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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Tratamiento de posinducción para los subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. Con los regímenes actuales de tratamiento, los desenlaces para los niños con LLA de células T se acercan a los que se han logrado en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia general (SG) a 10 años para los niños con LLA de células T tratados en el ensayo DFCI-95001 (NCT00004034) del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) fue de 90,1% en comparación con 88,7% para los pacientes con enfermedad de células B.[1] Sin embargo, en una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del COG durante un período de 15 años, el inmunofenotipo de células T mostró todavía ser un factor pronóstico negativo en el análisis multifactorial.[2]

Opciones de tratamiento

  1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de manera diferente a aquellos con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI-87001.[3]
    • Los resultados del estudio POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen quimioterapéutico basado en el DFCI produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con LLA de células T (SSC a 10 años, 78% para quienes se asignaron al azar a dosis altas de metotrexato versus 68% para quienes se asignaron al azar a tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que comprometen el sistema nervioso central (SNC).[4] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó pruebas de que las dosis altas de metotrexato pueden mejorar el pronóstico de los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, y doxorrubicina, y la irradiación y la radiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[1,4]
  2. En los protocolos del antiguo Children’s Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes terapéuticos para aquellos con LLA de células B precursoras; el protocolo y la asignación al tratamiento se hacían con base en las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T se ajusta a los criterios de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
    • Los resultados del CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, incluso la LLA de células T indicaron que un régimen Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (SSC estimada a 5 años, 83%).[5,6] Sin embargo, casi 60% de las complicaciones de este grupo fueron recaídas aisladas en el SNC.
    • Los resultados generales del POG-9404 y del CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usó radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se usó radiación craneal solo para pacientes con respuesta morfológica lenta.[4,6]
    • En los niños con LLA de células T de riesgo estándar según el NCI, la SSC para quienes se trataron en los estudios CCG-1952 y COG-1991 fue inferior a la SSC de aquellos tratados en el estudio POG-9404.[7]
  3. En el Children's Oncology Group (COG), los niños con LLA de células T no se tratan con los mismos protocolos que los niños con LLA de células B precursoras. En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo de nucleósido con acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente al tratamiento) [8,9] en el contexto de un régimen BFM para los pacientes con LLA de células T recién diagnosticadas. En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años de 73% para todos los pacientes tratados con nelarabina y de 69% para aquellos con una respuesta temprana lenta.[10]
  4. El efecto de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T es polémico. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea de la LLA,; otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, usan radiación en la mayoría de pacientes con LLA de células T.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para la LLA de células T:

  1. COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma):

    El COG- AALL0434 es un ensayo de fase III en el que se usa un régimen BFM modificado y aumentado para los pacientes con LLA de células T entre 1 y 30 años. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto ) con base en los criterios de edad/leucocitos del NCI, estado del SNC en el momento del diagnóstico, respuesta morfológica de la médula en los días 15 y 29 e índice de enfermedad residual mínima (ERM) en el día 29. Los siguientes son los objetivos del estudio:

    • Determinar la inocuidad y la eficacia de la adición de nelarabina al régimen BFM modificado y aumentado en pacientes de riesgo intermedio y alto.
    • Determinar la inocuidad y eficacia relativas de las dosis altas (5 g/m2) versus el régimen de Capizzi con dosis bajas en aumento de metotrexato sin rescate, más PEG-asparaginasa durante el mantenimiento provisional.
    • Para probar la eficacia del tratamiento de los pacientes con LLA de células T de riesgo estándar según el NCI que responden rápido (alrededor de 15% de los pacientes) sin radiación craneal.
  2. DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma):

    Los pacientes con LLA de células T son aptos para inscribirse en protocolo del DFCI ALL Consortium en el que se compara la farmacocinética y la toxicidad de dos formas de PEG -L-asparaginasa intravenosa (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Los pacientes se asignarán al azar a recibir una sola dosis de una de estas preparaciones durante la inducción multifarmacológica y luego pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol cada tres semanas (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas.

    Este protocolo también prueba si la profilaxis con antibióticos (con fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteremia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión. Todos los pacientes de células T se tratan en el grupo de riesgo alto de este ensayo, independientemente de otras características en el momento de la presentación.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La LLA es poco frecuente en los lactantes y representa aproximadamente de 2 a 4% de los casos de LLA infantil.[11] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan ​​para tratar a los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación en la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[12-14] A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo se mantienen por debajo de 50%. Los lactantes con leucemia congénita (diagnosticada en el primer mes después del nacimiento) tienen un desenlace particularmente precario (SG,17%).[15][Grado de comprobación: 2A]

Para los lactantes con reordenamientos del gen MLL, las tasas de SSC continúan en el intervalo de 17 a 40%.[12,13,15-17][Grado de comprobación: 2A] Los siguientes son los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con translocaciones de MLL:[13]; [18][Grado de comprobación: 3iDii]

  • Edad muy temprana (<6 meses).
  • Recuento leucocitario extremadamente alto en el momento de la presentación (≥200.000–300.000/μl).
  • Índices altos de ERM al final de la inducción y las fases de consolidación del tratamiento.

Opciones de tratamiento para lactantes con translocaciones de MLL

Los lactantes con translocaciones del gen MLL se tratan, por lo general, con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la quimioterapia de primera línea para los niños grandes con LLA. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.

Pruebas (regímenes quimioterapéuticos intensificados para lactantes con translocaciones de MLL):

  1. El consorcio internacional de ensayos clínicos Interfant usó un régimen quimioterapéutico intensivo con citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, lo que dio como resultado una SSC a 5 años de 37% en los lactantes con translocaciones de MLL.[13]
  2. El COG probó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluyó dosis altas múltiples de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que produjo una SSC a 5 años de 34%.[12]

La función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión en lactantes con translocaciones del gen MLL continúa siendo polémica.

Pruebas (TCMH alogénico en primera remisión para niños con translocaciones de MLL):

  1. En un ensayo clínico japonés que se llevó a cabo entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento de MLL procedieran a un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[19]
    • La SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue de 44%. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamientos de MLL en este estudio que alcanzaron la remisión completa (RC), 11 lactantes (27%) recayeron antes de proceder a un trasplante.
  2. En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con protocolos para lactantes con LLA del CCG o el POG entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que se sometieron a TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[20]
  3. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con translocaciones de MLL tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[13]
    • En un análisis de subconjunto del mismo ensayo, el TCMH alogénico en primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor para los lactantes con translocaciones de MLL menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a los esteroides en el día 8 o recuentos leucocitarios de por lo menos 300.000/l.[21] En este subconjunto, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción de 64% del riesgo de fracaso como resultado de recaída o muerte en comparación con la quimioterapia sola.

Opciones de tratamiento para lactantes sin translocaciones de MLL

El tratamiento óptimo para los lactantes sin translocaciones de MLL tampoco está claro.

  1. En el ensayo Interfant-99, los pacientes sin translocaciones de MLL lograron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74%).[13]
  2. Se obtuvo un resultado favorable para este subconjunto de pacientes en un estudio japonés con un tratamiento comparable al usado en niños grandes con LLA;[16] sin embargo, ese estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91% de niños varones).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. Ensayo del Interfant-06 Study Group (DCOG-INTERFANT-06) (Different Therapies in Treating Infants With Newly Diagnosed Acute Leukemia): el Interfant-06 Study Group realiza un ensayo aleatorizado de colaboración internacional (incluso en sitios de los Estados Unidos) para probar si un régimen híbrido para LLA o leucemia mieloide aguda podría mejorar el desenlace de los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL. La función del trasplante alogénico en la primera remisión también se evalúa en pacientes de riesgo alto (definidos como lactantes con LLA por reordenamiento de MLL, menores de 6 meses y GB >300.000/µl) o una respuesta precaria en la sangre periférica a la profase con esteroides. Los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL y ERM alta al final de la fase de consolidación también son aptos para someterse a un TCMH alogénico en la primera remisión, independientemente de otras características presentes.
  2. COG- AALL0631 (Combination Chemotherapy With or Without Lestaurtinib in Treating Infants With Newly Diagnosed ALL): en este estudio del COG de LLA en lactantes, se estudia un inhibidor de FLT3, lestaurtinib, en lactantes con reordenamiento de MLL. Se sabe que los lactantes con reordenamiento de MLL tienen un alto grado de expresión de FLT3 mRNA y se ha observado que el lestaurtinib destruye las células de LLA con reordenamiento de MLL de forma selectiva in vitro e in vivo.[22] En este estudio se combina lestaurtinib con quimioterapia intensiva que se usó antes para el POG- P9407. Se completó una fase inicial de inocuidad/acción y está en curso la fase de eficacia en la que los niños se asignaron al azar a quimioterapia con lestaurtinib o sin este. Los lactantes con línea germinal de MLL se asignan sin aleatorización a quimioterapia menos intensiva sin lestaurtinib.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Por décadas, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[23-25] Esta diferencia se debe a la presentación más frecuente de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, como los siguientes:

  • Inmunofenotipo de células T.
  • Positividad para el cromosoma Filadelfia (Ph+).
  • Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.

Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [24-27] y de incumplimiento del tratamiento.[26,28]

Opciones de tratamiento

Algunos estudios realizados en los Estados Unidos y Francia fueron los primeros en identificar la diferencia en los resultados con base en los regímenes de tratamiento.[29] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen un mejor pronóstico con regímenes para niños que aquellos para adultos.[29-33]; [34][[Grado de comprobación: 2A] Los resultados del estudio se resumen en el Cuadro 3.

Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes quimioterapéuticos usados para la LLA infantil de riesgo alto, no hay lugar para el uso rutinario de un TCMH alogénico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA en la primera remisión.[25]

Pruebas (régimen de tratamiento pediátrico):

  1. Los investigadores informaron sobre 197 pacientes entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG (un régimen para la LLA infantil) que mostró una SSC a 7 años de 63% en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (un régimen para la LLA en adultos) con una SSC a 7 de 34%.[29]
  2. En un estudio francés de pacientes entre 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se mostró un resultado superior en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (SSC a 5 años, 67%) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (SSC a 5 años, 41%).[35]
  3. En el estudio de riesgo alto del COG (CCG-1961), la tasa de SSC a 5 años de 262 pacientes entre 16 y 21 años fue de 71,5%.[25][Grado de comprobación: 1iiDi] Para los pacientes que respondieron rápido asignados al azar a una terapia intensiva de posinducción temprana en los grupos de intensidad aumentada de este estudio, la tasa de SSC a 5 años fue del 82% (n = 88).
  4. El DFCI ALL Consortium informó que un estudio de 51 adolescentes entre 15 y 18 años en un ensayo pediátrico tuvo una SSC a 5 años de 78%.[31]
  5. En un estudio del SJCRH 44 adolescentes entre 15 y 18 años tuvieron una SSC de aproximadamente 85% ± 5%.[24]
  6. En un estudio español se trataron 35 adolescentes (de 15–18 años) y 46 adultos jóvenes (de 19–30 años) con LLA de riesgo estándar con un régimen pediátrico.[34][Grado de comprobación: 2A]
    • La tasa de SSC fue de 61%.
    • La tasa de SG fue de 69%.
    • No hubo diferencias en los resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.

En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen mejor pronóstico con los regímenes de niños que con los de adultos (ver el Cuadro 3).[30,32]; [34][Grado de comprobación: 2A]

Se desconoce la razón por la que los adolescentes y adultos jóvenes logran resultados superiores con los regímenes pediátricos, aunque las siguientes son posibles explicaciones:[30]

  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Adherencia al protocolo de tratamiento.
  • Los componentes del protocolo de tratamiento.
Cuadro 3. Resultado según el protocolo de tratamiento para adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda
Sitio y grupo de estudioPacientes adolescentes y adultos jóvenes (No.)Mediana de edad (años)Supervivencia (%)
LLA = Leucemia linfoblástica aguda; SSC = Supervivencia sin complicaciones; SG = Supervivencia general.
AEIOP = Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie e Matologiche dell' Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (United Kingdom); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos [29]   
CCG (pediátrico)1971667, SG 7 años
CALGB (adultos)1241946
 
Francia [35]   
FRALLE 93 (pediátrico)771667 SSC
LALA 941001841
 
Italia [36]   
AEIOP (pediátrico)1501580, SG 2 años
GIMEMA (adultos)951671
 
Países Bajos [37]   
DCOG (pediátrico)471271 SSC
HOVON442038
 
Suecia [38]   
NOPHO 92 (pediátrico)361674, SG 5 años
LLA en adultos991839
 
Reino Unido [32]   
MRC LLA (pediátrico)6115–1771, SG 5 años
UKALL XII (adultos)6715–1756
Osteonecrosis

Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños pequeños de presentar complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[31,39] Antes de la intensificación de la posinducción para el tratamiento de la LLA, la osteonecrosis era poco frecuente. La mejora de los resultados en niños y adolescentes de 10 años y más estuvo acompañada por un aumento de la incidencia de osteonecrosis.

En 95% de los pacientes que presentan osteonecrosis, se ven afectadas las articulaciones que soportan el peso y en más de 40% de los casos, se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducir los problemas de movilidad. La mayoría de los casos se diagnostican en los primeros 2 años de tratamiento y, con frecuencia, los síntomas se reconocen durante el mantenimiento.

Pruebas (osteonecrosis):

  1. En el estudio CCG-1961 de LLA de riesgo alto se comparó la dosificación alternada semanal de dexametasona con la administración de dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida a fin de determinar si se podía reducir el riesgo de osteonecrosis.[39]
    • La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 16 años.
    • La incidencia acumulada fue más alta en los adolescentes y los adultos jóvenes entre 16 y 21 años (20% a los 5 años) que en aquellos entre 10 y 15 años (9,9%) o en pacientes entre 1 y 9 años (1%).
    • Se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducción de movilidad en más de 40% de los casos.
    • En el COG-1961, el uso de una dosificación alternada por semanas de dexametasona en comparación con dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida en el CCG-1961 redujo el riesgo de osteonecrosis. El mayor efecto se observó en las jóvenes de 16 a 21 años que mostraron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua, que se redujo a dexametasona alternada por semanas en la posinducción (de 57,6 a 5,6%).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. COG-AALL0434 (NCT00408005) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or T-cell Lymphoblastic Lymphoma): este es un ensayo de fase III para pacientes entre 1 y 30 años con LLA de células T en el que se usa un régimen BFM modificado aumentado. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) con base en los criterios de edad/leucocitos del NCI, el estado del SNC en el momento del diagnóstico, la respuesta morfológica de la médula en los días 15 y 29, y el índice de ERM en el día 29. Los siguientes son los objetivos del ensayo: 1) determinar la inocuidad y la eficacia de la adición de nelarabina al régimen BFM modificado y aumentado en pacientes de riesgo alto e intermedio; 2) determinar la inocuidad y la eficacia relativas de dosis altas versus metotrexato Capizzi durante el mantenimiento provisional y 3) probar la eficacia de tratar a los pacientes con LLA de células T de riesgo bajo sin radiación craneal.
  2. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto, se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída del SNC y aumenta la SSC general. Los pacientes con enfermedad de riesgo muy alto son aquellos que presentan las siguientes características en el momento del diagnóstico:
    • Tienen 13 años o más.
    • Tienen un índice de 0,01% o más de ERM detectable al final de la inducción.
    • Tienen enfermedad SNC3.
    • Tienen iAMP21.
    • Tienen hipodiploidía grave, o
    • Tienen médula M3 en el día 29 (fracaso de la inducción).

    Estos pacientes son aptos para un estudio de tres grupos diseñados para evaluar la eficacia de una combinación de clofarabina/etopósido/ciclofosfamida; versus ciclofosfamida/etopósido; versus la combinación estándar de ciclofosfamida/tioguanina/citarabina durante las fases tardías de consolidación e intensificación.

Leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia

La LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) se observa en aproximadamente 3% de los casos de LLA infantil, aumenta en la adolescencia y se observa en 15 a 25% de los adultos. En el pasado, este subtipo de LLA se reconoció como extremadamente difícil de tratar y con un desenlace precario. En 2000, un grupo de leucemia infantil internacional notificó una SSC a 7 años de 25% con una SG de 36%.[40] En 2010, el mismo grupo notificó una SSC a 7 años de 31% y una supervivencia general de 44% en pacientes con LLA Ph+ tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa.[41] El tratamiento de este subgrupo ha evolucionado de un enfoque de quimioterapia intensiva al trasplante de médula ósea y, en la actualidad, a la terapia combinada con quimioterapia más inhibidores de la tirosina cinasa.

Opciones de tratamiento

Era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa

Antes del uso del mesilato de imatinib, el TCMH de un hermano donante compatible era el tratamiento preferido para los pacientes con LLA Ph+.[42-44] Entre los datos que respaldan esto, se incluye un análisis retrospectivo de varios grupos de niños y adultos jóvenes con LLA Ph+, en el que un TCMH de un hermano donante compatible se relacionó con un mejor desenlace que la quimioterapia estándar (antes del mesilato de imatinib).[40] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA Ph+ sometidos a un TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento por el mismo grupo que evaluó los desenlaces en la década posterior (la era anterior al mesilato de imatinib), los trasplantes con donantes compatibles emparentados o compatibles no emparentados fueron equivalentes. La SSE a los 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que estaba en el límite de significación estadística (P = 0,049) y la SG también fue más alta para el trasplante en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[41]

Los siguientes son los factores importantes relacionados con un pronóstico favorable en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa:

  • Edad menor en el momento del diagnóstico.[41]
  • Recuento leucocitario más bajo en el momento del diagnóstico.[41]
  • Mediciones de respuesta temprana.[41,45,46]
  • LLA Ph+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta en la sangre periférica rápida a la terapia de inducción.[41,45]

También puede ser útil un seguimiento a la ERM por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa para la transcripción de la fusión de BCR-ABL, a fin de ayudar a pronosticar el resultado para pacientes con Ph+.[47-49]

Era de los inhibidores de la tirosina cinasa

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En estudios de fase I y II de imatinib como fármaco único en niños y adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[50,51]

En ensayos clínicos de adultos y niños con LLA Ph+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[52-54] En los resultados preliminares de la LLA Ph+, se demostró observó un mejor resultado después de un TCMH si se administraba el imatinib antes del trasplante o después de este.[55-58]

Pruebas (mesilato de imatinib):

  1. En el estudio COG-AALL0031 , se evaluó si se podía incorporar el mesilato de imatinib al régimen quimioterapéutico intensivo para los niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron a TCMH alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras otros recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases del tratamiento.[54]
    • La SSC a 3 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva con dosis continuas de mesilato de imatinib es de 87,7% ± 10,9 %. Estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico que los controles tradicionales tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y, al menos, tan bueno como los otros pacientes en el ensayo que se sometieron a trasplante alogénico. Es necesario un seguimiento más prolongado para determinar si este nuevo tratamiento mejora la tasa de curación o solo se limita a prolongar la SSE.
  2. En un estudio no aleatorizado se notificó el resultado de 16 niños con LLA Ph+ que se trataron con quimioterapia, imatinib y TCMH alogénico.[58]
    • Con una mediana de seguimiento de 65 meses, la SSC a 5 años fue de 81% para pacientes que recibieron imatinib en comparación con 30% (P = 0,01) para un grupo de control tradicional tratado de forma similar, pero sin imatinib.[59] Es importante mencionar que solo 1 de los 16 pacientes recibió imatinib profiláctico después del trasplante.
  3. En el ensayo EsPhALL se probó si el imatinib (administrado de forma discontinua) suministrado en el contexto de una quimioterapia intensiva mejoraba el pronóstico de los niños con LLA Ph+ que, en su mayoría (80%) recibieron un TCMH alogénico en la primera RC. Los pacientes se clasificaron como de riesgo bueno o malo con base en las medidas de respuesta temprana y el estado de la remisión al final de la inducción. Los pacientes de riesgo bueno (N = 90) se asignaron al azar a recibir imatinib o a no recibirlo; los pacientes de riesgo malo (N = 70) se asignaron directamente a imatinib. La interpretación de este estudio es limitada debido a la tasa alta de incumplimiento de la asignación aleatoria de pacientes con riesgo bueno; además su cierre prematuro antes de llegar a la meta de inscripción obedece a la publicación de los resultados del ensayo COG AALL1131, en el que se había administrado imatinib de forma continua con la quimioterapia. La SSE general de los pacientes tratados en este estudio parece ser mejor que la de los controles tradicionales y, cuando se analiza según el tratamiento (y no por intención de tratar), los pacientes de riesgo bueno que recibieron imatinib tuvieron una SSE superior. Desde entonces, se modificó el ensayo EsPhALL para probar la dosificación continua de imatinib; os resultados están pendientes.[60]

El dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, está en estudio para el tratamiento inicial de la LLA Ph+. El dasatinib mostró una acción importante en el SNC, tanto en un modelo con ratones como en una serie de pacientes con leucemia positiva en el SNC.[61] Los resultados de un ensayo de fase I de dasatinib en niños indicaron que una dosis diaria se relaciona con un perfil de toxicidad aceptable con pocos episodios adversos no hematológicos de grado 3 o 4.[62]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. COG-AALL1122 (NCT01460160) (Pediatric Ph+ ALL): en este estudio de colaboración internacional, los pacientes reciben dasatinib, que ha aumentado la afinidad para BCR/ABL1, junto con una terapia fundamental que incluye quimioterapia basada en el régimen europeo de EsPhALL. El TCMH alogénico en la primera remisión se reserva para aquellos pacientes con respuesta subóptima temprana a la terapia, según las técnicas de medición morfológica y la ERM. Los siguientes son los objetivos de este estudio:
    • Determinar la inocuidad y la viabilidad de la administración de dasatinib con este régimen quimioterapéutico.
    • Determinar la SSC a 3 años de los pacientes tratados de esta forma.
    • Comparar los desenlaces con los pacientes tratados en ensayos previos mediante terapia similar con mesilato de imatinib.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  • Actualización: 8 de mayo de 2014