Clasificación celular del linfoma relacionado con el sida

Desde el punto de vista patológico, los linfomas relacionados con el sida están compuestos de un estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores agresivos a base de células B. Estos comprenden los siguientes:

• Linfoma difusode células B grandes .
• Linfoma inmunoblástico de células B.
• Linfoma de células pequeñas no hendidas, de Burkitt o semejante a Burkitt.

Los tres tipos patológicos están distribuidos igualmente y representan la enfermedad agresiva.

Los linfomas relacionados con el sida, aunque usualmente se originan de células B, como lo demuestran los estudios de transposición de los genes de inmunoglobulinas de cadena pesada, también se ha mostrado que son oligoclonales, policlonales y monoclonales en su origen. A pesar de que el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), no parece tener una función etiológica directa, sí conduce a un ambiente inmunológico alterado. El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya pérdida de la función reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de células B. Las células B no representan el blanco de la infección del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (EBV), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiología de algunos de estos linfomas. El genoma del EBV se ha detectado en diversos números de pacientes con linfomas relacionados con el sida; el análisis molecular indica que las células fueron infectadas antes de que empezara la proliferación clonal.[1] El EBV se detecta en 30% de los pacientes que presentan linfomas de células pequeñas no hendidas y en 80% de los pacientes con linfomas difusosde células grandes . El raro linfoma de efusión primaria constantemente hospeda el herpesvirus humano tipo 8 y frecuentemente contiene EBV.[2] También se ha identificado linfomas de células T relacionados con el VIH y parecen estar relacionados con la infección del EBV.[3]

Bibliografía

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Información sobre los estadios del linfoma relacionado con sida

Aunque el estadio es importante al seleccionar el tratamiento para los pacientes con (LNH) que no tienen sida, la mayoría de los pacientes con linfomas relacionados con el sida tienen enfermedad bastante avanzada. En general, el sistema de clasificación usado es el sistema de Ann Arbor, el cual es idéntico al que se usa para los LNH que no están relacionados con el sida.

El LNH en estadios I, II, III y IV puede subclasificarse en categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin dichos síntomas. La designación B se da a los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

• Pérdida inexplicable >10% del peso corporal en los 6 meses antes del diagnóstico.
• Fiebre inexplicable con temperaturas mayores de 38 °C.
• Sudores nocturnos que empapan. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras [sofocos].)

La designación "E" se emplea cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen en los tejidos que se encuentran lejos de los agregados linfáticos principales. Si se ha presentado prueba patológica de afección de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo para el sitio de afección, seguido de un signo más (+). El cuadro 1 suministra las anotaciones empleadas para identificar los sitios.

Estadio I

El LNH en estadio I significa afección de una sola región de ganglios linfáticos (I) o afección localizada de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).[1,2]

Estadio II

El LNH en estadio II significa afección de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II) o afección localizada de un solo órgano o sitio extralinfático relacionado y sus ganglios linfáticos regionales, con complicación de otras regiones de ganglios linfáticos al mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE).[1,2]

Estadio III

El LNH en estadio III significa afección de las regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III) que también puede estar acompañada por afección localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE), afección del bazo (IIIS) o de ambos (IIIS+E).[1,2]

Estadio IV

El LNH en estadio IV significa afección diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos con afección asociada de ganglios linfáticos o sin ella, o afección aislada de órgano extralinfático con afección ganglionar a distancia (no regional).[1,2]

Algunos factores que son importantes para determinar el pronóstico no están incluidos en el sistema de clasificación de los LNH. Todos estos factores deben tomarse en cuenta cuando se selecciona el tratamiento. El pronóstico está relacionado con lo siguiente:[3]

• Gravedad de la deficiencia inmune subyacente (cuantificada con el recuento de linfocitos CD4).
• Presencia o antecedentes de infecciones oportunistas (es decir, enfermedad previa que define el sida).
• Compromiso de médula ósea.
• Estado general.
• Presencia de enfermedad extranodal.

Típicamente, los linfomas relacionados con el sida están diseminados con enfermedad extraganglionar en el momento de su presentación. Los sitios extraganglionares más comunes incluyen los siguientes: la región gastrointestinal (GI), el sistema nervioso central, la médula ósea y el hígado.

• Tracto gastrointestinal (TGI).
• Sistema nervioso central (SNC).
• Médula ósea.
• Hígado.

En una serie, el grupo con el mayor número de pacientes tenía tanto la enfermedad extranodal como la nodal (43%), pero el 33% de los pacientes tenían solo la enfermedad extranodal.[4] En una segunda serie, el 87% de los pacientes tenía enfermedad extranodal al momento de la presentación.[5]

Al momento del diagnóstico, 66% de los pacientes tienen enfermedad en estadio IV. Además, las presentaciones inusuales incluyen compromiso del recto, el corazón, el pericardio, el parénquima pulmonar, los conductos biliares, la boca y los tejidos subcutáneos y blandos. Las características clínicas de los linfomas relacionados con el sida se correlacionan con la histopatología. La mayoría de los pacientes con linfomas de células pequeñas no hendidas (de Burkitt) se presenta con enfermedad en estadio IV, principalmente debido al compromiso de la médula ósea. Esto se compara con un 40%, aproximadamente, de presentación en estadio IV entre aquellos con linfomas inmunoblásticos y de células grandes. Se ha observado una ocurrencia particular de afección de la región GI en los pacientes que tienen linfomas de tipo inmunoblástico y de células grandes no hendidas.[6] Aunque se debe evaluar el comportamiento de alto riesgo en cada paciente, el análisis del VIH probablemente se deberá hacer para cualquier paciente que tenga linfoma de Burkitt o la presentación atípica del linfoma extraganglionar que afecta sitios raros (es decir, el recto, la región GI, el hueso, o la órbita). En forma similar, el linfoma maligno deberá considerarse en cualquier paciente infectado por el VIH que tiene linfadenopatía progresiva, tumores en cualquier sitio, síntomas en el SNC, o emaciación inexplicable, fiebre o dolor abdominal.

Bibliografía

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3. Levine AM: Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27 (4): 442-53, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Kaplan LD, Abrams DI, Feigal E, et al.: AIDS-associated non-Hodgkin's lymphoma in San Francisco. JAMA 261 (5): 719-24, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al.: Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The New York University Medical Center experience with 105 patients (1981-1986). Ann Intern Med 108 (5): 744-53, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Raphael BG, Knowles DM: Acquired immunodeficiency syndrome-associated non-Hodgkin's lymphoma. Semin Oncol 17 (3): 361-6, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de los linfomas relacionados con el sida presenta el reto de integrar la terapia apropiada para el estadio y el subconjunto histológico de linfoma maligno con las limitaciones impuestas por la infección del VIH, la cual hasta la fecha se considera una enfermedad crónica incurable.[1] Además de la terapia antitumoral, los elementos esenciales de una estrategia terapéutica óptima contra el linfoma no Hodgkin incluyen los siguientes: [2]

• Tratamiento antiretrovírico de gran actividad.
• Profilaxis para infecciones oportunistas.
• Reconocimiento y tratamiento rápidos de las infecciones intercurrentes.

Los pacientes con seropositividad para VIH e inmunodeficiencia subyacente tienen una reserva limitada en la médula ósea, lo cual compromete el potencial de intensidad de la dosis de los fármacos. El riesgo de una infección oportunista intercurrente puede también llevar a una disminución en la liberación de los medicamentos. Más aún, la quimioterapia misma compromete el sistema inmune e incrementa la probabilidad de una infección oportunista.

Bibliografía

1. Levine AM: Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27 (4): 442-53, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Tirelli U, Bernardi D: Impact of HAART on the clinical management of AIDS-related cancers. Eur J Cancer 37 (10): 1320-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   

Linfoma periférico/sistémico relacionado con el sida

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El tratamiento de los linfomas relacionados con el sida implica la superación de varios problemas. Todos estos son linfomas agresivos, que por definición son linfomas difusos de células grandes o inmunoblásticas, o linfomas de células pequeñas no hendidas. Estos linfomas con frecuencia afectan la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) y por lo tanto están generalmente en un estadio avanzado. Además, la inmunodeficiencia del sida y la leucopenia que comúnmente se observa con la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) dificultan el uso de la quimioterapia inmunosupresora.

Se ha informado que un gran número de estudios retrospectivos, y varios estudios prospectivos, usan regímenes como ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD), y ciclofosfamida en infusión, doxorrubicina y etopósido.[1-4] Los pacientes que entran en remisión tienen mayor probabilidad de tener menos enfermedad, sin afección de la médula ósea o SNC, sin enfermedad previa definidora del sida y con mejor nivel funcional. Aquellos pacientes en riesgo de comprometer subsecuentemente el SNC incluye aquellos con compromiso de la médula ósea o aquellos con el virus Epstein-Barr que haya sido identificado en el tumor primario o en el líquido cefalorraquídeo (es decir, mediante reacción en cadena de la polimerasa).[5-7] Usualmente se toma en cuenta la quimioterapia intratecal para aquellos pacientes que corren un riesgo mayor de compromiso del SNC.

Antes de la época del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA), un ensayo aleatorio con pacientes infectados por el VIH y ya sea con el linfoma de Burkitt (LB) o el linfoma difusode células B grandes (LDCBG) comparó la quimioterapia de dosis estándar y el apoyo con el factor de crecimiento con la quimioterapia de dosis reducida.[1] No se encontró diferencia en cuanto a la supervivencia general (SG) entre los dos grupos de dosis, y no se observó diferencia alguna entre los grupos tradicionales (BL y LDCBG); sin embargo, la supervivencia media fue igualmente precaria al sexto y séptimo mes.[1][Grado de comprobación: 1iiA] La introducción de TARGA ha conllevado una marcada reducción en las enfermedades oportunistas, una supervivencia prolongada en los infectados por el VIH, y una mediana de SG para pacientes con linfoma relacionado con el sida comparable a los resultados en la población que no está inmunológicamente comprometida.[4,8-14][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El uso de TARGA también ha permitido el uso de regímenes quimioterapéuticos de dosis estándar e incluso intensivas para ser administrado con inocuidad razonable en aquellos pacientes con linfoma relacionado con el sida, lo que es comparable a los resultados en pacientes sin VIH.[3,4,13-16]

En una revisión retrospectiva con 363 pacientes con linfoma relacionado con el VIH, la supervivencia de los pacientes con VIH-LDCBG mejoró en la época de HAART, pero la supervivencia de pacientes tratados de forma similar con VIH-LB permaneció precaria.[17][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estudios en el futuro evaluarán si una quimioterapia más intensiva, apropiada para pacientes sin VIH con LB resulta en mejores desenlaces para pacientes con VIH-LB.[17] Una comparación aleatorizada prospectiva (AMC-010) de rituximab con CHOP (R-CHOP) en contra CHOP en 150 pacientes con VIH-LDCBG y VIH-LB no mostró diferencia en cuanto a la (SG); las defunciones por infección relacionadas con el tratamiento se presentaron en el 14% de los pacientes que recibieron R-CHOP contra 2% de los pacientes que recibieron CHOP solo (P = 0,035).[18][Grado de comprobación: 1iiA] Un metaanálisis de Cochrane publicado en el 2009 evaluó 857 pacientes en cuatro ensayos clínicos aleatorizados; no se obtuvieron conclusiones clínicas con respecto al régimen óptimo debido a variaciones en las intervenciones y en la carencia de ensayos clínicos con adecuado poder y con un riesgo bajo de sesgo.[19]

Los pacientes con linfoma resistente o de recaída que fueron seleccionados de forma minuciosa luego de aplicárseles quimioterapia de primera línea y con respuesta continua al TARGA se sometieron a quimioterapia de segunda línea seguidos de dosis altas de tratamiento y trasplante de células madre periféricas autógenas. Se ha informado de forma anecdótica que estos pacientes que habían sufrido recaídas, y que habían sido seleccionados de forma minuciosa, presentaron una supervivencia a largo plazo.[20-23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés AIDS-related peripheral/systemic lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el sida

Hasta el decenio 1980-1990, los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) eran una enfermedad rara. El LPSNC ha aumentado de forma dramática relacionado con el (sida).[1] El LPSNC representa aproximadamente un 0.6% de los diagnósticos iniciales del sida y es la segunda lesión nodular más frecuente del sistema nervioso central (SNC) en adultos con el sida. Como otros linfomas relacionados con el sida, estos son ordinariamente neoplasmas agresivos de células B, ya sea linfomas difusos de células grandes o linfomas difusos inmunoblásticos no Hodgkin. A diferencia de los linfomas sistémicos relacionados con el sida en los cuales de un 30 a 50% de los tumores se asocian con el virus de Epstein-Barr (EBV), se ha observado que el LPSNC relacionado con el sida tiene una asociación de 100% con EBV.[2] Este porcentaje indica una función patógena del EBV en esta enfermedad. Estos pacientes tienen generalmente signos de sida muy avanzado, están gravemente debilitados y presentan síntomas neurológicos focales como convulsiones, cambios del estado mental y parálisis.

Las exploraciones por tomografía computarizada muestran lesiones masivas que se definen por contraste, las cuales no pueden siempre distinguirse de otras enfermedades del SNC, como la toxoplasmosis, que se presenta en los pacientes con sida.[3] Las exploraciones por resonancia magnética que utilizan el contraste con gadolinio pueden ser un instrumento diagnóstico inicial útil para diferenciar el linfoma de toxoplasmosis cerebral y el de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. El linfoma tiende a presentar grandes lesiones que son realzadas por el gadolinio. En la toxoplasmosis cerebral, el realce en forma de aros es muy común, las lesiones tienden a ser más pequeñas y se ven lesiones múltiples.[4-6] El uso de rastreo por emisión de positrón ha mostrado una mejor capacidad en distinguir el LPSNC de la toxoplasmosis.[7,8]

El LPSNC tiene mayor absorción mientras que las lesiones de toxoplasmosis son metabólicamente inactivas. Los anticuerpos contra la toxoplasmosis también pueden ser muy útiles, ya que casi toda la toxoplasmosis cerebral ocurre como consecuencia de la reactividad de una infección previa. Si el valor del IgG es menos de 1:4, lo más probable es que la enfermedad no sea toxoplásmica. Una punción lumbar puede ser útil para detectar hasta 23% de los pacientes con células malignas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Evaluar el LCR para ver si contiene DNA de EBV podría ser un instrumento útil específicamente para detectar linfomas ya que el EBV se encuentra presente en todos los pacientes con LPSNC. A pesar de todas estas evaluaciones, sin embargo, la mayoría de los pacientes con LPSNC requieren un diagnóstico patológico.[9-11] El diagnóstico se hace mediante biopsia. A veces se intenta llevar a cabo una biopsia solo después del fracaso del tratamiento con antibióticos para tratar la toxoplasmosis, lo cual producirá una mejoría clínica y radiográfica dentro de 1 a 3 semanas en aquellos pacientes con toxoplasmosis cerebral.[12] El LPSNC, a menudo se identifica como una manifestación terminal del sida o en la evaluación post mórtem.

La radioterapia sola se ha empleado generalmente en este grupo de pacientes. Con dosis entre 35 Gy y 40 Gy, la supervivencia media ha sido solamente de 72 a 119 días.[3,13,14] La supervivencia es más larga en los pacientes más jóvenes con un mejor nivel funcional y la ausencia de infección oportunista.[15] La mayoría de los pacientes responde al tratamiento mostrando una mejoría parcial de los síntomas neurológicos. Las autopsias han revelado que estos pacientes mueren de infecciones oportunistas así como de progresión del tumor. El tratamiento de estos pacientes también está complicado por otras infecciones del SNC relacionadas con el sida, entre ellas, la encefalitis subaguda del sida, la encefalitis citomegaloviral y encefalitis toxoplásmica. Se ha informado sobre las remisiones espontáneas después del tratamiento antirretrovírico de gran actividad.[16]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés AIDS-related primary CNS lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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13. Baumgartner JE, Rachlin JR, Beckstead JH, et al.: Primary central nervous system lymphomas: natural history and response to radiation therapy in 55 patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Neurosurg 73 (2): 206-11, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Remick SC, Diamond C, Migliozzi JA, et al.: Primary central nervous system lymphoma in patients with and without the acquired immune deficiency syndrome. A retrospective analysis and review of the literature. Medicine (Baltimore) 69 (6): 345-60, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Corn BW, Donahue BR, Rosenstock JG, et al.: Performance status and age as independent predictors of survival among AIDS patients with primary CNS lymphoma: a multivariate analysis of a multi-institutional experience. Cancer J Sci Am 3 (1): 52-6, 1997 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. McGowan JP, Shah S: Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma associated with highly active antiretroviral therapy. AIDS 12 (8): 952-4, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    

Modificaciones a este sumario (04/20/2011)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales a este sumario.

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma relacionado con el sida. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario. Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Linfoma relacionado con el sida son:

• Mark J. Levis, MD, PhD (Johns Hopkins University)
• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
• Minh Tam Truong, MD (Boston University Medical Center)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Linfoma relacionado con el sida. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/linfoma-y-SIDA/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.