Clasificación celular del LNH infantil

Clasificación celular y presentación clínica
        Linfoma o leucemia de Burkitt y de tipo Burkitt
        Linfoma de células B grandes difuso
        Linfoma linfoblástico
        Linfoma anaplásico de células grandes
        Enfermedad linfoproliferativa relacionada con la inmunodeficiencia en niños
        LNH poco frecuente en niños

El linfoma no Hodgkin (LNH) infantil es diferente del tipo de linfoma más común que se observa en los adultos. Mientras los linfomas en adultos suelen ser de un grado bajo o intermedio, la mayoría de los LNH que aparecen en los niños son de grado alto.[1-3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó el LNH sobre la siguiente base: 1) fenotipo (es decir, de linaje B y linaje T o linfocitos citolíticos naturales [LCN]) y 2) diferenciación (es decir, precursoras frente a maduras).[4]

Sobre la base en la respuesta clínica al tratamiento, el LNH infantil o en adolescentes en la actualidad cae en las siguientes tres categorías terapéuticas relevantes:

1. LNH de células B maduras (linfoma o leucemia de Burkitt o tipo Burkitt, y linfoma de células B grandes difuso [LCBGD]).
2. Linfoma linfoblástico (linfoma de células T precursoras primario y, con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras).
3. Linfoma anaplásico de células grandes (LACG) (linfomas de células T maduras o de células nulas).

El LNH relacionado con la inmunodeficiencia, por lo general tiene un fenotipo de células B maduras y más a menudo es de células grandes que de histología de Burkitt.[5] Las enfermedades linfoproliferativas posteriores a los trasplantes (ELPT) se clasifican de acuerdo con la nomenclatura OMS como: 1) lesiones tempranas, 2) polimórficas y 3) monomórficas.[6] Mientras que la mayoría de las ELPT tienen fenotipo de células B, aproximadamente 10% son linfomas de células T (periféricas) maduros.[6]

Otros tipos de linfomas, como el linfoma de células T periféricas (LCTP), los linfomas de células T/NK, los linfomas cutáneos y los linfomas indolentes de células B (por ejemplo, el linfoma folicular) son más comunes entre los adultos y muy raras veces se presentan en niños. Para mayor información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

• Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos.
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
• Tratamiento de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary.

Cada tipo de LNH infantil tiene características biológicas moleculares propias, las cuales aparecen en el cuadro siguiente. La clasificación de la Revised European-American Lymphoma (REAL) y la Clasificación de la OMS son las clasificaciones más actualizadas del LNH que se utilizan y se muestran a continuación.[2] La Formulación de Trabajo también aparece listada como referencia. La clasificación de la OMS aplica los principios de la clasificación REAL y se enfoca en el tipo específico de linfoma con propósitos terapéuticos. En su mayor parte, no se incluye el resto de las categorías que no corresponden al LNH infantil.

El linfoma y la leucemia de Burkitt y tipo Burkitt componen alrededor de 30% del LNH infantil en los Estados Unidos y exhibe de forma constante una conducta clínica hostil.[2,3,7] La incidencia general del linfoma de Burkitt es 2,5 casos por millón de personas por año y es más alta en niños que en niñas (3,9 contra 1,1).[2,8] Los sitios primarios más comunes de enfermedad son el abdomen y los ganglios linfáticos, sobre todo en la región de la cabeza y el cuello.[3,8] Entre otros sitios comprometidos se incluyen testículos, hueso, piel, médula ósea y sistema nervioso central (SNC).

Las células malignas muestran un fenotipo de células B maduras y son negativas a la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal (TdT). Estas células malignas por lo general expresan inmunoglobulina de superficie, y la mayoría tienen inmunoglobulina M de superficie ya sea con cadena ligera κ o λ. Por lo general, se ve la presencia de una variedad de marcadores adicionales de células B (por ejemplo, CD20, CD22) y casi todas las leucemias y linfomas infantiles de Burkitt o tipo Burkitt expresan CALLA (CD10). El linfoma y la leucemia de Burkitt expresan un desplazamiento cromosómico característico, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada uno de estos desplazamientos yuxtapone el oncogén c-myc y los elementos regulatorios del locus de la inmunoglobulina, ello resulta en la expresión inapropiada del gen c-myc que participa en la proliferación celular.[3]

La distinción entre el linfoma y la leucemia de Burkitt y de tipo Burkitt es algo polémico. El linfoma de Burkitt consiste de células no hendidas, pequeñas y uniformes, mientras que el linfoma tipo Burkitt cuenta con un diagnóstico altamente polémico entre los patólogos debido a las características congruentes con el LCBGD.[9] Las pruebas citogenéticas del reordenamiento del c-myc es el patrón de oro para el diagnóstico del linfoma de Burkitt. En los casos en los que el análisis citogenético no está disponible, la OMS recomendó que los diagnósticos para el tipo Burkitt se reserven para los linfomas que se asemejan al linfoma de Burkitt o con mayor pleomorfismo, células grandes y fracción de proliferación (es decir, Ki-67[+] de ≥ 99%).[7] Los estudios mostraron que la vasta mayoría de los linfomas tipo Burkitt o "Burkitt atípico" tienen una expresión genética distintiva similar al linfoma de Burkitt.[10] Además, hasta un 30% de los casos de LCBGD presentarán un distintivo genético similar al linfoma de Burkitt.[10,11] A pesar de las diferencias histológicas, el linfoma y la leucemia de Burkitt y del tipo Burkitt son de rápida multiplicación celular y se tratan con regímenes intensivos.[12-15]

El LCBGD es un neoplasma de células B maduras que representa de 10 a 20% de los LNH infantiles.[2,3,16] El LCBGD se presenta con mayor frecuencia durante la segunda década de vida que en la primera década.[2,17,18] El sistema de clasificación de la OMS para los cánceres hematológicos no recomienda la subclasificación morfológica con base en variantes morfológicas del LCBGD (por ejemplo, inmunoblásticas, centroblásticas).[19] El LCBGD pediátrico, se puede presentar clínicamente de forma similar al linfoma de Burkitt o tipo Burkitt, aunque con mayor frecuencia este es localizado y compromete con menor frecuencia la médula ósea o el SNC.[16,17,20]

Alrededor de 20% de LCBGD infantiles se presentan como enfermedad mediastínica primaria (linfoma mediastínico de células B primario [LMCBP]). Esta presentación es más común en niños mayores y adolescentes, y se relacionó con desenlaces inferiores en comparación con otros LCBGD infantiles.[13,14,17,21-23] El LMCBP se relaciona con aberraciones cromosómicas peculiares (ganancias en los cromosomas 9p y 2p en regiones que implican JAK2 y c-rel, respectivamente) [22,23] y, con frecuencia, muestra la inactivación de SOCS1, ya sea por mutación o eliminación genética.[24,25] El LMCBP también tiene un perfil de expresión genética peculiar en comparación con otros LCBGD, lo cual indica una relación cercana del LMCBP con el linfoma de Hodgkin.[26,27]

Con excepción del LMCBP, el LCBGD en niños y adolescentes difiere biológicamente del LCBGD en adultos. La vasta mayoría de casos de LCBGD pediátrico tienen un fenotipo germinal central de células tipo B según lo determina el análisis inmunohistoquímico de ciertas proteínas que se encuentran en los centros germinales normales de células B, como el producto del gen BCL6 y la CD10.[18,28,29] A diferencia del LCBGD en adultos del centro germinal de células tipo B, en la que por lo general se observa el desplazamiento t(14;18) que compromete al gen de cadena pesada de la inmunoglobulina y al gen BCL2, el LCBGD pediátrico raras veces muestra la translocación t(14;18).[18] Hasta un 30% de los pacientes menores de 14 años con LCBGD presentarán un distintivo genético similar al linfoma de Burkitt.[10] Se encontró que un subconjunto de casos pediátricos de LCBGD presentan un desplazamiento que se yuxtapone al oncogén IRF4 próximo a uno de los locus de la inmunoglobulina. Los casos de LCBGD con desplazamiento IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos (15 contra 2%), eran linfomas germinales, de células B derivadas del centro y se relacionaron con un pronóstico favorable en comparación con los casos de LCBGD carentes de esta anomalía.[30]

El linfoma linfoblástico comprende aproximadamente 20% de los LNH infantiles.[2,3,17] Los linfomas linfoblásticos son por lo general positivos al TdT, donde más de 75% tienen inmunofenotipo de células T y los restantes tienen fenotipo de células B precursoras.[3,31] Las anomalías cromosómicas no están bien caracterizadas en los pacientes con linfoma linfoblástico.

Hasta 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico presentarán una masa mediastínica anterior, que se puede manifestar como disnea, sibilancia, ronquido, disfagia, o edema de la cabeza y el cuello. Se puede presentar efusión pleural y una de las características importantes puede ser el compromiso de los ganglios linfáticos, habitualmente usualmente por encima del diafragma. También puede haber compromiso óseo, cutáneo, de médula ósea, SNC, órganos abdominales (pero muy pocas veces los intestinos) y ocasionalmente otros lugares tales como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer y los testículos. El compromiso abdominal es menor que el observado en el linfoma de Burkitt. Se puede presentar linfoma linfoblástico de grado bajo en los ganglios linfáticos, huesos, testículos o tejido subcutáneo. El linfoma linfoblástico dentro del mediastino no se considera una enfermedad de grado bajo.

El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma con compromiso de la médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25% de blastocitos medulares se consideran con leucemia y aquellos con menos de 25% de blastocitos medulares se consideran con linfoma. Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente diferentes o relevantes para el diseño del tratamiento.

El linfoma anaplásico de células grandes (LACG) representa alrededor de 10% de los LNH infantiles.[17] Mientras que el inmunofenotipo predominante del LACG es la enfermedad de células T maduras, las células nulas, (es decir, las células no T, células B, o expresión del antígeno de superficie LCN) si se presentan. El sistema de clasificación de la OMS clasifica la LACG como linfoma de células T periféricas (LCTP).[4] Muchos ven la ALK positiva al LACG diferente a otros LCTP, debido a que el pronóstico tiende a ser superior a otras formas de LCTP.[32] Todos los casos LACG son positivos al CD30 y más de 90% de todos los casos de LACG infantil tienen un reordenamiento cromosómico que incluye el gen ALK. Cerca de 85% de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35) que llevan a la expresión de la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15% de los casos se componen de desplazamientos de la variante ALK.[33] El modelo de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de desplazamiento de ALK. La tinción citoplasmática y nuclear de ALK se relaciona con la proteína de fusión de NPM-ALK, mientras que la tinción citoplasmática solo de ALK se relaciona con la variante de desplazamientos de ALK.[33] No hay correlación entre el desenlace y el tipo de desplazamiento de ALK.[34] En una serie de 375 niños y adolescentes con LACG sistémica positiva al ALK, la presencia de una célula pequeña o un componente linfohistiocítico, se observó en 32% de los pacientes y estuvo significativamente relacionado con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariado, para el control de las características clínicas (coeficiente de riesgo instantáneo, 2,0; P = 0,002).[35]

Clínicamente, el LACG sistémico tiene una amplia gama de presentaciones, que incluye el compromiso de ganglios linfáticos y una variedad de sitios extraganglionares, particularmente de piel y hueso y con menor frecuencia, el tubo digestivo, pulmones, pleura y músculo. El compromiso del SNC y de médula ósea, no es frecuente. El LACG está con frecuencia relacionado con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un curso prolongado de altas y bajas, lo cual dificulta el diagnóstico y lo demora con frecuencia. Los pacientes con LACG pueden presentar signos y síntomas congruentes con la linfohistiocitosis hemofagocítica, pero tienen adenopatía del mediastino o de otro tipo que cuando se somete a biopsia se diagnostica como LACG.[36] Existe un subgrupo de LACG con compromiso de sangre periférica leucémica. Estos pacientes por lo general presentan afecciones respiratorias significativas con infiltraciones pulmonares difusas o efusiones pleurales y presentan hepatoesplenomegalia. La mayoría de estos casos presentan un inmunofenotipo de células T aberrante con expresiones frecuentes de antígenos mieloides. Los pacientes en este subgrupo de LACG pueden necesitar un tratamiento más intensivo.[37,38]

La incidencia de enfermedad linfoproliferativa o linfoma es 100 veces más alta en los niños inmunocomprometidos que en la población general. La causa de tales inmunodeficiencias puede ser un defecto genéticamente heredado, secundario a una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o iatrogénico, después de un trasplante (trasplante de un órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [TCMH]). El Epstein-Barr virus (VEB) El VEB está relacionado con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no están relacionados con agente infeccioso alguno.

El LNH relacionado con el VIH es por lo general de rápida multiplicación donde la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos.[39] El LNH relacionado con el VIH, se puede agrupar a grandes rasgos en tres subcategorías: 1) sistémico (ganglionar y extraganglionar), 2) linfoma del SNC primario (LSNCP) y 3) linfoma con base en una cavidad corporal, también llamado linfoma de efusión primaria (LEP). Aproximadamente 80% de todos los LNH en los pacientes con VIH se consideran sistémicos.[39] LEP, una efusión linfomatosa única relacionada con el gen human herpesvirus-8 (HHV8) herpesvirus o sarcoma de Kaposi, se observa principalmente en los adultos infectados por el VIH pero se notificó en niños infectados por el VIH.[40] Las terapias antirretrovíricas altamente activas disminuyeron la incidencia del LNH en los individuos positivos al VIH, particularmente en los casos de LSNCP.[41] La mayoría de los niños con LNH relacionado con el VIH es de un fenotipo de células maduras tipo B pero con un espectro que incluye el LEP, LSNCP, tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT),[42] linfoma de Burkitt [43] y LCBGD. La mayoría de los LNH en niños con VIH, presentan por lo general fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, tales como dolor abdominal y síntomas del SNC.[39]

El LNH que se observa en la inmunodeficiencia primaria, por lo general presenta un fenotipo de células B maduras e histología de células grandes.[5] También se observaron linfoma de células T maduras y LACG.[5] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad de alto grado y presentar síntomas relacionados con enfermedad extraganglionar, particularmente del aparato digestivo y el SNC.[5]

La ELPT representa una gama de proliferaciones linfoideas, clínica y morfológicamente heterogéneas. Esencialmente, todas las ELPT luego de un TCMH, están relacionados con VEB, pero la ELPT negativa al VEB se puede observar después de un trasplante de órgano sólido.[44] La OMS clasificó las ELPT en los tres subtipos siguientes:[6]

• Lesiones tempranas. Las lesiones tempranas muestran expansión del centro germinal, pero la arquitectura tisular permanece normal.
• ELPT polimórfica. La presencia de infiltración de células T, la interrupción de la arquitectural ganglionar y la necrosis, distinguen la ELPT polimórfica de las lesiones tempranas.
• ELPT monomórfica. Las histologías observadas en el subtipo monomórfico son similares a las observadas en el LNH y el LCBGD es la histología más común, seguida por el linfoma de Burkitt; el mieloma o el plasmacitoma se presentan con poca frecuencia.

La estimulación de las células B por el VEB puede resultar en clonación múltiple de células B proliferativas y tanto las histologías polimorfas como monomorfas pueden estar presentes en un paciente, incluso dentro de la misma lesión de ELPT.[45] Por tanto, la histología de la biopsia obtenida en un solo sitio puede no representar el proceso completo de la enfermedad. No todas las ELPT tienen fenotipo de células B.[6] La enfermedad linfoproliferativa por el VEB posterior al trasplante se puede manifestar como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome infeccioso del tipo de la mononucleosis. La definición de ELPT se limita con frecuencia a las lesiones linfomatosas (de grado bajo o grado alto), que a menudo son extraganglionares (generalmente en el aloinjerto).[44] Aunque menos común, la ELPT se puede presentar como una enfermedad de avance rápido de grado alto que se asemeja clínicamente al choque séptico, que casi siempre resulta en la muerte a pesar del tratamiento.[46]

Es bastante raro encontrar en la población pediátrica, los linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como los linfomas linfocíticos pequeños, linfoma MALT, linfoma de células del manto, mieloma o linfoma de células foliculares. La clasificación más reciente de la OMS identifica como entidades únicas al linfoma folicular infantil y al linfoma de la zona marginal ganglionar infantil.[1]

El linfoma folicular infantil es una enfermedad que difiere de su contraparte adulta genética y clínicamente. La marca genética del LF adulto, el desplazamiento de t(14;18)(q32;q21), no es típicamente detectable en el LF pediátrico. El desenlace del LF pediátrico es excelente, y en contraste con el LF adulto, el curso clínico no está dominado por recaídas, si se usan los protocolos BFM para LCBGD y LB. En el LF pediátrico, un LCBGD simultáneo puede ser detectado al momento inicial del diagnóstico pero no indica un curso clínico más intensivo en niños.[47,48]

Otras enfermedades parecen reflejar la enfermedad observada en los pacientes adultos. Por ejemplo, los linfomas MALT que se observan en pacientes pediátricos por lo general se presentan como enfermedad de grado bajo (estadio I o II) y se relacionan con el H. Pylori y no requieren más que terapia local consistente en cirugía ,radioterapia o ambos para su cura.[49]

Otros tipos de LNH pueden ser poco frecuentes en adultos y son extremadamente infrecuentes en los pacientes pediátricos, como el linfoma del SNC primario (LSNCP). Debido a lo reducido de su número, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en niños es la misma que se observa en adultos, y por tanto es difícil determinar el tratamiento óptimo. Los informes indican que los resultados en pacientes pediátricos de LSNCP (supervivencia general de 70 a 80%) pueden ser superiores a los resultados entre adultos con LSNCP. Estos informes indican que es posible lograr una supervivencia a largo plazo sin irradiación craneal.[50-53] La mayoría de los niños tienen LCBGD o LACG. El tratamiento con dosis intravenosas altas de metotrexato y citocina arabinosida es más exitosa y que la quimioterapia intratecal se puede necesitar solo cuando las células malignas están presentes en el líquido cefalorraquídeo del cerebro.[51,53] Hay un informe de caso que da cuenta de dosis repetidas de rituximab, tanto intravenoso como intraventricular, administrado a un niño de 14 años de edad con LSNCP resistente, con un resultado excelente.[54] Este aparente buen resultado necesita ser confirmado, sobre todo cuando no se observaron resultados similares entre los adultos. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento para el linfoma del SNC primario relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia no adquirido, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.)

El linfoma de células T periféricas (LCTP), excluyendo al LACG, es poco frecuente en niños. El linfoma de células T y de linfocitos citolíticos naturales maduros o LCTP presentan un fenotipo postímico (por ejemplo, TdT negativo), usualmente expresa CD4 o CD8, y tienen reordenamiento genético del receptor de células T (TCR), ya sea de la cadena α/β o γ/δ. El fenotipo más común que se observa en niños es el LCTP sin otra especificación (NOS), aunque se informó sobre el linfoma angioinmunoblástico (AITL), el linfoma relacionado con la enteropatía (EATL) (relacionado con la enfermedad celíaca), el linfoma subcutáneo tipo paniculitis, el linfoma angiocéntrico y el LCTP de linfocitos citolíticos naturales extraganglionares.[55-57] Muy pocas veces se ha notificado micosis fungoide en niños y adolescentes.[58] Un estudio japonés describió el linfoma extraganglionar de células NK/T, de tipo nasal como el subtipo de LCTP más común entre los niños japoneses (10 de 21 casos de LCTP). En los adultos, el linfoma extraganglionar de células NK/T, de tipo nasal es por lo general positivo al VEB y 60% de los casos observados en niños japoneses fueron positivos al VEB.[59] Aunque es poco frecuente, el linfoma de células T hepatoesplénico está relacionado con niños y adolescentes que tienen la enfermedad de Crohn y se sometieron a terapia inmunodepresora; este linfoma fue mortal en todos los casos.[60]

El tratamiento óptimo para el LCTP no resulta claro, aún para los pacientes adultos. Se realizaron tres análisis retrospectivos sobre el tratamiento y sus resultados en los pacientes pediátricos con LCTP. El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) informó de 25 niños diagnosticados por más de 20 años con LCTP, con una tasa de supervivencia a 5 años de 50%.[55] El UKCCSG también observó que el uso del tratamiento similar al de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), en vez del tratamiento del LNH, produjo un resultado superior. El Children's Oncology Group (COG) informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años que fueron tratados en ensayos para LNH del Pediatric Oncology Group.[56] Ocho de cada diez pacientes con enfermedad de grado bajo lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con cuatro de cada diez pacientes con enfermedad de grado alto. Un estudio con niños japoneses con LCTP (N = 21) informó de una tasa de supervivencia general a 5 años de 85,2%. El tratamiento para la LCTP no fue congruente en este estudio e incluyó quimioterapia (n = 18), radiación (n = 2), y trasplante de células madre autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[59]

Como una forma de ampliar sus conocimientos sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos de LNH de escasa presentación pediátrica, el COG inició un estudio de registro (COG-ANHL04B1). Este estudio recibe depósitos de tejido para estudios patobiológicos y recaba datos limitados sobre la presentación clínica y el resultado del tratamiento.

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