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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 8 de mayo de 2014

Tratamiento dirigido al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Quimioterapia intratecal
Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central
Radiación craneal
Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo estándar
Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo alto
Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico
Opciones de terapia presintomática del sistema nervioso central en evaluación clínica
Toxicidad de la terapia dirigida al sistema nervioso central
        Toxicidades agudas o subagudas
        Toxicidades de aparición tardía

Aproximadamente 3% de los pacientes tiene compromiso detectable del sistema nervioso central (SNC) según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl con linfoblastos o presencia de parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija un tratamiento específico hacia el SNC, la mayoría de los niños presentará leucemia manifiesta en el SNC con el tiempo. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben recibir una quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.

Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico que muchos fármacos quimioterapéuticos sistémicos que se suelen usar para tratar la LLA pueden penetrar escasamente), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben instituir temprano en el tratamiento para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC de todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA mejoraron de manera notable después de que se añadieron terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al SNC:

  1. Quimioterapia intratecal.

  2. Quimioterapia sistémica dirigida al SNC.

  3. Radiación craneal.

Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia del SNC. La combinación de quimioterapia intratecal más quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para determinadas situaciones.[1]

El tipo de tratamiento al SNC que se use se basa en el riesgo del paciente de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:

  • Pacientes con 5 GB/µl o más y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.

  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC,[2] aunque parece que este riesgo está casi totalmente abolido si reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]

  • Los pacientes con LLA de células T, en particular, aquellos que presentan recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica.

  • Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]

Los regímenes de tratamiento dirigidos al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 2:

Cuadro 2. Regímenes de tratamiento dirigidos al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada
Estado de la enfermedad Opciones de tratamiento estándar 
LLA de riesgo estándar Quimioterapia intratecal
Metotrexato solo
Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
Dexametasona
L-asparaginasaa
Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
Metotrexato intravenoso de dosis aumentadas de modo gradual (sin rescate de leucovorina)
LLA de riesgo alto Quimioterapia intratecal
Metotrexato solo
Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
Dexametasona
L-asparaginasaa
Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
Radiación craneal

LLA = Leucemia linfoblástica aguda; SNC = Sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con cinco o más glóbulos blancos/µl, citocentrífuga positiva para blastocitos o parálisis de los nervios craneales.
aEl fármaco solo no puede penetrar el SNC, pero lleva al agotamiento de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.

Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de LLA es administrar una terapia eficaz al SNC y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos y otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa en la fase de mantenimiento.

La quimioterapia intratecal suele incluir uno de los siguientes tratamientos:[5]

  1. Metotrexato solo.

  2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico importante, el cual puede contribuir a la prevención de la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además del tratamiento dirigido directamente al cerebro y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos administrados de forma sistémica también son un componente importante de una profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes fármacos, administrados de forma sistémica, proporcionan algún grado de profilaxis del SNC:

  • Dexametasona.

  • L-asparaginasa (no penetra el LCR por sí sola, pero produce el agotamiento de la asparagina en el LCR).

  • Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.

  • Dosis intravenosa (IV) aumentadas de modo gradual de metotrexato sin rescate de leucovorina.

Pruebas (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):

  1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes con riesgo estándar que recibieron la misma dosis y plan de metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50% de la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[7]

  2. En otro ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), el aumento gradual de las dosis de metotrexato IV sin rescate redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas estándar de metotrexato oral administradas durante cada una de las fases de mantenimiento provisional.[8]

  3. En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes de LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente más bajas que aquellos que no las recibieron.[9]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que reciben radiación craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. En el presente, la mayoría de niños con LLA recién diagnosticada se trata sin radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran con el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, como aquellos con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se define arriba) (>5 GB/μl con blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación.[10] Se redujo la dosis de manera significativa en los pacientes que no recibieron radiación craneal.

En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o aumentar la tasa de toxicidades de los tratamientos iniciales y de último recurso.[11,12] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de tratamiento dirigido al SNC, se confirmó que la radioterapia se puede remplazar con quimioterapia intratecal en la mayoría de los pacientes con LLA. Es posible que se necesite tratamiento sistémico adicional según los fármacos usados y su intensidad.[1][Grado de comprobación: 1iDi]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radiación craneal administrada en el contexto de la quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída del SNC menores de 5% en los niños con LLA de riesgo estándar.[11-16]

El uso de radiación craneal no parece ser un componente necesario del tratamiento dirigido al SNC para estos pacientes.[17,18]

Pruebas (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):

  1. En el estudio CCG-1952 de pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y la toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, hidrocortisona y citarabina) con el metotrexato como único fármaco intratecal en los pacientes que no se sometieron a radiación.[19]
    1. No hubo diferencia significativa en las toxicidades en el SNC o fuera de este.

    2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada del SNC (3,4% ± 1,0% en comparación con 5,9% ± 1,2% para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • Este efecto fue particularmente notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (presencia de linfoblastos en la citocentrífuga del LCR, pero con <5 GB/campo de gran aumento [CGA] en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada del SNC fue de 7,7% ± 5,3% para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0% ± 9,5% para aquellos que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).

      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una supervivencia general (SG) más precaria (90,3% ± 1,5%) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4% ± 1,1%; P = 0,01).

      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula M1 en el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y sola en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.

      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de otras terapias que se administran a los pacientes. La dexametasona, que se relaciona con tasas más bajas de recaída en el SNC y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar en otros ensayos,[7,20] no se usó en el CCG-1952 (la prednisona fue el único esteroide que se administró a los pacientes).[21] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona u otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.

    3. En un estudio de seguimiento de la función neurocognitiva en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[22][Grado de comprobación: 1iiC]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo alto

Hay polémica sobre cuáles pacientes de riesgo alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20% de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de la terapia dirigida al SNC, incluso si se presentan sin compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Los siguientes son los pacientes que reciben radiación craneal en muchos regímenes de tratamiento:[10]

  • Pacientes con fenotipo de células T y recuento inicial alto de GB.

  • Pacientes con LLA de células B precursoras (por ejemplo, recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación o anomalías citogenéticas adversas, o enfermedad SNC3).

Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación como la dosis administrada han disminuido en las últimas dos décadas.

Pruebas (radiación craneal):

  1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en lugar de 18 Gy) ofrecía profilaxis eficaz del SNC a los pacientes de riesgo alto.[23]

  2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a aproximadamente 20% de los pacientes (en comparación con 70% en el ensayo anterior), incluso a aquellos con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con esteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[16]
    • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con cohortes tradicionales (con radiación), la tasa general de SSC no mostró diferencias importantes.

  3. Muchos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos sus pacientes, incluidos los subconjuntos de riesgo alto.[11,12,24] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato alta durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y el DCOG, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona y una aumento gradual de la dosificación de L-asparaginasa,[11,12] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y blastocitos presentes en la citocentrífuga).[24]
    • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre 2 y 4%, aunque algunos subconjuntos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la translocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[11]

    • La SSC para el estudio del SJCRH fue de 85.6% y de 81% para el estudio del DCOG, ambos de acuerdo con los resultados alcanzados en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años de 69,6%).[24]

    • Vale la pena destacar que en el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6%) en primera remisión con características de riesgo alto (incluidos 26 con enfermedad residual mínima alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y uno con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, el cual incluyó la irradiación total del cuerpo.[11]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA con presencia de blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radiación craneal (la dosis común es 18 Gy).[16,18] Ya no se usa la radiación espinal.

Pruebas (radiación craneal):

  1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos los pacientes, incluso para los subconjuntos de riesgo alto.[11,24] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se incluyeron dosis acumuladas más altas de antraciclina que en otros ensayos del Children’s Oncology Group (COG) y pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona, y una dosis intensificada de L-asparaginasa,[11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y dosis múltiples altas de citarabina durante las fases de la terapia posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y presencia de blastocitos en la citocentrífuga).[24]
    • En el estudio Total XV (TOTXV) del SJCRH, los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (se observó una SSC a 5 años de 43% ± 23%).[11] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.

    • En el ensayo DCOG-9, la SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67% ± 10%.[12]

    • En el ensayo de EORTC, la SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radiación craneal fue de 68%. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue de 9,4%.[24][Grado de comprobación: 2A]

Son necesarios estudios más numerosos para dilucidar la inocuidad de la omisión de la radiación craneal en los pacientes con SNC3.

Opciones de terapia presintomática del sistema nervioso central en evaluación clínica

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en el protocolo del COG (COG-AALL0434) de pacientes con LLA de células T, los pacientes con células T de riesgo bajo (aquellos con características de riesgo estándar según el NCI, sin prueba de enfermedad en el SNC y una respuesta rápida a la terapia de inducción) se tratan sin radiación craneal: los pacientes con células T de riesgo intermedio y alto reciben 12 Gy (en lugar de 18 Gy) de radiación craneal. Los pacientes con enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico continúan recibiendo 18 Gy de radiación craneal. Todos los pacientes se asignan al azar a recibir dosis altas de metotrexato (5 g/m2 en 24 horas) con rescate de leucovorina o metotrexato de dosis en aumento gradual sin rescate de leucovorina durante la fase de terapia de mantenimiento provisional inicial. Los pacientes de riesgo intermedio y alto también se asignan al azar a recibir nelarabina (una antipurina con acción selectiva sobre los linfoblastos T) o a no recibirla.

  2. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto, se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída del SNC y aumenta la SSC general. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal (18 Gy).

  3. SJCRH (Total XVI): (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluidos aquellos con una translocación t(1;19), reciben tratamiento intratecal intensificado.

Toxicidad de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil se pueden dividir en los dos grandes grupos siguientes:

  1. Toxicidades agudas o subagudas (por ejemplo, crisis epilépticas, derrames cerebrales, síndrome de somnolencia y parálisis ascendiente).

  2. Toxicidades de aparición tardía (por ejemplo, meningiomas y otras segundas neoplasias, leucoencefalopatía, y una serie de alteraciones neurocognitivas, conductuales y neuroendocrinas).[25-27]

Toxicidades agudas o subagudas

Las crisis epilépticas son el efecto secundario agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola. Hasta 5% de los pacientes con LLA que no recibieron radiación y que se tratan con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una crisis epiléptica durante el tratamiento.[11] Se observaron tasas más altas de crisis epilépticas en los regímenes de consolidación que incluyeron varias dosis altas de metotrexato, además de quimioterapia intratecal.[28]

No se debe administrar fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo a los pacientes con LLA que presentan crisis epilépticas durante el transcurso del tratamiento y a quienes reciben tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos pueden aumentar la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar negativamente el resultado del tratamiento.[29] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[29]

Toxicidades de aparición tardía

En general, los pacientes que reciben quimioterapia intratecal sin radiación craneal parecen presentar secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; los déficits que se presentan constituyen disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[30-33] Esta disminución moderada se observa principalmente en los niños y niñas pequeños.[34]

En una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple, no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[22][Grado de comprobación: 3iiiC]

Hay polémica sobre si los pacientes que reciben dexametasona tienen un mayor riesgo de trastornos neurocognitivos.[35] En pruebas neurocognitivas a largo plazo en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se demostraron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo con base en la aleatorización de corticosteroides.[36]

Se han reconocido por años los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, en particular, en dosis superiores a 18 Gy. Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[37-41] No parece que los pacientes irradiados con dosis de 18 Gy sufran trastornos neurocognitivos más graves que los sobrevivientes de LLA tratados sin radiación.[30] En los ensayos clínicos en curso, muchos pacientes que reciben radiación craneal profiláctica o presintomática se tratan con una dosis aún más baja. Es necesario un seguimiento más prolongado a fin de determinar si 12 Gy se relacionan con una menor incidencia de efectos tardíos.

Los siguientes grupos se relacionan con secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas después de la radiación craneal:

  • Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un mayor riesgo de decaimiento neurocognitivo y otras secuelas después de la radiación craneal.[42-44]

  • Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los niños de secuelas neuropsicológicas y neuroendocrinas inducidas por la radiación.[43-45]

  • Los sobrevivientes a largo plazo tratados con 18 Gy de radiación parecen presentar secuelas neurocognitivas menos graves que quienes recibieron dosis más altas de radiación (24–28 Gy) en los ensayos clínicos realizados en los años 70 y 80.[46]

Pruebas (toxicidad de la radiación craneal):

  1. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no redujo los efectos neurológicos tardíos en comparación con la radiación fraccionada convencional; la función cognitiva en ambos grupos no se deterioró de forma significativa.[47]

  2. En otro ensayo aleatorizado en el que compararon pacientes con LLA de riesgo estándar que recibieron radiación (dosis de 18 Gy) y que no la recibieron, la función cognitiva en ambos grupos (evaluada en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) estuvo en un intervalo promedio, solo con diferencias sutiles en las capacidades cognitivas observadas entre los grupos.[30][Grado de comprobación: 1iiC]

La radiación craneal también se relaciona con un mayor riesgo de segundas neoplasias, muchas de las cuales son benignas o de bajo potencial maligno, como los meningiomas, aunque pueden producirse lesiones de grado alto. [27,48,49] Se ha observado leucoencefalopatía en niños con LLA después de la radiación craneal, pero parece ser más común con dosis más altas que las que se administran en la actualidad.[50] En general, no se deben administrar dosis de metotrexato sistémico mayores de 1 g/m2 después de la radiación craneal debido al aumento del riesgo de secuelas neurológicas, como la leucoencefalopatía.

Bibliografía
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