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Linfoma de Hodgkin en adultos: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 14 de marzo de 2014

Información general sobre el linfoma de Hodgkin en adultos



Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por linfoma de Hodgkin en los Estados Unidos en 2014:[1]

  • Casos nuevos: 9.190.
  • Defunciones: 1.180.

Más de 75% de todos los pacientes recién diagnosticados con linfoma de Hodgkin (LH) en adultos pueden curarse con quimioterapia combinada o radioterapia.[2] La mortalidad nacional por LH ha tenido un descenso mucho más rápido que cualquier otro cáncer durante las últimas cinco décadas.[2]

Pronóstico y factores de supervivencia

El pronóstico para un determinado paciente depende de varios factores. Los factores más importantes son la presencia o ausencia de síntomas sistémicos, el estadio de la enfermedad, la presencia de masas voluminosas y la calidad e idoneidad del tratamiento administrado. Otros factores importantes son la edad, el sexo, la tasa de sedimentación de eritrocitos, el grado de complicación abdominal, el hematocrito y el número absoluto de los sitios ganglionares afectados.[3-5]

El LH es la causa principal de muerte durante los primeros 15 años de tratamiento. La mortalidad acumulada por un segundo cáncer excederá la mortalidad acumulada por LH 15 o 20 años después del tratamiento.[6-8]

Sumarios relacionados

Nota: otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de colon son los siguientes:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed May 21, 2014. 

  2. Brenner H, Gondos A, Pulte D: Ongoing improvement in long-term survival of patients with Hodgkin disease at all ages and recent catch-up of older patients. Blood 111 (6): 2977-83, 2008.  [PUBMED Abstract]

  3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2007. Also available online. Last accessed October 7, 2013. 

  4. Cosset JM, Henry-Amar M, Meerwaldt JH, et al.: The EORTC trials for limited stage Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Cooperative Group. Eur J Cancer 28A (11): 1847-50, 1992.  [PUBMED Abstract]

  5. Evens AM, Helenowski I, Ramsdale E, et al.: A retrospective multicenter analysis of elderly Hodgkin lymphoma: outcomes and prognostic factors in the modern era. Blood 119 (3): 692-5, 2012.  [PUBMED Abstract]

  6. Mauch PM, Kalish LA, Marcus KC, et al.: Long-Term Survival in Hodgkin's Disease Cancer J Sci Am 1 (1): 33-42, 1995.  [PUBMED Abstract]

  7. Aisenberg AC: Problems in Hodgkin's disease management. Blood 93 (3): 761-79, 1999.  [PUBMED Abstract]

  8. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ, et al.: Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 21 (18): 3431-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma de Hodgkin

Los patólogos usan actualmente la modificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la clasificación del Revised European-American Lymphoma (REAL) para la clasificación histológica del linfoma de Hodgkin (LH) en adultos.[1,2]

Clasificación OMS/REAL

  • LH clásico.
    • LH, esclerosis ganglionar.
    • LH, celularidad-mixta.
    • LH, agotamiento linfocítico.
    • LH clásico, rico en linfocito.
  • LH nodular con predominio linfocítico.

De 10.019 pacientes que se sometieron a una revisión patológica central por expertos del German Hodgkin Study Group, 84 (<1%) se consideraron con LH clásico con agotamiento linfocitario.[3] Estos pacientes se presentan con LH en estadio más avanzado y, a menudo, con síntomas B.

Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico

El LH nodular con predominio linfocítico es una entidad clínico patológica con origen en las células B que se distingue del LH clásico.[4-6] El inmunofenotipo típico para la enfermedad con predominio de linfocitos es CD15-, CD20+, CD30-, CD45+, mientras que el perfil del LH clásico es CD15+, CD20-, CD30+, CD45-. Los pacientes de enfermedad con predominio de linfocitos suelen tenerla en sus estadios precoces, sobreviven más tiempo y tienen menos fracasos con el tratamiento que los que presentan LH clásico.[7] A pesar de un pronóstico usualmente favorable, existe una tendencia hacia la transformación histológica a la leucemia de células B grande difusa en alrededor de 10% de los pacientes en la primera década.[8] El LH con predominio de linfocitos se suele diagnosticar en hombres jóvenes asintomáticos con ganglios linfáticos inguinales o cervicales, pero normalmente sin complicación mediastínica. La radioterapia de campo limitado es el abordaje de tratamiento más común para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, esta histología es muy poco frecuente y se fundamenta en análisis retrospectivos que abarcan varios decenios.[9-11]

La Clasificación REAL de Neoplasmas Linfoides propuso separar el LH nodular con predominio de linfocitos (CD15-, CD20+, CD30-) del LH clásico rico en linfocitos (CD15+, CD20-, CD30+), sobre la base de estas diferencias inmunofenotípicas.[2,12] El mayor informe retrospectivo con 426 casos mostró que no existía una diferencia significativa entre estos dos subgrupos en su respuesta clínica o en los resultados obtenidos después de utilizar tratamientos estándar.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] Es interesante señalar que, tras una mediana de seguimiento de 7 a 8 años, fallecieron más pacientes debido a los efectos tóxicos (agudos y a largo plazo) relacionados con el tratamiento leucemógeno, que por recidiva del linfoma de Hodgkin. En estos subgrupos se debería investigar las limitaciones en cuanto a las dosis y campos de radiación y evitar los fármacos quimioterapéuticos nos, así como las políticas de conducta expectante.[14,15] Para los pacientes con LH nodular con predominio linfocítico, se prefiere regímenes quimioterapéuticos diseñados para los LNH, con base en una revisión retrospectiva.[16][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Bibliografía
  1. Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, et al.: Report of the Nomenclature Committee. Cancer Res 26 (1): 1311, 1966. 

  2. Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999.  [PUBMED Abstract]

  3. Klimm B, Franklin J, Stein H, et al.: Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 29 (29): 3914-20, 2011.  [PUBMED Abstract]

  4. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997.  [PUBMED Abstract]

  5. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, et al.: Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (9): 3060-6, 1997.  [PUBMED Abstract]

  6. Orlandi E, Lazzarino M, Brusamolino E, et al.: Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease: long-term observation reveals a continuous pattern of recurrence. Leuk Lymphoma 26 (3-4): 359-68, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26 (3): 434-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  8. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al.: Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (5): 793-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  9. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010.  [PUBMED Abstract]

  10. Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 16 (10): 1683-7, 2005.  [PUBMED Abstract]

  11. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-predominant Hodgkin disease. Cancer 94 (6): 1731-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  12. Shimabukuro-Vornhagen A, Haverkamp H, Engert A, et al.: Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin's Study Group trials. J Clin Oncol 23 (24): 5739-45, 2005.  [PUBMED Abstract]

  13. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.  [PUBMED Abstract]

  14. Aster JC: Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease: how little therapy is enough? J Clin Oncol 17 (3): 744-6, 1999.  [PUBMED Abstract]

  15. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003.  [PUBMED Abstract]

  16. Canellos GP, Mauch P: What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma? J Clin Oncol 28 (1): e8, 2010.  [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos

La estadificación clínica de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) incluye antecedentes clínicos, examen físico, estudios de laboratorio (como tasa de sedimentación) y tomografía computarizada (TC) del abdomen o la pelvis.[1]

La exploración mediante tomografía por emisión de positrones (TEP), habitualmente combinada con TC, ha remplazado a las exploraciones con galio y a la linfangiografía en la estadificación clínica.[2-4] En un estudio prospectivo, multinacional con 260 pacientes recién diagnosticados con LH, se obtuvieron exploraciones por TEP al inicio y después de dos ciclos (cuatro dosis) de ABVD (doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina); con una mediana de seguimiento de 2,2 años, la supervivencia sin avance a 2 años fue de 12,8% con una exploración por TEP positiva después de dos ciclos y de 95% con una exploración por TEP negativa después de dos ciclos (P < 0,0001).[5] En un ensayo o estudio prospectivo con base en el tratamiento de BEACOPP, que incluye los fármacos bleomicina, etopósido, hidrocloruro de doxorrubicina, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, procarbazina y prednisona, en pacientes con LH en estadio avanzado, no previamente tratados, los pacientes con anomalías residuales de 2,5 cm o más recibieron exploración por TEP al final del tratamiento.[6] Una exploración por TEP negativa no predijo evolución o recaída en un plazo de 1 año en 94% de los pacientes (intervalo de confianza, 91–97%). Ya sea que la consolidación con radioterapia pueda omitirse en los pacientes negativos a la TEP, los pacientes deben esperar los datos de supervivencia general a 5 años. Solo en estudios prospectivos adicionales en los que se comparen una respuesta a la TEP (estrategia adaptada versus terapia estándar sin alteración) se puede evaluar si es posible lograr mejores resultados al alterar la estrategia terapéutica con base en los resultados de la exploración con TEP.[7,8]

Cinco por ciento de los pacientes presenta compromiso de la médula ósea; se puede indicar una biopsia en presencia de síntomas B constitucionales o anemia, leucopenia o trombocitopenia. En una revisión retrospectiva de 454 pacientes, no hubo pacientes con biopsia positiva de médula ósea que solo presentaran enfermedad en estadio I o II en las exploraciones con TEP-TC; la omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes con enfermedad en estadio temprano asignados a TEP-TC no modificó la selección del tratamiento.[9] Ya no se recomienda laparotomía exploratoria; esta debe tomarse en cuenta solamente cuando los resultados permitan la reducción sustancial del tratamiento. No debe llevarse a cabo en los pacientes que necesitan quimioterapia. Si se requiere una laparotomía para tomar decisiones con respecto al tratamiento, se deben considerar los riesgos de morbilidad potencial.[10-13] La clasificación por estadios que se utiliza en la actualidad para el LH se adoptó en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor [14] con algunas modificaciones introducidas 18 años después en la reunión de Cotswold.[1]

Subclasificación de los estadios

Los estadios I, II, III y IV del LH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para los que tienen síntomas generales definidos y A para los que no tienen síntomas B. La designación B se da a aquellos pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

  • Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los seis meses previos al diagnóstico.
  • Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a los 38 °C.
  • Sudores nocturnos copiosos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre sudación y crisis vasomotoras [sofocos].)

 [Nota: los síntomas B más importantes son la fiebre y la pérdida de peso. Los sudores nocturnos solos no confieren un pronóstico adverso. El prurito como síntoma sistémico sigue siendo polémico y no se considera un síntoma B en el sistema de clasificación de Ann Arbor. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito.) Este síntoma es difícil de definir cuantitativa y uniformemente, pero cuando es recidivante, generalizado y no se puede explicar de otra forma, y cuando tiene oscilaciones en paralelo a la actividad de la enfermedad, puede ser equivalente a un síntoma B.]

La designación E se usa cuando surgen cánceres linfoides extraganglionares bien localizados en los principales agregados linfáticos o cuando éstas se extienden a tejidos más allá de estos agregados pero en su proximidad. El estadio IV se refiere a la enfermedad que está diseminada difusamente por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba de compromiso patológico debidamente documentada de uno o más sitios extralinfáticos, se aplica el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo de más (+).

Cuadro 1. Anotaciones para la identificación de los sitios
N = gangliosH = hígadoL = pulmónM = médula ósea
S = bazoP = pleuraO = huesoD = piel

Actualmente, se suele asignar un estado clínico (CS) con base en los resultados de la evaluación clínica y un estadio patológico (EPS) con base en los resultados de procedimientos invasivos.

Por ejemplo, un paciente que tiene enfermedad en el tórax y el cuello, síntomas sistémicos y un linfangiograma negativo, es posible encontrarle durante la laparotomía compromiso del bazo, hígado y médula ósea. Por lo tanto, el estadio preciso de dicho paciente sería CS IIB, PS IVB (S+)(H+)(M+).

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante el uso del sistema de clasificación de Ann Arbor a fin de definir el linfoma de Hodgkin en adulto.[15]

Cuadro 2. Estadio anatómico/Grupos pronósticosa
Estadio Grupos pronósticos 
aReimpreso con permiso de la AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.
ICompromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer ring, timo o baso) (I).
Compromiso localizado de un solo órgano extralinfático o sitio en ausencia de cualquier compromiso con ganglio linfático (IE) (poco común en el linfoma de Hodgkin).
IICompromiso de ≥2 regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II).
Compromiso localizado en un solo órgano o sitio extralinfático en relación con un compromiso de ganglio linfático regional con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
El número de regiones comprometidas se pueden indicar mediante un número arábico, como por ejemplo, II3.
IIICompromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), lo cual también podría verse acompañado por una extensión extralinfática en relación con un compromiso de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del baso (IIIS) o ambos (IIIE, S).
El compromiso esplénico se designa mediante la letra S.
IVEl compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, relacionado con compromiso de ganglio linfático relacionado o sin este.
Compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso con ganglio linfático regional adyacente pero en conjunción con enfermedad en sitio o sitios distantes.
El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, pulmones (aparte de por extensión directa de otro sitio), o líquido cefalorraquídeo.

La enfermedad mediastínica masiva ha sido definida por el congreso Cotswolds como el coeficiente torácico del diámetro máximo de la masa transversal, 33% o más del diámetro torácico transversal, medido en el nivel intervertebral del disco T5-6 mediante radiografía del pecho.[1] Algunos investigadores designan como enfermedad masiva, a una masa de ganglio linfático que mida 10 cm o más en su mayor dimensión.[16] Otros investigadores utilizan como medida la anchura máxima de la masa mediastínica dividida por el diámetro máximo intratorácico.[17]

Muchos investigadores en muchos ensayos clínicos nuevos, emplean un sistema de clasificación clínica que divide a los pacientes en cuatro grupos principales que también resulta útil para el médico en ejercicio:[18]

  • Temprano favorable: estadio clínico I o II sin ningún factor de riesgo.

  • Temprano desfavorable: estadio clínico I o II con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
    • Masa mediastínica grande (>33% del ancho torácico en los rayos X del pecho, ≥10 cm en una TC).
    • Compromiso extragonadal.
    • Tasa de sedimentación de eritrocitos elevada (>30 mm/h para el estadio B, >50 mm/h para el estadio A).
    • Compromiso de tres o más áreas de ganglios linfáticos.
    • Síntomas B.

  • Avanzado favorable: estadios clínicos III o IV con 0 a 3 de los factores adversos de riesgo enumerados a continuación. Los pacientes con enfermedad avanzada favorable tienen entre 60 y 80% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • Avanzado desfavorable: estadios clínicos III o IV con cuatro o más de los factores de riesgo enumerados a continuación.[19] Los pacientes con enfermedad avanzada desfavorable exhibieron entre 42 y 51% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Para pacientes en estadio avanzado de LH, el Proyecto Internacional sobre Factores Pronósticos ha creado el International Prognostic Index con una puntuación pronóstica con base en los siete factores adversos siguientes:[19]
    • Concentración de albúmina < 4,0 g/dl.
    • Concentración de hemoglobina < 10,5 g/dl.
    • Sexo masculino.
    • ≥45 años de edad.
    • Enfermedad en estadio IV.
    • Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥15.000/mm3.
    • Recuento linfocítico absoluto < 600/mm3 o recuento de linfocitos < de 8% del recuento total de GB.

Bibliografía
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  2. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al.: Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin's disease. Haematologica 86 (3): 266-73, 2001.  [PUBMED Abstract]

  3. Naumann R, Beuthien-Baumann B, Reiss A, et al.: Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer 90 (3): 620-5, 2004.  [PUBMED Abstract]

  4. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al.: Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of patients with Hodgkin's disease. Ann Oncol 15 (11): 1699-704, 2004.  [PUBMED Abstract]

  5. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007.  [PUBMED Abstract]

  6. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 112 (10): 3989-94, 2008.  [PUBMED Abstract]

  7. Terasawa T, Lau J, Bardet S, et al.: Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography for interim response assessment of advanced-stage Hodgkin's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review. J Clin Oncol 27 (11): 1906-14, 2009.  [PUBMED Abstract]

  8. Gallamini A, Kostakoglu L: Interim FDG-PET in Hodgkin lymphoma: a compass for a safe navigation in clinical trials? Blood 120 (25): 4913-20, 2012.  [PUBMED Abstract]

  9. El-Galaly TC, d'Amore F, Mylam KJ, et al.: Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 30 (36): 4508-14, 2012.  [PUBMED Abstract]

  10. Urba WJ, Longo DL: Hodgkin's disease. N Engl J Med 326 (10): 678-87, 1992.  [PUBMED Abstract]

  11. Sombeck MD, Mendenhall NP, Kaude JV, et al.: Correlation of lymphangiography, computed tomography, and laparotomy in the staging of Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (3): 425-9, 1993.  [PUBMED Abstract]

  12. Mauch P, Larson D, Osteen R, et al.: Prognostic factors for positive surgical staging in patients with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 8 (2): 257-65, 1990.  [PUBMED Abstract]

  13. Dietrich PY, Henry-Amar M, Cosset JM, et al.: Second primary cancers in patients continuously disease-free from Hodgkin's disease: a protective role for the spleen? Blood 84 (4): 1209-15, 1994.  [PUBMED Abstract]

  14. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 31 (11): 1860-1, 1971.  [PUBMED Abstract]

  15. Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11. 

  16. Bradley AJ, Carrington BM, Lawrance JA, et al.: Assessment and significance of mediastinal bulk in Hodgkin's disease: comparison between computed tomography and chest radiography. J Clin Oncol 17 (8): 2493-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  17. Mauch P, Goodman R, Hellman S: The significance of mediastinal involvement in early stage Hodgkin's disease. Cancer 42 (3): 1039-45, 1978.  [PUBMED Abstract]

  18. Jost LM, Stahel RA; ESMO Guidelines Task Force: ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease. Ann Oncol 16 (Suppl 1): i54-5, 2005.  [PUBMED Abstract]

  19. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 339 (21): 1506-14, 1998.  [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:

  • ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
  • BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.
  • MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.

Después de la clasificación clínica inicial del linfoma de Hodgkin (LH), los pacientes con enfermedad evidente en estadios III o IV, enfermedad masiva (la cual se define como una masa de 10 cm o enfermedad mediastínica con un diámetro transverso superior a 33% del diámetro trastorácico) o presencia de síntomas B necesitarán quimioterapia combinada, con radioterapia adicional o sin esta.

Los pacientes con enfermedad no masiva en estadio IA o IIA se les considera que tienen la enfermedad en estadio clínico temprano. Estos pacientes son idóneos para quimioterapia, el tratamiento de modalidad combinada o radioterapia sola.[1] La laparotomía de clasificación ya no se recomienda ya que no altera el manejo de la enfermedad ni mejora el resultado final.[2] Cuando se usa la quimioterapia sola o el tratamiento de modalidad combinada, no se necesita la laparotomía.

Radioterapia

En el LH en adultos, las dosis apropiada de radiación sola es entre 25 Gy a 30 Gy para los sitios no afectados clínicamente y entre 35 Gy y 44 Gy para las regiones de compromiso incipiente de los ganglios linfáticos.[3-6] Estas recomendaciones se modifican con frecuencia en los casos pediátricos y en pacientes adultos en estadios avanzados que también reciben quimioterapia. El tratamiento se aplica generalmente al cuello, tórax y axila (campo de manto) y luego a un campo abdominal para tratar ganglios paraaórticos y el bazo (pedículo esplénico). En algunos pacientes, los ganglios pélvicos se tratan con un tercer campo. Los tres campos constituyen una radioterapia ganglionar total. En algunos casos, los ganglios pélvicos y paraaórticos se tratan en un solo campo llamado "de Y invertida". En los pacientes con pronóstico favorable, suele omitirse el tratamiento de los ganglios linfáticos pélvicos, ya que puede preservarse la fertilidad sin afectar la supervivencia sin recidiva. (Para mayor información sobre la fecundidad, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.)

Segundas neoplasias malignas

La leucemia no linfocítica aguda puede presentarse en pacientes tratados con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola, en particular, con un aumento de la exposición a alquilantes.[7,8] Diez años después del tratamiento con regímenes que contienen MOPP, el riesgo de leucemia mielógena aguda (LMA) es de aproximadamente 3%, con la incidencia máxima presentándose entre 5 y 9 años después del tratamiento. El riesgo de leucemia aguda 10 años después del tratamiento con ABVD parece ser menos de 1%.[9] Un estudio con base en la población de más de 35.000 sobrevivientes durante un período de 30 años identificó a 217 pacientes que presentaron LMA; el exceso de riesgo absoluto es significativamente más alto (9,9 vs. 4,2 después de 1984, P < 0,001) para pacientes mayores (es decir, mayores de 35 años en el momento del diagnóstico) versus sobrevivientes menores.[10]

Se ha observado también un aumento de tumores sólidos secundarios, especialmente cánceres de pulmón, mamas, tiroides, tejido óseo/suave, estómago, esófago, colon y recto, cuello uterino, de la cabeza y el cuello, y mesotelioma.[7,11-16] Estos tumores se presentan principalmente después de la radioterapia o con tratamiento de modalidad combinada y aproximadamente un 75% se presentan dentro de los portales de radiación. A los 15 años de seguimiento, el riesgo de tumores sólidos secundarios es aproximadamente de un 13%,[7,12] a los 20 años de seguimiento, el riesgo es de aproximadamente 17%;[17] y el riesgo es de aproximadamente 22% a los 25 años.[11,18] En un cohorte con 18.862 sobrevivientes a 5 años de 13 registros con base en la población, los pacientes más jóvenes tenían riesgo alto de cáncer de mama, colon y rectal entre 10 y 25 años antes de la época en que el método de detección sistemática se recomendara en la población general.[16] Aún ante el compromiso de dosis de campo de 15 Gy a 25 Gy, los sarcomas, cánceres mamarios y tiroideos se presentaron con una incidencia similar en los pacientes jóvenes que recibieron dosis altas de radiación.[17]

El cáncer del pulmón se ve con mayor frecuencia, aun después de administrase quimioterapia sola, el riesgo de este cáncer aumenta con el consumo de cigarrillos.[19-22] En un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la supervivencia específica al estadio disminuyó en 30 a 60% en los sobrevivientes de LH en comparación con los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de novo[23].El cáncer de mama se ve con mayor frecuencia después de la radioterapia o el tratamiento de modalidad combinada.[11,13,15,24-27] El riesgo parece más alto en las mujeres tratadas con radiación antes de los 30 años de edad y la incidencia aumenta considerablemente después de 15 años de seguimiento.[11,14,28-30] En dos estudios de casos y controles de 479 pacientes que presentaron cáncer de mama después del tratamiento por LH, los riesgos absolutos acumulados de cáncer de mama se calcularon en función de la dosis de radioterapia y del uso de quimioterapia.[31,32] Con un seguimiento de 30 a 40 años, el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama con exposición a la radiación oscila entre 8,5 y 39,6%, según la edad en el momento del diagnóstico. El tener una anamnesis familiar de cáncer de mama o cáncer de ovario no determina un aumento mayor en el riesgo que el de la radioterapia para estas cohortes.[33] En estos estudios de cohortes se muestra un aumento constante del exceso de riesgo acumulado de cáncer de mama más allá de los 20 años de seguimiento.[31,32]

En un estudio anidado de casos y controles y en un estudio posterior, los pacientes que recibieron tanto quimioterapia como radioterapia tuvieron estadísticamente un riesgo más bajo de presentar cáncer de mama que aquellos tratados con radioterapia sola.[25,34] La menopausia temprana con menos de 10 años de función ovárica intacta pareció contribuir a reducir el riesgo en pacientes sometidas a tratamiento de modalidad combinada.[34] La reducción del volumen de radiación también disminuyó el riesgo de cáncer de mama después de un LH.[34] El riesgo de LNH también aumenta pero no está claramente relacionado con el tipo o extensión de tratamiento.[12]

En varios estudios se indica que la radioterapia dirigida al campo esplénico y la esplenectomía aumentan el riesgo de desarrollar un segundo cáncer relacionado con el tratamiento.[35-37] Los efectos tardíos luego de un trasplante autógeno de células madre, que se administra a consecuencia del fracaso de la quimioterapia de inducción, incluye segundas malignidades, hipotiroidismo, hipogonadismo, herpes zóster, depresión y enfermedad cardiaca.[38]

Efectos adversos del tratamiento

Un efecto tóxico que está principalmente relacionado con la quimioterapia es la infertilidad, generalmente después de regímenes que contienen MOPP o BEACOPP.[12,39-41] Después de 6 a 8 ciclos de BEACOPP, la mayoría de los hombres presentaron concentraciones de testosterona en el intervalo normal; sin embargo, en las mujeres menores de 30 años, 82% recuperó la menstruación (la mayoría en 12 meses), pero solo 45% de las mujeres mayores de 30 años recuperó la menstruación.[42] El tratamiento con ABVD parece preservar la función ovárica y testicular a largo plazo.[40,43,44]

Las complicaciones posteriores relacionadas principalmente con la radioterapia, que pueden persistir a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento, son el hipotiroidismo y la enfermedad cardiaca.[45-50] El riesgo excesivo absoluto de enfermedad cardiovascular mortal oscila entre 11,9 y 48,9 por 10.000 pacientes por año y la mayor parte es atribuible a infarto mortal del miocardio (MI).[46-48,50] La utilización de bloqueo subcarinal no redujo la incidencia de infarto MI en una revisión retrospectiva, quizás debido a la exposición de las arterias coronarias a la radiación.[47] En un cohorte con 7.033 pacientes de LH, el riesgo de mortalidad por MI persistió a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento con radioterapia supradiafragmática (dependiente de los detalles de planificación del tratamiento), doxorrubicina o vincristina.[50] Los pacientes de LH tratados con radiación al mediastino fueron comparables con una población pareada normalmente y se ha informado que presentan un aumento en el riesgo con el uso de los procedimientos cardíacos.[51]

Puede presentarse insuficiencia de la función pulmonar como resultado de la radioterapia al campo de manto; generalmente esta complicación no es clínicamente evidente y la recuperación del examen pulmonar a menudo se presenta después de 2 o 3 años.[52] Los efectos pulmonares secundarios de la bleomicina según se utilizó en ABVD se observan en pacientes mayores (especialmente aquellos mayores de 40 años).[53] La necrosis avascular ósea observada en los pacientes tratados con quimioterapia posiblemente está más relacionada con el tratamiento con corticosteroides.[54]

La sepsis bacteriana puede ocurrir, pero raras veces, después de efectuada la esplenectomía durante la laparotomía de clasificación para el LH;[55] es mucho más frecuente en niños que en adultos. El Advisory Committee on Immunization Practices recomienda que todos los pacientes con el LH, hayan sido sometidos a una esplenectomía o no, deben ser inmunizados con vacuna de conjugado Haemophilusinfluenzae tipo b, vacuna meningocócica y vacuna neumocócica por lo menos una semana antes del tratamiento.[56] Algunos investigadores recomiendan reinmunización con las tres vacunas dos años después de terminado el tratamiento y con vacuna neumocócica cada seis años en adelante.[57]

La fatiga es uno de los síntomas más comunes del que informan los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia. En un diseño de estudio de control de caso, la mayoría de los sobrevivientes de LH informan que padecen fatiga de forma significativa durante más de seis meses, en contraste con grupos de control de pacientes de la misma edad.[58]

Los pacientes mayores de 60 años con LH tienen una mayor morbilidad y mortalidad relacionada con el tratamiento y generalmente reciben una intensidad quimioterapéutica más baja debido a una peor tolerancia al tratamiento en comparación con pacientes más jóvenes estadificados.[59-61]

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Linfoma de Hodgkin favorable temprano

Las siguientes son las combinaciones farmacológicas que se describen en esta sección:

  • ABV: doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.
  • ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).
  • AV: doxorrubicina y vinblastina.
  • AVD: doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.
  • MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.

Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) temprano favorable si están en estadio clínico I o estadio II de la enfermedad, y no tienen factores de riesgo adversos. Entre los factores de riesgo adversos se encuentran los siguientes:

  • Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre sudación y crisis vasomotoras [sofocos].)
  • Enfermedad extraganglionar.
  • Enfermedad macrocítica (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
  • Tres o más lugares de compromiso ganglionar.
  • Tasa de sedimentación ≥ 50 mm/h.

Tradicionalmente, el tratamiento primario para pacientes con LH favorable temprano fue radioterapia sola; por lo general, luego de confirmarse una laparotomía de estadificación negativa. En un ensayo aleatorizado temprano en el que se incluyó a 542 pacientes con LH favorable, se compararon tres ciclos de MOPP-ABV más radioterapia al campo afectado (IF-XRT) con radiación ganglionar subtotal; con una mediana de seguimiento de 7,7 años, la modalidad combinada se vio favorecida en cuanto a la supervivencia sin complicaciones a 5 años (98 vs. 74%, P < 0,001) y supervivencia general a 10 años (97 vs. 92%, P = 0,001).[1][Grado de comprobación: 1iiA] La mortalidad tardía a consecuencia de tumores sólidos, sobre todo aquellos en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y enfermedad cardiovascular, hacen que la radioterapia sea una opción menos atractiva en los pacientes con riesgo más favorable, que son quienes tienen la mayor probabilidad de cura y supervivencia a largo plazo.[2-6] En ensayos clínicos recientes, los investigadores se han enfocado en regímenes con quimioterapia y radioterapia IF-XRT o con quimioterapia sola.[7]

En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canadá en el que se incluyó a 123 pacientes con LH favorable en etapa inicial, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con radiación ganglionar subtotal; con un seguimiento promedio de 11,3 años, no se observó diferencia en cuanto a la supervivencia sin complicaciones (89 vs. 86%; P = 00,64 o en la supervivencia general (SG) (98 vs. 98%; P = 0,95.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico inicial, cuatro meses de ABVD seguido de ya sea IF-XRT o radiación de campo extendido (EF-RT), mostró una SG similar y carencia de evolución durante un seguimiento promedio de 10 años, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]

El German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) asignó en forma aleatorizada a 1.190 pacientes con LH en etapa inicial favorable a uno de los siguientes grupos:

  • Dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
  • Dos ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.

No se observó diferencia alguna en cuanto a permanecer sin evolución (97%) o SG (98%) en ninguno de los cuatro grupos luego de una mediana de 7,6 años,[10][Grado de comprobación: 1iiA]

El estudio actual del GHSG está comparando ciclos de quimioterapia reducida a la vez que mantiene la IF-XRT en 30 Gy: dos ciclos de ABVD, dos ciclos de ABV, dos ciclos de AVD o dos ciclos de AV.

Un enfoque especializado en el tratamiento, puede tomarse cuando los pacientes con enfermedad linfocítica predominante no macrocítica, que se presenta de manera unilateral en la parte superior del cuello (sobre la muesca tiroidea) o en sitios epitrocleares, solo requieren de IF-XRT, luego de la estadificación clínica.[11] Un informe retrospectivo con 426 casos de LH con predominio de linfocitos (que incluye los llamados subtipos clásicos ganglionar con predominio de linfocitos y los ricos en linfocitos) mostró que la mayoría de los pacientes morían a causa de la toxicidad relacionada con el tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) que a causa de la recidiva del LH.[12][Grado de comprobación: 3iiiA] En estos subgrupos, debe investigarse la limitación en las dosis y los campos de radiación y evitarse los fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, junto a las políticas de conducta expectante.[13] Los pacientes con enfermedad ganglionar esclerosante no macrocítica que se presenta en el mediastino anterior solo después de la estadificación clínica, también les va bien con radiación de manto sola.[14]

Opciones de tratamiento:

  • ABVD por 4 a 6 ciclos.[7]
  • ABVD por dos ciclos más IF-XRT (20 Gy o 30 Gy).
  • Radioterapia sola en circunstancias especiales.[15]
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  3. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.  [PUBMED Abstract]

  4. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.  [PUBMED Abstract]

  5. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.  [PUBMED Abstract]

  6. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.  [PUBMED Abstract]

  7. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.  [PUBMED Abstract]

  8. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.  [PUBMED Abstract]

  9. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.  [PUBMED Abstract]

  10. Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363 (7): 640-52, 2010.  [PUBMED Abstract]

  11. Russell KJ, Hoppe RT, Colby TV, et al.: Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: clinical presentation and results of treatment. Radiother Oncol 1 (3): 197-205, 1984.  [PUBMED Abstract]

  12. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.  [PUBMED Abstract]

  13. Aster JC: Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease: how little therapy is enough? J Clin Oncol 17 (3): 744-6, 1999.  [PUBMED Abstract]

  14. Backstrand KH, Ng AK, Takvorian RW, et al.: Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (3): 736-41, 2001.  [PUBMED Abstract]

  15. Landgren O, Axdorph U, Fears TR, et al.: A population-based cohort study on early-stage Hodgkin lymphoma treated with radiotherapy alone: with special reference to older patients. Ann Oncol 17 (8): 1290-5, 2006.  [PUBMED Abstract]

Linfoma de Hodgkin temprano

Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:

  • ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).

  • AV: doxorrubicina y vinblastina.

  • BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.

  • COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.

  • MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.

Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) desfavorable temprano si presentan estadio clínico I o estadio II de la enfermedad y uno o más de los siguientes factores de riesgo:

  • Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses).
  • Enfermedad extraganglionar.
  • Enfermedad macrocítica (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
  • Tres sitios o más de compromiso ganglionar.
  • Tasa de sedimentación ≥50 mm/h.

Los pacientes con LH desfavorable temprana mostraron tasas de recidiva de más de 30% en un plazo de 5 años solo con radioterapia, lo que demandó una evaluación de la quimioterapia más radioterapia con compromiso de campo (IF-XRT) versus la quimioterapia sola.[1] La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos, sobre todo en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y de enfermedad cardiovascular hace de la radioterapia una opción poco atractiva a menos que los beneficios terapéuticos excedan las complicaciones a largo plazo.[2-6]

En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes con LH desfavorable temprana, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con dos ciclos de ABVD más (EF-XRT); con una mediana de seguimiento de 11,3 años, la falta de evolución favoreció a la terapia de modalidad combinada (86 vs. 94%, P = 0,006), pero la supervivencia general fue mejor para la ABVD sola (92 vs. 81%; P = 0,04) sin diferencia en cuanto a la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiA] La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de malignidad secundaria y muertes cardiovasculares. En este ensayo, la radiación de campo amplio usó dosis más altas y exposiciones de radiación al cuerpo significativamente más prolongadas a los sitios corporales que los que se emplean en la práctica actual.

Un estudio aleatorizado del Southwest Oncology Group con pacientes clínicamente estadificados (sin laparotomía) comparó la radiación linfoide subtotal con 3 meses de AV seguida de radioterapia linfoide subtotal; el grupo de modalidad combinada mostró una supervivencia superior sin fracaso del tratamiento de (94 vs. 81%; P < 0,001) pero no la SG a 3,3 años de la mediana de seguimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes con Linfoma de Hodgkin en estadio clínico inicial, a los que se administró ya sea cuatro meses de ABVD seguido de IF-XRT o EF-XRT, mostró similitud en cuanto a SG y ausencia de evolución en ambos grupos, a 10 años de la mediana de seguimiento, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii] De manera análoga, en un estudio aleatorizado alemán del Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) de más de 1.000 pacientes con LH desfavorable inicial, cuatro meses de CGPF más ABVD seguido de IF-XRT versus EF-XRT, mostró una SG equivalente y una ausencia de fracaso del tratamiento (AFT) con una mediana de seguimiento a 5 años.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio aleatorizado de 996 pacientes con LH desfavorable inicial, tampoco reveló diferencia en cuanto a la SG y la supervivencia sin complicaciones a 10 años al comparar 4 a 6 ciclos de MOPP-ABV más IF-XRT versus la misma quimioterapia más radioterapia ganglionar subtotal.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo HDII, el GHSG asignó de forma aleatorizada 1.395 pacientes con LH desfavorable en etapa inicial a uno de los siguientes grupos:

  • Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de BEACOPP más 20 Gy de IF-XRT.

Con una mediana de seguimiento de 6,8 años no se observó diferencia alguna en cuanto a SG (93–96%) en los cuatro grupos.[12,13][Grado de comprobación: 1iiA] En el grupo de estudio con 30 Gy de IF-XRT, no hubo diferencia en AFT entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65), pero se observó una diferencia significativa a favor de BEACOPP y ABVD cuando se usó 20 Gy de IF-XRT (P = 0,02).[13][Grado de comprobación: 1iiD]

En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1.528 pacientes con LH desfavorable en estadio temprano a cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT o a dos ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.[14][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo aleatorizado conducido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etudes de Lymphomes de L'Adulte en el que participaron 808 pacientes con LH temprano desfavorable, se compararon los siguientes regímenes:

  • Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
  • Seis ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
  • Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.

Con una mediana de seguimiento de 64 meses, un informe preliminar resumido indica que no se observaron diferencias en cuanto a supervivencia sin complicaciones (89–92%; P = 0,38) o SG (91–96%; P = 0,98).[15][Grado de comprobación: 1iiA]

En resumen, estos ensayos aleatorizados respaldan el uso de ABVD por cuatro ciclos con 20 Gy a 30 Gy IF-XRT. ¿Puede omitirse la radioterapia para disminuir la morbilidad y la mortalidad tardía de tumores sólidos secundarios, y de la enfermedad cardiovascular?[16] El estudio NCIC es el único ensayo en el que se aborda esta pregunta para pacientes con LH temprana desfavorable; aunque 4 a 6 ciclos de ABVD solamente ha mejorado la SG en comparación con el uso de modalidad combinada, el uso de EF-XRT en el grupo de modalidad combinada, resulta excesivo según los estándares en curso y los efectos tardíos pueden aumentar con estos campos más amplios.[7] Además, la quimioterapia sola fue 8% peor en cuanto a la ausencia de evolución en comparación con el enfoque de modalidad combinada.

¿Cómo podemos equilibrar una mejora de la ausencia de avance mediante radioterapia con quimioterapia versus morbilidad y mortalidad tardía a causa de los efectos tardíos?[16,17] Se necesitarán estudios aleatorizados con IF-XRT, pero en la actualidad no hay tales estudios en curso.[16] En una comparación indirecta del uso de ABVD sola en que la SG de 94% observada en pacientes con enfermedad en estadio temprano desfavorable en el estudio NCIC [7] a los 11 años es equivalente a la supervivencia observada en los ensayos HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 del GHSG en los que se usó una modalidad de terapia combinada a los 11 años.[18]Un metaanálisis del Cochrane con 1.245 pacientes en cinco ensayos clínicos aleatorizados, indicaron una mejoría en cuanto a la supervivencia para la modalidad de tratamiento combinado versus la quimioterapia sola (CRI, 0,40; IC 95%, 0,27–0,61).[19] Sin embargo, en el estudio NCIC no se demostró una SG de 92% con ABVD sola a una mediana de seguimiento de 11,3 años. El seguimiento a largo plazo, el cual podría ser el responsable de toxicidades tardías y muertes a causa de la terapia de modalidad combinada, no se presentará en estos ensayos.[19]

Los pacientes con enfermedad macrocítica (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo fueron excluidos de la mayoría de los ensayos mencionados anteriormente. Con base en las comparaciones tradicionales con la quimioterapia o la radioterapia sola, estos pacientes actualmente reciben tratamiento de modalidad combinada.[20,21][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Las siguientes son las opciones de tratamiento:

  • Cuatro a seis ciclos de ABVD.[7,16]
  • Cuatro ciclos de ABVD más IF-XRT (20 Gy–30 Gy).
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al.: Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964-1987. Blood 73 (1): 47-56, 1989.  [PUBMED Abstract]

  2. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002.  [PUBMED Abstract]

  3. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.  [PUBMED Abstract]

  4. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.  [PUBMED Abstract]

  5. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.  [PUBMED Abstract]

  6. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.  [PUBMED Abstract]

  7. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.  [PUBMED Abstract]

  8. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (22): 4238-44, 2001.  [PUBMED Abstract]

  9. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.  [PUBMED Abstract]

  10. Engert A, Schiller P, Josting A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21 (19): 3601-8, 2003.  [PUBMED Abstract]

  11. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 357 (19): 1916-27, 2007.  [PUBMED Abstract]

  12. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al.: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. [Abstract] Blood 106 (11): A-816, 2005. 

  13. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010.  [PUBMED Abstract]

  14. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012.  [PUBMED Abstract]

  15. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al.: First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL) . [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-6505, 561s, 2005. 

  16. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Bar Ad V, Paltiel O, Glatstein E: Radiotherapy for early-stage Hodgkin's lymphoma: a 21st century perspective and review of multiple randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (5): 1472-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  18. Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012.  [PUBMED Abstract]

  19. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011.  [PUBMED Abstract]

  20. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997.  [PUBMED Abstract]

  21. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002.  [PUBMED Abstract]

Linfoma de Hodgkin favorable avanzado

Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:

  • ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.

  • CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.

  • MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.

  • MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.

  • Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.

  • MOPPEBVCAD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, epidoxorrubicina, bleomicina, vinblastina, lomustina, doxorrubicina y vindesina.

Los pacientes se designan con linfoma de Hodgkin (LH) avanzado favorable si tienen la enfermedad en estadio clínico III o IV y presentan tres factores de riesgo o menos en el International Prognostic Index para el LH, lo que se corresponde con la ausencia de evolución mayor de 80% a los 5 años con quimioterapia combinada.[1]

El tratamiento con ABVD de 6 a 8 meses es tan eficaz como la de 12 meses de MOPP alternada con ABVD y ambas son superiores al MOPP solo en cuanto a la supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de14 años; P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la SG, pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio aleatorizado, del Medical Research Council (MRC) (MRC-UKLG-LY09) con 807 pacientes comparó ABVD con dos regímenes multifarmacológicos en el que también se incorporó etopósido, clorambucilo, vincristina y procarbazina. Con una mediana de seguimiento de 52 meses, la supervivencia sin complicaciones a los 3 años fue 75% (intervalo de confianza [IC], 71–79%) para los tres regímenes y la SG de 88 a 90% (IC, 84–93%) para los tres regímenes, pero se observó de forma significativa menos efectos secundarios con ABVD.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primara evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%. P = 0,39).[6][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[7] El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, en el que se incluye enfermedad llB y a pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) y CEC.[11] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance favoreció a BEACOPP sobre la ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo diferencia significativa en cuenta a la SG.[11][Grado de comprobación: 1iiDiii] Es necesario realizar más seguimiento para evaluar las tasas de segundas neoplasias con estos regímenes.

En un metaanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó mejoría a los 10 años de SG en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Tres estudios aleatorizados y un metaanálisis no mostraron beneficio en cuanto a SG al añadirse radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-16] La falta de diferencia en cuanto a SG fue atribuida a un mayor número de segundos cánceres y una respuesta y supervivencia más precaria después de la recidiva entre pacientes que recibieron tratamiento de modalidad combinada.

Se han propuestos ensayos clínicos para explorar la consolidación en pacientes cuyas pruebas de tomografía de emisión de positrones sean positivas después de cuatro ciclos de ABVD.

Las siguientes son las opciones de tratamiento:

  • ABVD por 6 a 8 ciclos.
  • ABVD por 6 a 8 ciclos más IF-XRT para algunos pacientes con enfermedad macrocítica.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al.: International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: altered utility in the modern era. J Clin Oncol 30 (27): 3383-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  2. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327 (21): 1478-84, 1992.  [PUBMED Abstract]

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  4. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003.  [PUBMED Abstract]

  5. Johnson PW, Radford JA, Cullen MH, et al.: Comparison of ABVD and alternating or hybrid multidrug regimens for the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma: results of the United Kingdom Lymphoma Group LY09 Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol 23 (36): 9208-18, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Scholz M, Engert A, Franklin J, et al.: Impact of first- and second-line treatment for Hodgkin's lymphoma on the incidence of AML/MDS and NHL--experience of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group analyzed by a parametric model of carcinogenesis. Ann Oncol 22 (3): 681-8, 2011.  [PUBMED Abstract]

  8. Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, et al.: Randomized comparison of the stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. J Clin Oncol 27 (32): 5390-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  9. Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, et al.: ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin's lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 23 (36): 9198-207, 2005.  [PUBMED Abstract]

  10. Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol 31 (6): 684-91, 2013.  [PUBMED Abstract]

  11. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009.  [PUBMED Abstract]

  12. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998.  [PUBMED Abstract]

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  16. Franklin JG, Paus MD, Pluetschow A, et al.: Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkin's disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database Syst Rev (4): CD003187, 2005.  [PUBMED Abstract]

Linfoma de Hodgkin avanzado desfavorable

Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:

  • ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.

  • BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.

  • CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.

  • COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.

  • MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.

  • MOPP alternada con ABVD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona alternada con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.

  • MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.

  • Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.

A los pacientes se les designa con Linfoma de Hodgkin (LH) avanzado desfavorable si presentan enfermedad en estadio clínico III o estadio IV y cuatro o más factores de riesgo en el International Prognostic Index para el LH, lo que corresponde a una ausencia de evolución peor del 70% a 5 años con quimioterapia combinada.[1]

El tratamiento con ABVD de seis a ocho meses es tan eficaz como 12 meses de MOPP alternado con ABVD y ambas son superiores a MOPP solo en cuanto a supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de 14 años, P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo o estudio del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la supervivencia general (SG), pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo HD9 del German Hodgkin Lymphoma Study Group del Linfoma de Hodgkin, se agruparon al azar a 1.201 pacientes con enfermedad en estadio avanzado en COPP/ABVD, BEACOPP o a una dosis aumentada de BEACOPP, en el que la mayoría de los pacientes recibieron radioterapia de consolidación a los lugares con enfermedad macrocítica (≥5 cm).[5] Las tasas de SG a 10 años a partir del momento de tratamiento fue de 75% para COPP/ABVD, 80% para BEACOPP y 86% para una dosis aumentada de BEACOPP (P = 0,19 para la comparación de COPP/ABVD con BEACOPP, P = 0,05 para la comparación de BEACOPP con dosis aumentada de BEACOPP y P = <0,001 para la comparación de COPP/ABVD con dosis aumentada de BEACOPP).[5][Grado de comprobación: 1iiA] La tasa actuarial de leucemias agudas secundarias 10 años después de un diagnóstico de LH fue de 0,4% para el COPP/ABVD, 1,5% para BEACOPP y 3,0% para el BEACOPP de dosis aumentada (P = 0,03).

En el ensayo GHSG HD15, seis ciclos de BEACOPP intensificada mostraron menos toxicidad y eficacia equivalente cuando se compararon con ocho ciclos de BEACOPP intensificada o BEACOP administrada cada dos semanas.[6][Grado de comprobación: 1iiD]

En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, incluso la enfermedad en estadio IIB y a los pacientes con LH avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) con CEC.[7] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance (SSA) favoreció al BEACOPP sobre el ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo ninguna diferencia significativa en la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primera evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%. P = 0,39).[8][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[9]

En un metanálisis de Cochrane de ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó BEACOPP intensificada con ABVD para el LH desfavorable en estadio temprano o avanzado no se identificó diferencia en la SG.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Se requiere más seguimiento a fin de evaluar la tasa de segundos cánceres con estos regímenes. El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]

En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó ningún beneficio en la SG al añadir radioterapia de consolidación a la quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-15][Grado de comprobación: 1iiA] En un metaanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó mejoría en la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[16][Grado de comprobación: 3iiiA] En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se mostró que una exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) positiva que resulte negativa luego de un tratamiento de inducción a BEACOPP constituyó un factor pronóstico alto de un buen resultado aún con la omisión de la radioterapia de consolidación (el valor pronóstico negativo para la TEP fue de 94% [intervalo de confianza 95%, 91–97%]).[17] No se conoce ventaja alguna en cuanto al uso de la radiación de consolidación en los pacientes con enfermedad mediastínica masiva y estadio avanzado, aunque hay diferencias sobre el lugar de la primera recidiva.[18]

En los ensayos clínicos se están abordando el desempeño de regímenes más intensivos para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado y los factores pronósticos precarios. También se ha propuesto la intensificación de la quimioterapia temprana como resultado de una exploración positiva con TEP interina luego de dos ciclos de ABVD.[19] Hay polémica sobre si la estrategia óptima de comprometer una intensificación temprana de la dosis, con el subsiguiente riesgo de un aumento en los efectos tóxicos tardíos (como la leucemia) o si el ABVD debe ser empleado y los pacientes que sufran recidivas deben ser sometidos, como último recurso, a tratamientos de altas dosis y autoinjertos. En un ensayo aleatorizado con 163 pacientes con enfermedad desfavorable en estadio avanzado y que obtuvieron una remisión total o parcial después de cuatro ciclos de ABVD, no se observó diferencia alguna en cuanto a la SG o SSF de tratamiento ya sea con un tratamiento de alta dosis con trasplante autógeno de células madre o con cuatro o más ciclos de ABVD.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Las siguientes son las opciones de tratamiento:

  • ABVD de 6 a 8 ciclos.
  • BEACOPP (dosis aumentada).
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Linfoma de Hodgkin recidivante en adultos

Los pacientes que sufren de una recidiva después de recibir radioterapia inicial de campo amplio y de dosis alta tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada da como resultado una supervivencia sin enfermedad (SSE) de 10 años y tasas de supervivencia general (SG) de 57 a 81% y de 57 a 89%, respectivamente.[1-4] En los pacientes que tienen una recidiva después de la administración inicial de quimioterapia combinada, el pronóstico se determina más por la duración de la primera remisión que por la inducción específica o por el régimen de quimioterapia combinada como último recurso. Los pacientes cuya remisión inicial fue de más de 1 año (recidiva tardía) tienen una supervivencia a largo plazo con la quimioterapia de último recurso de 22 a 71%.[4-9] A los pacientes cuya remisión inicial duró menos de 1 año (recidiva temprana) les va peor y tienen una supervivencia a largo plazo de 11 a 46%.[4,8,10]

Los pacientes que sufren recidivas después de una quimioterapia combinada inicial generalmente se someten a una reinducción ya sea con el mismo o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de quimioterapia de alta dosis y médula ósea autógeno o células madre periféricas o tratamiento extremo con médula ósea alogénica.[11-15] Este tratamiento ha producido una tasa de SSE de 3 a 4 años de 27 a 48%. Los pacientes que responden a la quimioterapia de reinducción pueden tener un mejor pronóstico.

En dos ensayos o estudios aleatorizados se comparó la quimioterapia convencional intensiva con la quimioterapia de dosis alta con trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas para los casos de recidiva del linfoma de Hodgkin (LH) quimiosensible. En ambos ensayos se muestra una mejora de la ausencia de fracaso del tratamiento en 3 años, todo esto en el grupo de trasplante (75 vs. 45%, 55 vs. 34%, respectivamente); pero no se observó diferencia en la SG.[16,17][Grado de comprobación: 1iiDii]

En dos revisiones retrospectivas de pacientes que se sometieron a trasplante autógeno de médula ósea (ABMT) para la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, se hizo una comparación con los que recibieron radioterapia al campo comprometido (IF-RT) para masas residuales después de recibir tratamiento de dosis elevadas con los pacientes que no recibieron ningún tratamiento adicional.[18,19] Aquellos que recibieron IF-XRT presentaron supervivencia sin avance más prolongada. La normalización de las exploraciones por tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa asociada con tomografía computarizada (FDG-PET-CT) después de la terapia de reinducción tuvo un pronóstico mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de supervivencia sin complicaciones de 80 versus 29% en un ensayo de fase II.[20][Grado de comprobación: 3iiiDi] En un ensayo de fase III (ensayo AETHERA [NCT01100502]) de pacientes con riesgo alto de LH residual después del trasplante de células madre, se evalúa la función de brentuximab vedotina.

El uso de médula fraterna compatible con el antígeno leucocitario humano (trasplante alogénico) da como resultado una tasa de recidiva más baja, pero este beneficio puede estar contrarrestado por una mayor toxicidad.[13,21,22] También se encuentra bajo evaluación clínica el condicionamiento de intensidad reducida para los trasplantes alogénicos de células madre.[23-27]

Las conclusiones de los ensayos de fase II respaldan respuestas en los pacientes con recaída que reciben brentuximab vedotina (antitubulínico que se adhiere al anticuerpo monoclonal específico a CD-30) [28,29] y bedamustina.[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]En aquellos pacientes con enfermedad recidivante después del ABMT, un tratamiento semanal con vinblastina ha resultado ser un buen paliativo con efectos tóxicos mínimos.[31][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Dada la expresión de CD30 en las células Reed-Sternberg malignas de LH, pero la expresión limitada en las células normales, CD30 es un blanco para la terapia. La brentuximab vedotina es un anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, el cual se enlaza a la monometil auristatina E, fármaco interruptor de microtúbulos.[28,32,33] Se observaron tasas de respuesta de alrededor de 75% con remisiones completas en cerca de 30 a 50% y la mediana de supervivencia sin avance fue de 4 a 8 meses.[28,32,33][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Para el pequeño subgrupo de pacientes con recidiva ganglionar limitada solamente después de la quimioterapia inicial, la radioterapia con quimioterapia adicional o sin esta puede proporcionar supervivencia a largo plazo para cerca del 50% de estos pacientes altamente seleccionados.[34,35]

Los pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción (alrededor del 10 al 20% de todos los pacientes) tienen menos de 10% de probabilidad de supervivencia a 8 años.[8] Para estos pacientes, se encuentran bajo evaluación clínica la quimioterapia de dosis elevadas y el rescate de médula ósea autógeno o alogénica o de células madre periféricas.[13,14,36-42] En estos ensayos se ha presentado una tasa de SSE de 3 a 5 años de 17 a 48%.[11-14,41]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  40. Laurence AD, Goldstone AH: High-dose therapy with hematopoietic transplantation for Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol 36 (3): 303-12, 1999.  [PUBMED Abstract]

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  42. Morschhauser F, Brice P, Fermé C, et al.: Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 26 (36): 5980-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

Linfoma de Hodgkin durante el embarazo



Introducción

Dado que el Linfoma de Hodgkin afecta principalmente a adultos jóvenes, la mayoría de los oncólogos con el tiempo se enfrentarán con el dilema de cómo proporcionarle tratamiento a una embarazada y, al mismo tiempo, reducir al mínimo el riesgo para el feto. La elección del tratamiento debe individualizarse, tener en cuenta los deseos de la madre, la gravedad y el ritmo del LH, y el tiempo restante de embarazo. Ya que las directrices generales nunca pueden sustituir el juicio clínico, los oncólogos deben estar preparados para alterar los planes iniciales cuando sea necesario.

Información sobre los estadios

Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefiere la imaginología por resonancia magnética que es el instrumento preferido de evaluación para la estadificación.[1] El estadio que se presente, el comportamiento clínico, el pronóstico y los subtipos histológicos del LH durante el embarazo no difieren de los correspondientes a las mujeres no embarazadas en edad de procrear.[2] Para obtener mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.

Opciones generales de tratamiento

El LH que se diagnostica en el primer trimestre del embarazo no constituye un indicador absoluto de la necesidad de realizar un aborto terapéutico. Se debe considerar a cada paciente en forma individual para determinar el estadio del linfoma y la rapidez de su crecimiento, así como los deseos de la paciente.[3] Si el LH se presenta en un estadio temprano y parece crecer lentamente, se le debe realizar un seguimiento cuidadoso, con planes para inducir a un parto precoz y seguir adelante con el tratamiento definitivo.[4] Como alternativa, estas pacientes pueden recibir radioterapia con blindaje adecuado.[5-8] Los investigadores de M.D. Anderson no dieron cuenta de anomalías congénitas en 16 niños dados a luz después de que las madres recibieron radiación supradiafragmática y se protegió el útero con cinco capas de plomo de valor medio.[9] Debido a riesgos teóricos de que el feto puede contraer neoplasias malignas futuras por dosis de radiación dispersas fuera del campo de radiación, aunque sean mínimas, en lo posible la radioterapia debe aplazarse hasta después de parto.[10]

Se ha relacionado la quimioterapia administrada durante el primer trimestre del embarazo con anomalías congénitas en hasta 33% de los lactantes.[11,12] Sin embargo, no hubo efectos adversos en una serie de 14 hijos de madres que recibieron una combinación de clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) o una combinación de doxorrubicina, más bleomicina, más vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante la gestación; cinco de las madres habían empezado el tratamiento durante el primer trimestre.[13] En consecuencia, algunas mujeres pueden optar por continuar con el embarazo y aceptar la radioterapia o la quimioterapia si el tratamiento inmediato es necesario.

Durante la segunda mitad del embarazo, la mayoría de las pacientes pueden ser vigiladas cuidadosamente y se puede aplazar el tratamiento hasta inducir el parto entre las 32 a 36 semanas de embarazo.[11,14,15] Si la quimioterapia es indispensable antes del parto, como para los pacientes con estadio avanzado sintomático de la enfermedad, se puede considerar la vinblastina sola (6 mg/m² administrados por vía intravenosa cada dos semanas hasta la inducción del parto) porque nunca ha estado relacionado con anomalías fetales en la segunda mitad del embarazo.[14,15] Los esteroides se emplean tanto por su efecto antitumoral como por acelerar la madurez pulmonar del feto. Como una opción, se puede usar un ciclo corto de la radioterapia antes del parto en casos con compromiso respiratorio causado por un agrandamiento rápido de la masa mediastínica. La quimioterapia combinada con ABVD parece ser segura en la segunda mitad del embarazo.[13] Si se necesita quimioterapia después del primer trimestre, muchos médicos prefieren la combinación de medicamentos sobre medicamentos con fármaco único o radioterapia.

En un estudio, la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres embarazadas con LH no fue diferente de la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres no embarazadas que se aparearon por estadio similar de enfermedad, edad en el momento del diagnóstico y año calendario de tratamiento.[16] Se desconocen los efectos a largo plazo sobre la progenie después de la quimioterapia en el útero, aunque los datos probatorios actuales tienden a ser tranquilizadores.[12-16]

Bibliografía
  1. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000.  [PUBMED Abstract]

  2. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996.  [PUBMED Abstract]

  3. Koren G, Weiner L, Lishner M, et al.: Cancer in pregnancy: identification of unanswered questions on maternal and fetal risks. Obstet Gynecol Surv 45 (8): 509-14, 1990.  [PUBMED Abstract]

  4. Anselmo AP, Cavalieri E, Enrici RM, et al.: Hodgkin's disease during pregnancy: diagnostic and therapeutic management. Fetal Diagn Ther 14 (2): 102-5, 1999 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]

  5. Mazonakis M, Varveris H, Fasoulaki M, et al.: Radiotherapy of Hodgkin's disease in early pregnancy: embryo dose measurements. Radiother Oncol 66 (3): 333-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  6. Greskovich JF Jr, Macklis RM: Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 27 (6): 633-45, 2000.  [PUBMED Abstract]

  7. Fisher PM, Hancock BW: Hodgkin's disease in the pregnant patient. Br J Hosp Med 56 (10): 529-32, 1996 Nov 20-Dec 10.  [PUBMED Abstract]

  8. Friedman E, Jones GW: Fetal outcome after maternal radiation treatment of supradiaphragmatic Hodgkin's disease. CMAJ 149 (9): 1281-3, 1993.  [PUBMED Abstract]

  9. Woo SY, Fuller LM, Cundiff JH, et al.: Radiotherapy during pregnancy for clinical stages IA-IIA Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 407-12, 1992.  [PUBMED Abstract]

  10. Lishner M: Cancer in pregnancy. Ann Oncol 14 (Suppl 3): iii31-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  11. Cardonick E, Iacobucci A: Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 5 (5): 283-91, 2004.  [PUBMED Abstract]

  12. Thomas PR, Biochem D, Peckham MJ: The investigation and management of Hodgkin's disease in the pregnant patient. Cancer 38 (3): 1443-51, 1976.  [PUBMED Abstract]

  13. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Talavera A, et al.: Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: current status of 43 children. Am J Hematol 36 (4): 243-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  14. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, et al.: Management of the pregnant patient with Hodgkin's disease. Ann Intern Med 95 (6): 669-75, 1981.  [PUBMED Abstract]

  15. Nisce LZ, Tome MA, He S, et al.: Management of coexisting Hodgkin's disease and pregnancy. Am J Clin Oncol 9 (2): 146-51, 1986.  [PUBMED Abstract]

  16. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, et al.: Maternal and foetal outcome following Hodgkin's disease in pregnancy. Br J Cancer 65 (1): 114-7, 1992.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (03/14/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma de Hodgkin en adultos

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2014 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos

Se revisó el texto para indicar que las exploraciones con tomografía por emisión de positrones (TEP) se combinan, a menudo, con tomografía computarizada (TC) para la estadificación clínica. También se revisó el texto para indicar que son necesarios más estudios prospectivos para comparar una respuesta a la TEP (estrategia adaptada versus terapia estándar sin alteración) (se citó a Gallamini et al. como referencia 8).

Se añadió texto para indicar que en una revisión retrospectiva de 454 pacientes, no hubo pacientes con biopsia positiva de médula ósea que solo presentaran enfermedad en estadio I o II en las exploraciones con TEP-TC; la omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes con enfermedad en estadio temprano asignados a TEP-TC no modificó la selección del tratamiento (se citó a El-Galaly et al. como referencia 9).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Se revisó el texto para indicar que la exposición intensificada a alquilantes en los tratamientos quimioterapéuticos o de modalidad combinada puede ser una causa secundaria de la leucemia no linfocítica aguda (se citó a Koontz et al. como referencia 8).

Se añadió a Böll et al. como referencia 61.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

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Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Linfoma de Hodgkin en adultos son:

  • Mark J. Levis, MD, PhD (Johns Hopkins University)
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Linfoma de Hodgkin en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/hodgkinadultos/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

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