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Linfoma primario del sistema nervioso central: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 8 de enero de 2014

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Radioterapia
Quimioterapia combinada y radioterapia
Quimioterapia sola
Efectos secundarios
Estudios aleatorizados
Linfoma primario del SNC relacionado con el VIH
Melanoma intraocular
Ensayos clínicos en curso



Radioterapia

A causa de la naturaleza difusa de los linfomas del sistema nervioso central (SNC), la descompresión quirúrgica agresiva con remoción macroscópica parcial o total del tumor no es beneficiosa para el paciente. La mediana de supervivencia después de la cirugía sola es de solo 1 a 5 meses. Hasta mediados de los 90, la radioterapia fue la norma de tratamiento con dosis de hasta 45 Gy usando fraccionamiento estándar. Un ensayo prospectivo del Grupo Oncológico de Radioterapia (RTOG-8315) usó radioterapia total del cerebro total (RTC) de 40 Gy a todo el cerebro y un refuerzo de 20 Gy dirigido al tumor, encontró que los resultados no fueron mejores que los notificados previamente, con una mediana de supervivencia de un año y 28% de los pacientes con supervivencia de dos años.[1,2] La enfermedad recidivante en el cerebro en el 92% de los pacientes a pesar de altas dosis de radiación. La adición de radiación al eje espinal no afecta la supervivencia ya que no evita la recaída cerebral.

Quimioterapia combinada y radioterapia

En dos ensayos multicéntricos (incluso RTOG-8806) se utilizó ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y dexametasona antes de la radiación, seguidas de (RTC).[3,4] Las medianas de supervivencia resultaron ser mejores que cuando se administró radioterapia solamente. El fracaso de este y otras modalidades de ensayos combinados [5] se ha atribuido a la precaria penetración de los medicamentos estándares a la barrera sanguínea del cerebro y al aumento de los efectos neurológicos tóxicos.[3,5-10] Una revisión retrospectiva de 226 pacientes indicó mejores resultados con el uso de altas dosis de metotrexato o citarabina con radioterapia en lugar de otros regímenes de combinación.[11]

Un ensayo multicéntrico (RTOG-9310) con 102 pacientes utilizó dosis altas de metotrexato (2,5 g/m2) durante cinco ciclos, vincristina intravenosa, procarbazina oral, metotrexato intraventricular y ya sea 45 Gy de RTC o 36 Gy con un esquema hiperfraccionado.[12]. La mediana de supervivencia sin evolución (SSE) fue de 24 meses y la mediana de supervivencia general (SG) fue de 37 meses.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] En 15% de los pacientes se observaron efectos neurológicos tóxicos graves retardados.

Otro ensayo realizado en múltiples centros (EORTC-20962), ya cerrado, compuesto de 52 pacientes menores de 66 años utilizó dosis altas de metotrexato, tenipósido, carmustina, metilprednisolona, metotrexato intratecal, citarabina e hidrocortisona seguidas por radioterapia de 40 Gy; la mediana de supervivencia alcanzó los 46 meses, pero se presentó una tasa de mortalidad tóxica del 10% incluso en esta población de pacientes más jóvenes.[14][Grado de comprobación: 3iiiA] El seguimiento fue demasiado breve (mediana de 27 meses) para permitir la evaluación completa de los efectos tóxicos neurológicos graves retardados.

Quimioterapia sola

Debido a los resultados insatisfactorios de la (RTC) sola, y los efectos tóxicos neurológicos de la quimioterapia y la radioterapia, actualmente hay un intenso enfoque en ensayos con quimioterapia sola.[15] Múltiples informes han descrito la quimioterapia sistémica la cual ha sido empleada sola o con ruptura osmótica de la barrera hematoencefálica, que por lo general incluye dosis altas de metotrexato con hospitalizaciones frecuentes.[8,10,16-21]

Un estudio en múltiples centros (NABTT-9607) evaluó la dosis alta de metotrexato solo (8 g/m2) en aquellos pacientes recién diagnosticados, con RTTC administrada solo cuando la enfermedad reaparece. Con una mediana de seguimiento de dos años, la mediana de (SSE) fue de 13 meses y a los 23 meses y algo más no se había alcanzado la mediana de SG.[22][Grado de comprobación: 3iiiA] Otro estudio realizado en múltiples centros (EORTC-26952) formado por 50 pacientes mayores de 60 años de edad, usó dosis altas de metotrexato (3 g/m2/ciclo), lomustina, procarbazina, metilprednisolona, y metotrexato intratecal y citarabina. La (SSE) de un año fue de 40% y la mediana de SG fue de 14,3 meses en este grupo de pacientes de edad avanzada con una mediana de edad de 72 años.[23][Grado de comprobación: 3iiiA] Otro estudio de 65 pacientes llevado a cabo en muchos centros utilizó alta dosis de metotrexato y altas dosis de citarabina, incluso ifosfamida, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, dexametasona y metotrexato intratecal, citarabina y prednisolona. La mediana de tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue de 15 meses, con una mediana de supervivencia de 34 meses; 57% de los pacientes de 60 años o menos sobrevivieron a una mediana de seguimiento de 8 años.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiA] Los pacientes con linfoma del SNC recidivante o resistente al tratamiento después de la quimioterapia con base en el metotrexato son idóneos para recibir quimioterapia antineoplásica de último recurso.[26]

Casi no se observaron los efectos neurológicos tóxicos graves tardíos en estos ensayos de quimioterapia sola (sin radioterapia posterior). Se ha aplicado una reducción de la dosis para las siguientes radiaciones a 23,4 Gy en aquellos pacientes que logran una respuesta clínica completa luego de la quimioterapia de inducción.[27][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Se está llevando a cabo también una evaluación de la quimioterapia intensiva con trasplante autógeno de células madres periféricas; no se observaron efectos neurológicos tóxicos en la ausencia de la falta de la radioterapia.[28-32] Estos resultados de la fase II nunca se han evaluado en un entorno aleatorio debido a un número insuficiente de pacientes.

Efectos secundarios

Se notifican graves déficits cognoscitivos con todas las terapias intensivas debido a la leucoencefalopatía iatrogénica. Los datos retrospectivos indican un riesgo más bajo de demencia cuando la quimioterapia se emplea antes de la radioterapia y aún menos cuando no se administra radioterapia.[11,33,34] Se puede evitar la pérdida de conocimiento que se observa cuando se usa la radioterapia si se usa quimioterapia sistémica sola, con rotura osmótica de la barrera hematoencefálica o sin ella.[11,16,17,34] Será necesario realizar ensayos clínicos comparativos con medidas válidas de la función cognoscitiva para determinar qué valor tendría retrasar el tratamiento con radioterapia hasta que haya una recaída después de las dosis altas de quimioterapia.[22,34-37] Los glucocorticoides también pueden producir remisiones substanciales pero de corta duración. La eficacia de los esteroides puede complicar la evaluación diagnóstica al obscurecer los resultados histológicos. Otros medicamentos que penetran la barrera sanguínea cerebral se encuentran bajo evaluación clínica.[38,39]

Estudios aleatorizados

En un estudio o ensayo aleatorizado prospectivo con 551 pacientes inmunocompetentes con linfoma primario del SNC recién diagnosticado, todos los pacientes recibieron quimioterapia de inducción con seis ciclos de dosis altas de metotrexato (4 g/m2) con ifosfamida o sin esta.[40] Al completarse la quimioterapia, los pacientes que respondieron se asignaron al azar para recibir RTC (45 Gy) o a no recibir tratamiento en caso de los pacientes con respuesta completa o recibir citarabina si eran pacientes con respuesta parcial. No hubo una diferencia estadística en la mediana de SG con 32,4 meses para los pacientes que recibieron radioterapia en comparación con 37,1 meses para aquellos que no recibieron radiación (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,06; intervalo de confianza [IC] 95% , 0,80–1,40, P = 0,71).[40][Grado de comprobación: 1iiA] La neurotoxicidad relacionada con el tratamiento resultó significativamente peor para el grupo de radioterapia y dicha toxicidad debe ser sopesada frente a la posibilidad de que la supervivencia a partir de la quimioterapia sola podría resultar marginalmente inferior a la supervivencia cuando se le añade radiación.

En un estudio multicéntrico, sin anonimato y aleatorizado, se asignaron al azar a 79 pacientes al metotrexato de dosis alta en comparación con metotrexato de dosis alta con citarabina. [41] A pesar de que la SSA a los 3 años resultó mejor en el régimen de dos medicamentos (CRI, 0,54; IC 95%, 0,31–0,92, P = 0,01), no se observó diferencia en la SG a los 3 años (46% en el régimen con dos medicamentos versus 32% en el régimen con un medicamento, CRI, 0,65; IC 95%, 0,38–1,13; P = 0,07).[41][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Linfoma primario del SNC relacionado con el VIH

Los pacientes con linfoma primario del SNC relacionado con el VIH generalmente presentan infecciones con recuentos de CD4 de menos de 50 células/mm3.[42] Por consiguiente, la mayoría de los pacientes mueren de infecciones oportunistas independientemente de la terapia para el linfoma. Los grupos que se benefician más de la radioterapia, con quimioterapia antecedente o sin ella, son los pacientes seropositivos al VIH sin infecciones oportunistas o tumores previos para los cuales el linfoma del SNC constituye la enfermedad que define el SIDA y aquellos pacientes en buen estado funcional, un recuento alto de linfocitos CD4 (>100mm3), y síntomas atribuibles solamente al linfoma del SNC.[33,43] El tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.)

Melanoma intraocular

Un consorcio internacional llevó a cabo una revisión retrospectiva con 83 pacientes VIH negativos con linfoma intraocular primario.[44] En ciertos pacientes sin enfermedad diseminada manifiesta del SNC, la terapia localizada con metotrexato intraocular o radioterapia ocular está relacionada con resultados similares observados en la quimioterapia sistémica o WBRT. La terapia localizada con metotrexato intraocular o radioterapia ocular no afectó las tasas de recaída, la mediana de SSE o la mediana de SG en comparación con la quimioterapia sistémica [Grado de comprobación: 3iiiDiv o WBRT.[44][]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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