Tratamiento de la LLA infantil recidivante

Factores pronóstico de la LLA infantil recidivante
        Características del paciente
        Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída
        Sitio de la recaída
        Citogenética
        Inmunofenotipo
        Otros factores
Opciones de tratamiento estándar para la LLA infantil recidivante
        Tratamiento de la recaída en la médula ósea
        Tratamiento de la recaída extramedular
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para LLA infantil recidivante
        Ensayos del COG para la primera recaída de la LLA
        Otros ensayos para la primera recaída de LLA
        Ensayos para la segunda o posteriores recaídas de la LLA
        Ensayos clínicos en curso

Factores pronóstico de la LLA infantil recidivante

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de los siguientes factores:[1-13]; [14][Grado de comprobación: 3iiDi]

• Características del paciente (por ejemplo, edad y recuento de blastocitos periféricos en el momento de la recaída).

• Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída.

• Sitio de la recaída.

• Citogenética.

• Inmunofenotipo.

Características del paciente

La edad de 10 años y más en el momento del diagnóstico se notificó como un factor pronóstico independiente de desenlace precario.[13]

El grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) también notificó que los recuentos altos de blastocitos periféricos en el momento de la recaída (>10.000/μl) se relacionaron con resultados inferiores en pacientes con recaídas medulares tardías.[10]

Tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída

En los pacientes con LLA de células B precursoras que recaen, las recaídas tempranas tienen una evolución peor que las recaídas posteriores y las recaídas medulares tienen una evolución peor que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia después de una recaída medular varían de menos de 20% en los pacientes con recaídas en la médula que se presentan dentro de los 18 meses del diagnóstico hasta 40 a 50% para aquellos cuyas recaídas se presentan después de más de 36 meses desde el diagnóstico.[5,13]

Para los pacientes con recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) para las recaídas tempranas (<18 meses del diagnóstico) son de 40 a 50% y de 75 a 80% para aquellos con recaídas tardías (>18 meses del diagnóstico).[13,15] No hay datos que prueben que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) en los pacientes que no están en tratamiento mejore el desenlace.[16]

Sitio de la recaída

Los pacientes con recaídas combinadas en la médula ósea y extramedulares tienen una mejor evolución que los que tienen recaídas aisladas en la médula ósea.[5,13]

Los pacientes con recaídas en la médula ósea que tienen enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de la terapia de reinducción tienen un pronóstico en extremo precario, incluso si después logran una segunda remisión completa (RC2).[17][Grado de comprobación: 2Di]; [18][Grado de comprobación: 3iiiA]

Citogenética

Las alteraciones TP53 (mutaciones o alteraciones del número de copias) se observan en aproximadamente 11% de los pacientes de LLA en la primera recaída y se relacionaron con una tasa inferior de fracaso de la reinducción (alteración de TP53 de 38,5% versus TP53 tipo silvestre de 12,5%) y supervivencia sin complicaciones (SCC) (alteración de TP53 del 9% contra TP53 tipo silvestre de 49%), de las cuales aproximadamente la mitad se observa por primera vez en el momento de la recaída.[19]

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante de la recaída. Los pacientes de LLA de células T que experimentan una recaída de médula ósea (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o el postratamiento tienen un pronóstico muy precario.[5]

Otros factores

Otros factores pronósticos para la LLA recidivante incluyen los siguientes:

1. El Children's Oncology Group (COG) informó que la clasificación de los grupos de riesgo en el momento del diagnóstico inicial tuvo importancia pronóstica después de la recaída; los pacientes que satisficieron los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial evolucionaron mejor después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

2. En varios estudios se mostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después del logro de la CR2 son factores pronósticos importantes de la LLA recidivante.[17,20-22]; [23][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionaron con un riesgo demasiado alto de recaída posterior.

Opciones de tratamiento estándar para la LLA infantil recidivante

Tratamiento de la recaída en la médula ósea

La opción de tratamiento estándar para el tratamiento de reinducción cuando hay recidiva del cáncer en la médula ósea es la siguiente:

1. Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento estándar para el tratamiento de posinducción cuando hay recidiva del cáncer en la médula ósea incluyen las siguientes:

1. Quimioterapia (para la LLA de células B precursoras).

2. Trasplante de células madre.

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consta de terapia de inducción para lograr una RC2. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al administrado a pacientes de riesgo alto recién diagnosticados) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y dosis altas de citarabina, aproximadamente 85% de los pacientes con recaída temprana en la médula ósea logran una RC2 al final del primer mes de tratamiento.[5]; [24][Grado de comprobación: 2A]; [17][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recaída temprana de LLA de células T en la médula tienen una tasa más baja de logro de una RC2 morfológica (aproximadamente 70%) que aquellos con recaídas tardías en la médula (aproximadamente 95%).[17,24]

Datos probatorios (mitoxantrona):

1. En un ensayo aleatorizado llevado a cabo en el Reino Unido con pacientes de LLA recidivante, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro medicamentos usando idarrubicina versus mitoxantrona.[25][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se notificó una mejoría pronunciada en cuanto a la SG en el grupo de mitoxantrona (69% contra 45%, P = 0,007) debido a que se dio cuenta de una disminución en las recidivas.

   El beneficio potencial de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante requiere mayor investigación.

Se informó que otras combinaciones de fármacos inducen remisiones en los pacientes con LLA con recidivas múltiples o resistentes. Se notificó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido indujo la remisión en 44 a 56% de los pacientes con enfermedad resistente o recidivante.[26]; [27][Grado de comprobación: 2A]

En comparación con los pacientes con fenotipo de células B precursoras, los pacientes con recaída de LLA de células T tienen tasas mucho más bajas de logro de RC2 con regímenes estándar de reinducción.[17] El tratamiento de niños con LLA de células T que recidiva en la médula ósea con monoterapia usando la sustancia selectiva de células T nelarabina, resultó en tasas de respuesta de aproximadamente 50%.[28] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[29]

Terapia de posreinducción (segunda remisión completa)

El tratamiento después de la RC2 para pacientes que presentan recidiva en la médula ósea (ya sea aislada o combinada) mientras están en tratamiento o dentro de los seis meses de haberlo descontinuado, por lo general incluye trasplante de células madre hematopoyético (TCMH).[30,31]

Según lo notificado por la mayoría de los estudios, los pacientes con células B precursoras con recaída temprana en la médula ósea que reciben un trasplante alogénico de hermano idéntico compatible con antígeno del leucocito humano (ALH) o de un donante compatible no emparentado en la segunda remisión gozan de una supervivencia más larga sin leucemia, en comparación con un abordaje quimioterapéutico.[7,23,32-38] Sin embargo, incluso con trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaídas tempranas en la médula ósea es inferior a 50%.

Quimioterapia

Para los pacientes con recaída tardía en la médula ósea de LLA de células B precursoras, un abordaje primario de quimioterapia después del logro de una RC2 resultó en tasas de supervivencia de aproximadamente 50%, y no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa superior de curación.[9,39-41]; [42][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con riesgo alto de recaídas posteriores si se tratan con quimioterapia sola (sin TCM) en RC2.

Datos probatorios (quimioterapia para LLA de células B precursoras):

1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, que incluyó a 23 pacientes con recidivas tardías tratados con quimioterapia en RC2, la incidencia acumulada a 2 años fue de 49% para los 12 pacientes con resultado positivo de la ERM al final de la reinducción y 0% para los 11 pacientes con resultado negativo de la ERM.[21] Si el trasplante beneficia a los pacientes con recaída tardía de médula ósea pero con un índice alto de ERM después de la terapia de reinducción, requiere un mayor estudio.

Para los pacientes con recaída temprana o tardía tratados con quimioterapia y que tienen una segunda recaída, algunos datos revelan que un TCM de un donante no emparentado puede resultar en una supervivencia sin enfermedad a largo plazo.[43][Grado de comprobación: 3iiA] Los pacientes con una primera y segunda remisión prolongadas tienen el menor riesgo de recaída, pero la tasa de mortalidad por enfermedad sin recaída es alta.

Para los pacientes de LLA de células T y recidiva en la médula ósea, los resultados con quimioterapia sola fueron generalmente precarios,[5]; habitualmente, estos pacientes se tratan con TCM alogénico en la RC2, independientemente del tiempo transcurrido hasta la recaída.

Trasplante de células madre

Para los pacientes que reciben un TCM alogénico, la irradiación total del cuerpo (ITC) parece ser un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorizado se indica que los regímenes de acondicionamiento para trasplantes que incluyen ITC producen tasas de curación más altas que los regímenes preparatorios con quimioterapia sola.[32,44,45] La ITC a menudo se combina con ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de los medicamentos son por lo general equivalentes,[46] aunque en un estudio se indicó que, si se usa ciclofosfamida, pueden ser necesarias dosis más altas de ITC.[47] Se deben considerar los efectos neurotóxicos potenciales de la ITC, en particular para los pacientes muy jóvenes. El uso de quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después de un TSMH no parece proporcionar beneficios, [48] pero esto es polémico.[49-51]

Además del régimen de acondicionamiento, el estado de la enfermedad en el momento del trasplante también parece ser un factor pronóstico importante del resultado. En varios estudios, se demostró que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante de la supervivencia en los pacientes en RC2.[22,52-54]

Aparentemente no hay diferencia en el desenlace entre los niños y los adolescentes trasplantados en segunda remisión.[55][Grado de comprobación: 3iiA]

Los desenlaces después de los trasplantes con un donante compatible no emparentado y sangre del cordón umbilical mejoraron de forma pronunciada durante el último decenio y pueden ofrecer un resultado similar al obtenido con un trasplante de un donante hermano compatible.[36,56-59]; [60][Grado de comprobación: 2A]; [61][Grado de comprobación: 3iiiA] Las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas para los trasplantes de hermanos no compatibles que de hermanos compatibles.[37,56,62] Sin embargo, hay algunos datos probatorios de que un trasplante de un donante compatible no emparentado puede producir una tasa más baja de recaída y, en los análisis del National Marrow Donor Program and Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se demostró que las tasas de EICH, mortalidad relacionada con el tratamiento y SG mejoraron con el transcurso del tiempo.[63]; [64,65][Grado de comprobación: 3iiA]

En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón con antígeno no compatible pueden equivaler al de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[66] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante compatible o se considera crucial un trasplante inmediato, se puede contemplar un trasplante haploidéntico utilizando dosis grandes de células madre.[67] Para los trasplantes haploidénticos seleccionados de CD34 de células T agotadas y en el que un padre es el donante, los pacientes que reciben células madre maternas pueden tener un mejor desenlace que los que reciben células madre paternas.[68][Grado de comprobación: 3iiA]

Hay varias opciones nuevas en estudio para prevenir la recaída posterior al trasplante, incluso la suspensión de la depresión inmunitaria o la infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales, y el tratamiento con células citolíticas naturales.[69]

Recaída después de TSMH alogénico para LLA recidivante

Para los pacientes que recaen después de un TCMH alogénico para la LLA recidivante, puede ser factible un segundo TCMH alogénico ablativo. No obstante, muchos pacientes no se podrán someter a otro procedimiento de TCMH debido al fracaso para lograr la remisión, muerte tóxica prematura o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[70] En grupos de pacientes muy seleccionados que se pueden someter a otro TCMH alogénico ablativo, aproximadamente 10 a 30% puede lograr una SSC a largo plazo.[70-72] El pronóstico es más favorable para los pacientes que gozan de una remisión más prolongada después del primer TCMH y para los pacientes con remisión completa en el momento del segundo TCMH.[71,72]

Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar a un porcentaje de pacientes cuando se usan como un enfoque de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes alcanzan una RC confirmada mediante citometría de flujo.[73][Grado de comprobación: 2A] La infusión de leucocitos de un donante ofrece un beneficio limitado a los pacientes de LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[74]; [75][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se desconoce si es necesario realizar un segundo trasplante alogénico para tratar las recaídas aisladas en el SNC o testiculares, pero una serie pequeña mostró supervivencia en pacientes seleccionados tratados con quimioterapia sola o quimioterapia seguida por un segundo trasplante.[76][Grado de comprobación: 3iA]

Tratamiento de la recaída extramedular

Con la mejoría del resultado alcanzado en el tratamiento de la LLA infantil, la incidencia de recaída extramedular aislada disminuyó. La incidencia de recaída aislada en el SNC es inferior a 5% y la de recaída testicular es de menos de 1 a 2%.[77-79] La edad mayor de seis años en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada.[80] En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede demostrar enfermedad medular submicroscópica mediante técnicas moleculares sensibles.[81] Las estrategias de tratamiento exitosas deben controlar de forma eficaz tanto la enfermedad local como la enfermedad sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC, que presentaron una ERM mayor de 0,01% en una médula ósea de morfología normal, tienen un pronóstico más precario comparado con aquellos pacientes sin ERM o con ERM inferior a 0,01%.[81]

Recaída en el SNC

Las opciones de tratamiento estándar para LLA infantil recidivante en el SNC incluyen las siguientes:

1. Quimioterapia sistémica e intratecal.

2. Radiación craneal o craneoespinal.

Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas en el SNC fue bastante precario anteriormente, una terapia sistémica e intratecal intensiva seguida de radiación craneal o craneoespinal mejoró el panorama, en particular para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[15,82-84]

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):

1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no recibieron antes radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80% en comparación con tasas de SSC de aproximadamente 45% en niños con recaída en el SNC dentro de un período de 18 meses desde el momento del diagnóstico.[84]

2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no recibieron radioterapia anteriormente y tuvieron una remisión inicial de 18 meses o más, se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensivas durante un año, seguidas de 18 Gy de radiación craneal sola.[15] La SSC a 4 años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se les administró radiación craneoespinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52%.

Se publicó una cantidad de series de casos que describen el TCM para tratar la recaída aislada en el SNC.[85,86]

Datos probatorios (TCM):

1. En un estudio en el que se comparó el desenlace de pacientes trasplantados con ALH de hermanos compatibles o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG descritos más arriba, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a los 8 años, ajustadas por edad y duración de la primera remisión fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[87][Grado de comprobación: 3iiiDii] Este estudio retrospectivo basado en registros incluyó trasplantes, tanto para recaídas tempranas (<18 meses desde el diagnóstico) como tardías.
   • Debido al desenlace relativamente bueno para los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con terapia de quimiorradiación sola (>75%), generalmente no se recomienda el trasplante para este grupo.

   • El uso del trasplante para tratar una recaída aislada en el SNC que se presenta menos de 18 meses después del diagnóstico, en especial la recaída en el SNC de células T, necesita más estudio.

   • El uso de quimioterapia intratecal después de un TCMH fue controvertido, aunque los datos más actuales no indican un beneficio.[48,88]

Recaída testicular

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento en el que ocurre la recaída. La SSC a 3 años de los niños varones con recaída testicular evidente durante el tratamiento es de aproximadamente 40%; es de aproximadamente 85% para los niños varones con recaída testicular tardía.[89]

Las opciones de tratamiento estándar para LLA infantil recidivante en los testículos incluyen las siguientes:

1. Quimioterapia.

2. Radioterapia.

El abordaje estándar para el tratamiento de la recaída testicular aislada en América del Norte es administrar quimioterapia más radioterapia.

En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, la orquiectomía del testículo comprometido remplaza la radiación. Una biopsia del otro testículo se realiza en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar un control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). Aunque hay pocos datos clínicos relativos a los resultados sin el uso de la radioterapia u orquiectomía, hay ensayos clínicos en los que se está probando la administración de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que puede lograr índices antileucémicos en los testículos.

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):

1. Investigadores holandeses trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m²) y a intervalos regulares durante el resto del tratamiento (6 g/m²) sin radiación testicular. Los cinco niños sobrevivieron a largo plazo.[90]

2. En un estudio en el que se revisó la biopsia testicular al final de la terapia de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de supervivencia para los pacientes en los que se detectó temprano una enfermedad oculta.[91]

3. En una serie pequeña de niños varones que sufrieron una recaída testicular aislada después de un TCM por una recaída sistémica anterior de LLA, 5 de 7 niños tuvieron una SSC extendida sin un segundo TCM.[76][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para LLA infantil recidivante

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

Ensayos del COG para la primera recaída de la LLA

El COG dividió a los pacientes con primera recaída en las tres categorías de riesgo indicadas en el cuadro . Hay ensayos clínicos disponibles para algunas de las categorías de riesgo.

Cuadro 4. Estratificación del riesgo de recaída de la LLA de células B precursorasa del Children's Oncology Group

	Recaída aislada en el SNC o testicular	Recaída en la médula ósea o combinada
<18 meses desde el diagnóstico	Riesgo intermedio	Riesgo alto
18–36 meses desde el diagnóstico	Riesgo bajo	Riesgo alto
>36 desde el diagnóstico	Riesgo bajo	Riesgo intermedio

LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central.

aTodas las LLC de células T recidivantes se consideran de riesgo alto.

1. COG-AALL0433 (Low-Dose or High-Dose Vincristine and Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Relapsed B-Cell ALL [el grupo de vincristina de dosis alta cerró las inscripciones en septiembre de 2010]): los pacientes con riesgo intermedio de recaída son aptos para participar en este estudio. Los pacientes recibirán un régimen de quimioterapia similar al de los estudios del POG, POG-9061 y POG-9412, en los que se observó que es eficaz y se tolera bien en el entorno de la recaída aislada. Se está estudiando en forma aleatorizada la intensificación de la vincristina. Para los pacientes con un hermano compatible, la opción de trasplante de médula ósea o quimioterapia se deja a la discreción del médico encargado del tratamiento o la familia. La asignación al azar de vincristina se cerró para pacientes menores de 10 años en el momento del diagnóstico debido a un aumento de la toxicidad en el grupo tratado con dosis alta de vincristina.

2. COG-AALL07P1 (Bortezomib and Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Lymphoblastic Lymphoma): los pacientes con recaída de LLA de células T y los pacientes de LLA de células B precursoras con recaída temprana en la médula (<36 meses) son aptos para participar en este estudio. Este es un estudio piloto de fase II que se realiza para determinar la factibilidad e inocuidad del agregado de bortezomib a la quimioterapia intensiva de reinducción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que mostró sensibilizar las células leucémicas a la apoptosis inducida por la quimioterapia.

Otros ensayos para la primera recaída de LLA

1. TACL 2008-002 (NCT00981799) (Trial of Nelarabine, Etoposide, and Cyclophosphamide in Relapsed T-cell ALL and T-cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo, conducido por el grupo de ensayos clínicos Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL), está probando la viabilidad de administrar nelarabina en combinación con ciclofosfamida y etopósido como reinducción para pacientes con primera recaída de LLA de células T (así como también aquellos en quienes fracasó el tratamiento de inducción primario). Las dosis de nelarabina y ciclofosfamida se aumentarán en cohortes sucesivas de pacientes para determinar las máximas dosis toleradas de estos fármacos cuando se administran en combinación.

2. DFCI-11-237 (NCT01523977) (Everolimus With Multiagent Reinduction Chemotherapy in Pediatric Patients With ALL): los pacientes con primera recaída son elegibles para participar en un ensayo del Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium que prueba la viabilidad de administrar everolimús, un inhibidor oral de mTOR, en combinación con una reinducción multifarmacológica (vincristina, prednisona, doxorrubicina, PEG-L-asparaginasa intravenosa y quimioterapia intratecal).

3. COG-ADVL1114 (Temsirolimus, Dexamethasone, Mitoxantrone Hydrochloride, Vincristine Sulfate, and Pegaspargase in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Non-Hodgkin Lymphoma [NHL]): este es un ensayo de fase I para determinar la factibilidad e inocuidad del agregado de tres dosis de temsirolimús (intravenoso) al régimen de inducción ALL R3 del Reino Unido para pacientes con recaída de LLA y LNH.

Ensayos para la segunda o posteriores recaídas de la LLA

Hay múltiples ensayos clínicos en los que se investigan nuevas sustancias y nuevas combinaciones de sustancias para niños con LLA en segundas recaídas o recaídas posteriores, o LLA resistente y se deberían considerar En estos ensayos se están probando tratamientos dirigidos específicos para la LLA, incluso terapias basadas en anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales que las células leucémicas necesitan para crecer y sobrevivir.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Reismüller B, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Long-term outcome of initially homogenously treated and relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in Austria--a population-based report of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group. Br J Haematol 144 (4): 559-70, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Uderzo C, Conter V, Dini G, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematologica 86 (1): 1-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al.: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 (3): 396-405, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, et al.: Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 103 (2): 368-76, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 23 (31): 7942-50, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol 25 (5): 372-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Wheeler K, Richards S, Bailey C, et al.: Comparison of bone marrow transplant and chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: the MRC UKALL X experience. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Br J Haematol 101 (1): 94-103, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Buchanan GR, Rivera GK, Pollock BH, et al.: Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leukemia in second bone marrow remission: a Pediatric Oncology Group Study. Cancer 88 (5): 1166-74, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Rivera GK, Hudson MM, Liu Q, et al.: Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 88 (3): 831-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Bührer C, Hartmann R, Fengler R, et al.: Peripheral blast counts at diagnosis of late isolated bone marrow relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia predict response to salvage chemotherapy and outcome. Berlin-Frankfurt-Münster Relapse Study Group. J Clin Oncol 14 (10): 2812-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Roy A, Cargill A, Love S, et al.: Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia - lessons from the United Kingdom R2 trial. Br J Haematol 130 (1): 67-75, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Rizzari C, Valsecchi MG, Aricò M, et al.: Outcome of very late relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 89 (4): 427-34, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, et al.: Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia 22 (12): 2142-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Malempati S, Gaynon PS, Sather H, et al.: Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952. J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al.: Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 24 (19): 3142-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Rubnitz JE, Hijiya N, Zhou Y, et al.: Lack of benefit of early detection of relapse after completion of therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (2): 138-41, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al.: Reinduction platform for children with first marrow relapse in acute lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 26 (24): 3971-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. von Stackelberg A, Völzke E, Kühl JS, et al.: Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group. Eur J Cancer 47 (1): 90-7, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Hof J, Krentz S, van Schewick C, et al.: Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (23): 3185-93, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Eckert C, Biondi A, Seeger K, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 358 (9289): 1239-41, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse. Leukemia 18 (3): 499-504, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Sramkova L, Muzikova K, Fronkova E, et al.: Detectable minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation predicts extremely poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 93-100, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Paganin M, Zecca M, Fabbri G, et al.: Minimal residual disease is an important predictive factor of outcome in children with relapsed 'high-risk' acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (12): 2193-200, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al.: Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol 28 (14): 2339-47, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Parker C, Waters R, Leighton C, et al.: Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 376 (9757): 2009-17, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Locatelli F, Testi AM, Bernardo ME, et al.: Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide as single-course re-induction therapy for children with refractory/multiple relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 147 (3): 371-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Hijiya N, Thomson B, Isakoff MS, et al.: Phase 2 trial of clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 118 (23): 6043-9, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, et al.: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 150 (3): 345-51, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Thomson B, Park JR, Felgenhauer J, et al.: Toxicity and efficacy of intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) after first bone marrow or extramedullary relapse. Pediatr Blood Cancer 43 (5): 571-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Eapen M, Raetz E, Zhang MJ, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood 107 (12): 4961-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Barrett AJ, Horowitz MM, Pollock BH, et al.: Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. N Engl J Med 331 (19): 1253-8, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J Clin Oncol 13 (2): 352-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Harrison G, Richards S, Lawson S, et al.: Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Ann Oncol 11 (8): 999-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Bunin N, Carston M, Wall D, et al.: Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 99 (9): 3151-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 101 (10): 3835-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Saarinen-Pihkala UM, Heilmann C, Winiarski J, et al.: Pathways through relapses and deaths of children with acute lymphoblastic leukemia: role of allogeneic stem-cell transplantation in Nordic data. J Clin Oncol 24 (36): 5750-62, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Borgmann A, Baumgarten E, Schmid H, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukemia in third remission: a conceivable alternative? Bone Marrow Transplant 20 (11): 939-44, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Schroeder H, Gustafsson G, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 23 (6): 555-60, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. van den Berg H, de Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse all 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 210-6, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Beck JC, Cao Q, Trotz B, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia and early or late BM relapse. Bone Marrow Transplant 46 (7): 950-5, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Nemecek ER, Ellis K, He W, et al.: Outcome of myeloablative conditioning and unrelated donor hematopoietic cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1833-40, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Davies SM, Ramsay NK, Klein JP, et al.: Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 18 (2): 340-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Bunin N, Aplenc R, Kamani N, et al.: Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing conditioning regimens for children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant 32 (6): 543-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Comparative outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia following cyclophosphamide and total body irradiation or VP16 and total body irradiation conditioning regimens. Bone Marrow Transplant 38 (11): 739-43, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Marks DI, Forman SJ, Blume KG, et al.: A comparison of cyclophosphamide and total body irradiation with etoposide and total body irradiation as conditioning regimens for patients undergoing sibling allografting for acute lymphoblastic leukemia in first or second complete remission. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 438-53, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Rubin J, Vettenranta K, Vettenranta J, et al.: Use of intrathecal chemoprophylaxis in children after SCT and the risk of central nervous system relapse. Bone Marrow Transplant 46 (3): 372-8, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Thompson CB, Sanders JE, Flournoy N, et al.: The risks of central nervous system relapse and leukoencephalopathy in patients receiving marrow transplants for acute leukemia. Blood 67 (1): 195-9, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Oshima K, Kanda Y, Yamashita T, et al.: Central nervous system relapse of leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (10): 1100-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Ruutu T, Corradini P, Gratwohl A, et al.: Use of intrathecal prophylaxis in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for malignant blood diseases: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 35 (2): 121-4, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Goulden N, Bader P, Van Der Velden V, et al.: Minimal residual disease prior to stem cell transplant for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 122 (1): 24-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al.: Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 27 (3): 377-84, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, et al.: Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood 120 (2): 468-72, 2012.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Dini G, Zecca M, Balduzzi A, et al.: No difference in outcome between children and adolescents transplanted for acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 118 (25): 6683-90, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, et al.: No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 19 (14): 3406-14, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, et al.: Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (Getmon). Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 245-59, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, et al.: Outcomes of unrelated cord blood transplants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 34 (10): 901-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al.: Results of the Cord Blood Transplantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood 112 (10): 4318-27, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Smith AR, Baker KS, Defor TE, et al.: Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes in recipients of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors. Biol Blood Marrow Transplant 15 (9): 1086-93, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B, et al.: Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 99 (6): 2002-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Graft-versus-leukemia effect in hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: significantly lower relapse rate in unrelated transplantations. Bone Marrow Transplant 40 (10): 951-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Davies SM, Wang D, Wang T, et al.: Recent decrease in acute graft-versus-host disease in children with leukemia receiving unrelated donor bone marrow transplants. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 360-6, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, et al.: Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev 18 (3): 181-92, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, et al.: Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 62-71, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al.: Outcome of acute leukemia relapsing after bone marrow transplantation: utility of second transplants and adoptive immunotherapy. Bone Marrow Transplant 19 (7): 709-19, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, et al.: Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 34 (8): 721-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
72. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al.: Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 19 (16): 3675-84, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Collins RH Jr, Goldstein S, Giralt S, et al.: Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 26 (5): 511-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
75. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
76. Bhadri VA, McGregor MR, Venn NC, et al.: Isolated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL: outcome without second transplant. Bone Marrow Transplant 45 (2): 397-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
77. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
78. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
79. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
80. Domenech C, Mercier M, Plouvier E, et al.: First isolated extramedullary relapse in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Cooprall-97 study. Eur J Cancer 44 (16): 2461-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
81. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
82. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
83. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
84. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
85. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
86. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
87. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
88. Rubin J, Frost BM, Arvidson J, et al.: Intrathecal chemoprophylaxis after HSCT in children. Pediatr Transplant 12 (8): 889-95, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
89. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
90. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
91. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]