • Para los pacientes con LLA de células T y respuesta precaria a la profase de prednisona, las tasas de SSE y SG fueron mucho mejores con TCMH alogénico.[30]

  2. En otro estudio de pacientes de riesgo muy alto en el que se incluyeron niños con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación y aquellos con anomalías citogenéticas adversas o fracaso de la inducción inicial (médula M2 [entre 5 y 25% de blastocitos]), el TCMH alogénico en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la SSE o la SG.[31]

  3. En una serie retrospectiva numerosa de pacientes con fracaso de la inducción inicial, la SG a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[32]
    • Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y con LLA de células B precursoras mayores de 6 años.

    • Los pacientes de LLA de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentaban anomalías citogenéticas adversas (translocación de MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el resultado con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.

  4. En un ensayo holandés y australiano de 111 niños con características de riesgo alto o ERM alta, los pacientes recibieron tres fármacos quimioterapéuticos nuevos e intensivos, seguidos de trasplante alogénico. Treinta de estos pacientes tenían riesgo alto de ERM y una SSC a 5 años de 64%.[33]

Terapia de mantenimiento

Terapia fundamental de mantenimiento

En la mayoría de protocolos, la terapia fundamental de mantenimiento incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En los ensayos clínicos se aboga por la administración de mercaptopurina oral en las noches, respaldada por las pruebas de que esta práctica puede mejorar la SSC.[34] En muchos protocolos, la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC continúa durante la terapia de mantenimiento. El control minucioso de los niños en terapia de mantenimiento es imprescindible, tanto por la toxicidad relacionada con los fármacos como por el cumplimiento con los fármacos quimioterapéuticos orales durante la terapia de mantenimiento.[35] El incumplimiento del tratamiento con 6-mercaptopurina (6-MP) en la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento importante del riesgo de recaída.[35]

Los médicos de cabecera también deben tener en cuenta que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave al recibir dosis convencionales de mercaptopurina, debido a un deficiencia hereditaria (mutación homocigótica) de tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que impide la actividad de la mercaptopurina.[36,37] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho más bajas de las que se usan convencionalmente.[36,37] Por lo general, los pacientes heterocigóticos para este gen de enzima mutante toleran la mercaptopurina sin toxicidades graves, pero necesitan reducciones frecuentes de dosis por la toxicidad hematopoyética que aquellos pacientes homocigóticos para su alelo normal.[36]

Pruebas (terapia de mantenimiento):

  1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon tiopurinas, la 6-tioguanina (6-TG) no mejoró la SSC general, aunque los subgrupos particulares se pueden beneficiar de su uso.[38] El uso de 6-TG continua en lugar de 6-MP durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento de riesgo de complicaciones hepáticas, como la enfermedad venoclusiva y la hipertensión portal.[39-43] Debido al aumento de la toxicidad de la 6-TG, la 6-MP continua siendo el fármaco estándar preferido.

  2. Otro abordaje es una fase de mantenimiento intensificado que consiste en pares rotatorios de fármacos, como ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con fármacos de mantenimiento más estándar.[4]
    • El mantenimiento intensificado con pares rotatorios de fármacos se ha relacionado con más episodios de neutropenia febril [44] y un aumento de riesgo de leucemia mielógena aguda secundaria,[45] en especial, cuando se incluyen epipodofilotoxinas.[44]

      El SJCRH modificó los fármacos que se usan en el esquema de pares rotatorios en la fase de mantenimiento. En el estudio Total XV, los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto recibieron tres pares rotatorios (mercaptopurina más metotrexato, ciclofosfamida más citarabina y dexametasona más vincristina) a lo largo de esta fase de tratamiento; los pacientes de riesgo bajo recibieron más mantenimiento estándar (sin ciclofosfamida y citarabina).[46]

  3. En un estudio aleatorizado argentino, no se demostró ningún beneficio con el abordaje de intensificación en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para los pacientes que recibieron fases de inducción y consolidación con base en el tratamiento fundamental de BFM.[44]

Pulsos de vincristina o corticosteroides

Los pulsos de vincristina y corticosteroides se añaden, con frecuencia, a la terapia fundamental de mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en el contexto de los regímenes multifarmacológicos intensivos continúa siendo polémico.

Pruebas (pulsos de vincristina o corticosteroides):

  1. En un ensayo aleatorizado del CCG que se llevó a cabo en los años ochenta, se demostró un mejor desenlace en los pacientes que recibían pulsos mensuales de vincristina o prednisona.[47] En un metanálisis en el que se combinaron los datos de seis ensayos clínicos de la misma era de tratamiento, se observó que los pulsos de vincristina o prednisona ofrecían una ventaja de SSC.[48,49]

  2. En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de esteroides de ensayos clínicos más recientes, se generó el interrogante de que si dichos pulsos son útiles para el tratamiento actual de la LLA, el cual incluye más terapia intensiva temprana.[49]

  3. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no se observó ningún beneficio de la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menos frecuencia que en otros ensayos en los que se había demostrado un beneficio.[50]

  4. En un ensayo multicéntrico pequeño de pacientes con riesgo estándar, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibían vincristina más pulsos de corticosteroides. En este estudio no se observó ninguna diferencia en el resultado con base en el tipo de esteroide (prednisona vs. dexametasona).[51][Grado de comprobación: 1iiA]

Para los regímenes que incluyen pulsos de vincristina o esteroides, varios estudios han abordado la pregunta de cuál esteroide (dexametasona o prednisona) se debe usar. A partir de estos estudios, parece que la dexametasona se relaciona con una SSC superior, pero también puede producir, con mayor frecuencia, complicaciones relacionadas con los esteroides, incluso toxicidad ósea e infecciones, en especial, en niños grandes y adolescentes. No se ha relacionado la dexametasona con un aumento de la frecuencia de estas complicaciones en pacientes más jóvenes.[13,52-55]

Pruebas (dexametasona vs. prednisona):

  1. En un estudio del CCG se comparó dexametasona con prednisona en niños de 1 a menos de 10 años con un riesgo más bajo de LLA.[13,52]
    • Los pacientes que se asignaron al azar a recibir dexametasona tuvieron muchas menos recaídas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.

  2. En un ensayo del Medical Research Council, se comparó dexametasona con prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como en aquellos de riesgo alto.[53]
    • La SSC y la incidencia de las recaídas en el SNC y fuera de este mejoraron con el uso de dexametasona.

    • La dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de toxicidades relacionadas con los esteroides, como problemas de comportamiento, miopatía y osteocitopenia.

  3. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona o prednisona durante todas las fases de la terapia de posinducción.[55]
    • La dexametasona no solo se relacionó con una SSC superior, sino también con una mayor frecuencia de infecciones (episodios primarios de bacteremia) y, en pacientes de 10 años o más, con una mayor incidencia de osteonecrosis y fracturas.

El beneficio del uso de la dexametasona en los niños de 10 a 18 años exige investigación adicional debido al aumento de riesgo de osteonecrosis inducida por esteroides en este grupo etario.[21,54]

Duración de la terapia de mantenimiento

Por lo general, la quimioterapia de mantenimiento continúa hasta los 2 a 3 años de RC continua. En algunos estudios, el tratamiento de los niños es más prolongado que el de las niñas;[13] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[11,17] No está claro si una duración más prolongada de la terapia de mantenimiento reduce las recaídas en los niños, en particular, en el contexto de las terapias actuales.[17][Grado de comprobación: 2Di] La prolongación de la terapia de mantenimiento por más de 3 años no mejora el desenlace.[48]

Cumplimiento con la terapia de mantenimiento

El incumplimiento del tratamiento con 6-MP en el mantenimiento se relaciona con un aumento importante del riesgo de recaída.[35]

Pruebas (cumplimiento con el tratamiento):

  1. El COG estudió el efecto del incumplimiento de 6-MP durante el mantenimiento en 327 niños y adolescentes de diferentes orígenes étnicos.[35]
    • El cumplimiento disminuyó de 95 a 90% en los seis meses del período de observación.

    • El cumplimiento fue mucho menor entre los hispanos, los pacientes mayores de 12 años y los hijos de madres solteras.

    • El menor cumplimiento con la 6-MP se relacionó con un riesgo mucho mayor de recaída. Tras un ajuste por otros factores pronósticos (como grupo de riesgo según el NCI y anomalías cromosómicas), se observó un aumento progresivo de las recaídas con la disminución del cumplimiento.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica clave que se utiliza para los niños con LLA; los protocolos se diseñan para poblaciones de pacientes específicas con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo, se describen las características clínicas y de laboratorio que se usan para la estratificación inicial de niños con LLA en grupos de tratamiento según el riesgo.

Los siguientes son los ensayos clínicos en curso:

Estudios del Children's Oncology Group de leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar
  1. COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):

    En este ensayo se subdivide a los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo estándar. El riesgo bajo se define como la presencia de las siguientes características: riesgo estándar por edad/GB según el NCI, características genéticas favorables (por ejemplo, trisomías dobles o ETV6-RUNX1), SNC1 en el momento de la presentación y ERM baja (<0,01% por citometría de flujo) en los días 8 (en la sangre periférica) y 29 (en la médula). El riesgo promedio incluye otros pacientes de riesgo estándar según el NCI, salvo aquellos con ERM alta en el día 29, fracaso de la inducción morfológica u otras características de presentación desfavorables (por ejemplo, SNC3, iAMP21, hipodiploidía baja, translocaciones de MLL y BCR-ABL).

    Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Para la terapia de posinducción se asignarán pacientes al azar de riesgo bajo a recibir uno de las siguientes terapias:

    • Un régimen con base en POG-9904, incluidos seis ciclos de metotrexato de dosis intermedia (1 g/m2), pero sin alquilantes o antraciclinas.

    • Una terapia fundamental de BFM modificada, incluidas dos fases provisionales de mantenimiento con dosis en aumento de metotrexato IV (sin leucovorina) y una fase de intensificación diferida.

    El objetivo no es probar la superioridad de algún régimen, sino determinar si se pueden lograr resultados excelentes (por lo menos 95% de SSE a 5 años).

    Los pacientes con riesgo promedio recibirán la terapia fundamental de BFM como tratamiento de posinducción. Para estos pacientes el estudio compara, de forma aleatorizada, dos dosis de metotrexato oral a la semana durante la fase de mantenimiento (20 mg/m2 y 40 mg/m2) a fin de determinar si la dosis más alta tiene un efecto favorable en la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dos planes de pulsos de vincristina o dexametasona durante el mantenimiento (administrados cada 4 o 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si los pulsos de vincristina o dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia sin que esto tenga un efecto adverso en el resultado.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto
  1. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

    Este protocolo está abierto para pacientes de 30 años o menos. Los pacientes que se tratan en este ensayo se clasifican como de riesgo alto o de riesgo muy alto. La presencia de cualquiera de las siguientes características es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto:

    • Edad mayor de 13 años.

    • SNC3 en el momento del diagnóstico.

    • Médula M3 en el día 29.

    • Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos del gen MLL).

    • ERM alta en la médula (>0,01% por citometría de flujo) en el día 29 (a excepción de los pacientes con riesgo estándar según el NCI y características genéticas favorables).

    El grupo de riesgo alto incluye a pacientes con LLA de riesgo alto según el NCI sin características de riesgo alto y a dos grupos de pacientes de riesgo estándar según el NCI que, de otro modo, no presentan características de riesgo muy alto: 1) aquellos sin características genéticas favorables (sin ETV6-RUNX1 o trisomías dobles 4 y 10), y con ERM en la sangre periférica en el día 8 >1%; 2) aquellos con características citogenéticas favorables y con ERM alta en la médula en el día 29. Los pacientes con BCR-ABL (positivos para el cromosoma Filadelfia) se tratan en un ensayo clínico separado.

    Los pacientes de este ensayo recibirán una inducción con cuatro fármacos (vincristina, corticosteroides, daunorrubicina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años o más reciben prednisona. La posinducción consiste en una terapia fundamental de BFM modificada, incluida una fase de mantenimiento provisional con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida. Los pacientes de riesgo muy alto reciben una segunda fase de mantenimiento provisional antes del inicio de un mantenimiento más estándar. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal. Aquellos con médula M3 en el día 29 o hipodiploidía baja son aptos para TCMH alogénico en la primera remisión.

    Para los pacientes de riesgo algo, el estudio comparará aleatorizadamente la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la primera reduce las tasas de recaída en el SNC y aumenta la SSC.

    Para los pacientes de riesgo muy alto, el estudio evaluará aleatorizadamente si las fases de consolidación intensificadas (con ciclofosfamida o etopósido, o clofarabina o ciclofosfamida o etopósido) mejoran la SSE a 4 años en comparación con la fase de consolidación estándar.

Otros estudios
  1. Estudio Total XVI (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, los pacientes se asignan al azar a recibir una dosis estándar (2.500 u/m2) o una dosis alta (3.500 u/m2) de PEG-L-asparaginasa durante la terapia posremisión.

  2. DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en un protocolo del DFCI ALL Consortium, se comparan la farmacocinética y la toxicidad de dos formas de PEG-L-asparaginasa IV (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Los pacientes se asignarán al azar a recibir una sola dosis de una de estas preparaciones durante la inducción multifarmacológica y, luego, pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas.

    En este protocolo también se examinan los siguientes aspectos:

    • Si una consolidación intensificada con dosis altas de citarabina y etopósido mejora el resultado de los pacientes de riesgo muy alto (pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión, translocaciones de MLL o hipodiploidía [<44 cromosomas]).

    • Si la profilaxis con antibióticos (con fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteremia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.  [PUBMED Abstract]

  2. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, et al.: Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 24 (2): 355-70, 2010.  [PUBMED Abstract]

  3. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  4. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.  [PUBMED Abstract]

  5. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  6. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.  [PUBMED Abstract]

  7. Gustafsson G, Kreuger A, Clausen N, et al.: Intensified treatment of acute childhood lymphoblastic leukaemia has improved prognosis, especially in non-high-risk patients: the Nordic experience of 2648 patients diagnosed between 1981 and 1996. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Acta Paediatr 87 (11): 1151-61, 1998.  [PUBMED Abstract]

  8. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011.  [PUBMED Abstract]

  9. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000.  [PUBMED Abstract]

  10. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009.  [PUBMED Abstract]

  11. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  12. Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al.: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (28): 7161-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  13. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010.  [PUBMED Abstract]

  14. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al.: Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Hamatol Bluttransfus 33: 439-50, 1990.  [PUBMED Abstract]

  15. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H, et al.: Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 21 (9): 1790-7, 2003.  [PUBMED Abstract]

  16. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]

  17. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Vora A, Goulden N, Wade R, et al.: Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (3): 199-209, 2013.  [PUBMED Abstract]

  19. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998.  [PUBMED Abstract]

  20. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998.  [PUBMED Abstract]

  21. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.  [PUBMED Abstract]

  22. Aricò M, Valsecchi MG, Conter V, et al.: Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 100 (2): 420-6, 2002.  [PUBMED Abstract]

  23. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008.  [PUBMED Abstract]

  24. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012.  [PUBMED Abstract]

  25. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010.  [PUBMED Abstract]

  26. Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, et al.: Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol 26 (7): 1106-11, 2008.  [PUBMED Abstract]

  27. Asselin B, Devidas M, Zhou T, et al.: Cardioprotection and safety of dexrazoxane (DRZ) in children treated for newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or advanced stage lymphoblastic leukemia (T-LL). [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 15): A-9504, 2012. 

  28. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007.  [PUBMED Abstract]

  29. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26.  [PUBMED Abstract]

  30. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  31. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007.  [PUBMED Abstract]

  32. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012.  [PUBMED Abstract]

  33. Marshall GM, Dalla Pozza L, Sutton R, et al.: High-risk childhood acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with novel intensive chemotherapy and allogeneic transplantation. Leukemia 27 (7): 1497-503, 2013.  [PUBMED Abstract]

  34. Schmiegelow K, Glomstein A, Kristinsson J, et al.: Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). J Pediatr Hematol Oncol 19 (2): 102-9, 1997 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]

  35. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al.: Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (17): 2094-101, 2012.  [PUBMED Abstract]

  36. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  37. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, et al.: Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 87 (1): 108-11, 1998.  [PUBMED Abstract]

  38. Escherich G, Richards S, Stork LC, et al.: Meta-analysis of randomised trials comparing thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 25 (6): 953-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  39. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]

  40. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006.  [PUBMED Abstract]

  41. Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al.: Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 368 (9544): 1339-48, 2006.  [PUBMED Abstract]

  42. Jacobs SS, Stork LC, Bostrom BC, et al.: Substitution of oral and intravenous thioguanine for mercaptopurine in a treatment regimen for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a collaborative Children's Oncology Group/National Cancer Institute pilot trial (CCG-1942). Pediatr Blood Cancer 49 (3): 250-5, 2007.  [PUBMED Abstract]

  43. Stork LC, Matloub Y, Broxson E, et al.: Oral 6-mercaptopurine versus oral 6-thioguanine and veno-occlusive disease in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: report of the Children's Oncology Group CCG-1952 clinical trial. Blood 115 (14): 2740-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  44. Felice MS, Rossi JG, Gallego MS, et al.: No advantage of a rotational continuation phase in acute lymphoblastic leukemia in childhood treated with a BFM back-bone therapy. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 47-55, 2011.  [PUBMED Abstract]

  45. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007.  [PUBMED Abstract]

  46. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009.  [PUBMED Abstract]

  47. Bleyer WA, Sather HN, Nickerson HJ, et al.: Monthly pulses of vincristine and prednisone prevent bone marrow and testicular relapse in low-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report of the CCG-161 study by the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (6): 1012-21, 1991.  [PUBMED Abstract]

  48. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 347 (9018): 1783-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  49. Eden TO, Pieters R, Richards S, et al.: Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia - an individual patient data meta-analysis involving 5,659 children. Br J Haematol 149 (5): 722-33, 2010.  [PUBMED Abstract]

  50. Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al.: Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 369 (9556): 123-31, 2007.  [PUBMED Abstract]

  51. De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood 116 (1): 36-44, 2010.  [PUBMED Abstract]

  52. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.  [PUBMED Abstract]

  53. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]

  54. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001.  [PUBMED Abstract]

  55. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013.  [PUBMED Abstract]