Tratamiento de la enfermedad trofoblástica de la gestación (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre la enfermedad trofoblástica de la gestación

La enfermedad trofoblástica de la gestación (ETG) es un término amplio que comprende tanto las neoplasias benignas como las malignas que surgen de los productos de la concepción en el útero.[1]

Incidencia y mortalidad

La incidencia notificada de ETG varía mucho en todo el mundo, desde la más baja de 23 por 100 000 embarazos (Paraguay) a la más alta de 1299 por 100 000 embarazos (Indonesia).[2] Sin embargo, al menos parte de esta variabilidad obedece a las diferencias de los criterios de diagnóstico y notificación. La incidencia notificada en los Estados Unidos es de cerca de 110 a 120 por 100 000 embarazos. La incidencia notificada de coriocarcinoma, la forma más maligna de ETG en los Estados Unidos es de cerca de 2 a 7 por 100 000 embarazos. La tasa de incidencia estandarizada por edad (1960 World Population Standard) es de alrededor de 0,18 por 100 000 mujeres entre los 15 y 49 años.[2]

Factores de riesgo

Hay dos factores que se relacionan de manera constante con un aumento del riesgo de ETG:[2]

Edad de la madre.
Antecedentes de mola hidatiforme (MH).

Si a una mujer se le diagnosticó anteriormente una MH, tiene un riesgo del 1 % de MH en embarazos posteriores. Esto aumenta a casi el 25 % con más de una MH previa. El riesgo relacionado con la edad de la madre es bimodal, con un aumento del riesgo para las madres menores de 20 y mayores de 35 años (y, en particular, para las madres >45 años). Los riesgos relativos oscilan entre 1,1 y 11 tanto para los rangos de edad más jóvenes como de más edad comparadas con las edades de 20 a 35 años. Sin embargo, en un estudio del registro poblacional de MH se indica que los patrones de los dos tipos principales de MH completa y MH parcial relacionados con la edad son inconfundibles.[3] Para obtener más información, consultar la sección Clasificación celular de la enfermedad trofoblástica de la gestación. En ese estudio, la tasa de MH completa fue más alta en las mujeres menores de 20 años, y luego disminuyó de manera uniforme con la edad. No obstante, las tasas de MH parcial aumentaron en todo el espectro etario, lo que indica posibles diferencias de etiología. La relación con la edad del padre no es uniforme.[2] Se examinaron varias exposiciones, sin relaciones claras con el consumo de tabaco, el consumo de bebidas alcohólicas, el régimen de alimentación y el uso de anticonceptivos orales.[2]

Características clínicas

Las ETG contienen cromosomas paternos y su origen es placentario más que materno. Los síntomas más comunes en el momento de la presentación son hemorragia vaginal y útero que se agranda rápidamente; se debe considerar la presencia de una ETG toda vez que se presenta una mujer premenopáusica con estos hallazgos. Dado que la vasta mayoría de los tipos de ETG se relacionan con una concentración alta de gonadotropina coriónica humana (GCh), las primeras etapas de la evaluación diagnóstica consisten en determinar la concentración de GCh y hacer una ecografía. Además de la hemorragia vaginal y el aumento del tamaño del útero, otros síntomas y signos en el momento de la presentación son los siguientes:

Dolor o sensación de presión en la pelvis.
Anemia.
Hiperémesis gravídica.
Hipertiroidismo (secundario a la homología entre las subunidades β de la GCh y la hormona estimulante de la tiroides [TSH], que hace que la GCh tenga actividad débil similar a la TSH).
Preeclampsia al principio del embarazo.

El antecedente más común de embarazo en las ETG es una MH.

Generalmente, el coriocarcinoma surge de un embarazo molar pero puede darse después de un embarazo normal, un embarazo ectópico o un aborto, y siempre se debe tener en cuenta cuando una paciente tiene una hemorragia vaginal continua en el período posterior al parto. Entre otros signos posibles en una mujer dentro del grupo de edad fértil se incluyen síntomas neurológicos (que resultan de metástasis encefálicas) y lesiones asintomáticas en radiografías del tórax de rutina.

Factores pronósticos y supervivencia

El pronóstico para la cura de las pacientes con ETG es bueno, aunque la enfermedad presente diseminación hasta órganos distantes, especialmente cuando solo los pulmones están comprometidos. Por lo tanto, el sistema tradicional de estadificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) tiene un valor pronóstico limitado.[4] La probabilidad de cura depende de los siguientes aspectos:

Tipo histológico (mola invasora o coriocarcinoma).
Grado de diseminación de la enfermedad o tamaño más grande del tumor.
Concentración sérica de GCh β.
Duración de la enfermedad desde el episodio inicial durante el embarazo hasta el comienzo del tratamiento.
Número y sitios específicos de las metástasis.
Naturaleza del embarazo anterior.
Alcance del tratamiento previo.

La selección del tratamiento depende de estos factores y del deseo de embarazos futuros de la paciente. La GCh β es un marcador sensible para indicar la presencia o ausencia de enfermedad durante el tratamiento y después de este. Dados los resultados terapéuticos extremadamente buenos de la mayoría de estos tumores, una meta importante es diferenciar a las pacientes que necesitan tratamientos menos intensivos de aquellas que necesitan tratamientos más intensivos para lograr la cura.

Bibliografía

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Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, et al.: Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 4 (11): 670-8, 2003. [PUBMED Abstract]
Altman AD, Bentley B, Murray S, et al.: Maternal age-related rates of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 112 (2 Pt 1): 244-50, 2008. [PUBMED Abstract]
Gestational trophoblastic neoplasms. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp 691-7.

Clasificación celular de la enfermedad trofoblástica de la gestación

La enfermedad trofoblástica de la gestación (ETG se clasifica de la manera siguiente:[1]

Mola hidatiforme.
- Mola hidatiforme completa.
- Mola hidatiforme parcial.
Neoplasia trofoblástica de la gestación.
- Mola invasora.
- Coriocarcinoma.
- Tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP) (muy raro).
- Tumor trofoblástico epitelioide (TTE) (extremadamente raro).

A menudo, el coriocarcinoma, el TTSP y el TTE se agrupan bajo el encabezado de tumores trofoblásticos de la gestación.

Mola hidatiforme

La mola hidatiforme (MH) se define como los productos de la concepción que muestran inflamaciones macroscópicas como quistes de las vellosidades coriónicas que se deben a la acumulación de líquido. Hay desintegración y pérdida de vasos sanguíneos en el núcleo velloso.

Mola hidatiforme completa

Una mola completa se presenta cuando un espermatozoide único fecunda un óvulo que expulsó su núcleo materno, con la consiguiente duplicación cromosómica, o cuando dos espermatozoides fecundan un óvulo; lo que resulta en cada caso en un cariotipo diploide. El primer caso siempre produce una mola con un cariotipo 46 XX, ya que por lo menos se necesita un cromosoma X para la viabilidad y un cariotipo 46 YY es rápidamente mortal para el óvulo. El último caso puede producir un cariotipo 46 XX o 46 XY. Cerca del 90 % de la MH completas son 46 XX. En el examen ecográfico, las molas completas casi nunca revelan un feto o líquido amniótico.

Mola hidatiforme parcial

Una mola parcial se presenta cuando un espermatozoide único fecunda un óvulo que retiene su núcleo, con la posterior duplicación de cromosomas, o cuando dos espermatozoides lo fecundan; los cariotipos triploides posibles resultantes son 69 XXY, 69 XXX o 69 XYY. Por consiguiente, en contraposición con una mola completa, los cromosomas de la mola parcial son solo dos tercios de origen paterno. En contraste con las molas completas, las molas parciales por lo general muestran un feto, que hasta puede ser viable, y el líquido amniótico es visible.

Las MH completas tienen un 15 % a un 25 % de riesgo de convertirse en una mola invasora, pero la transformación en una neoplasia maligna es mucho menos frecuente (<5 %) en el caso de molas parciales.

Neoplasias trofoblásticas de la gestación

Mola invasora

Las molas invasoras (corioadenoma destruens) son lesiones localmente invasoras, rara vez metastásicas, caracterizadas microscópicamente por invasión trofoblástica del miometrio con estructuras vellosas identificables. Estas pueden estar precedidas de un embarazo molar completo o parcial. Habitualmente tienen un cariotipo diploide, pero pueden ser aneuploides. Microscópicamente, estas lesiones se caracterizan por hiperplasia de elementos citotrofoblásticos y sincitiales y por la persistencia de estructuras vellosas. Desde un punto de vista histológico, se pueden parecer a los coriocarcinomas. Las molas invasoras tienen un comportamiento más dinámico que las MH completas o parciales, y se tratan de modo similar al coriocarcinoma (es decir, con quimioterapia). Sin embargo, a diferencia de un coriocarcinoma, pueden remitir espontáneamente.

Coriocarcinoma

El coriocarcinoma es un tumor maligno del epitelio trofoblástico. El músculo uterino y los vasos sanguíneos se invaden con áreas de hemorragia y necrosis. Columnas y láminas de tejido trofoblástico invaden los tejidos normales y se diseminan hasta sitios distantes; los más comunes son los pulmones, el encéfalo, el hígado, la pelvis, la vagina, el bazo, los intestinos y los riñones. La mayoría de los coriocarcinomas tienen un cariotipo aneuploide y cerca de tres cuartos contienen un cromosoma Y. La mayoría se presentan luego de un embarazo de MH, un aborto espontáneo o un embarazo ectópico, pero alrededor de un cuarto vienen precedidos de un embarazo a término. Casi todas las ETG que están precedidas por un embarazo no molar son coriocarcinomas; las raras excepciones son TTSP.

Tumores trofoblásticos de sitio placentario

La enfermedad por tumores trofoblásticos de sitio placentario (TTSP) es el resultado de un tumor muy poco frecuente que se origina en el sitio de implantación placentaria y se asemeja a una forma exagerada de endometritis sincitial. Las células trofoblásticas se infiltran en el miometrio y hay invasión vascular. El lactógeno placentario humano está presente en las células del tumor, mientras que la tinción con inmunoperoxidasa para la gonadotropina coriónica humana (GCh) es positiva solamente en algunas células dispersas y los aumentos de la GCh sérica son relativamente bajos en comparación con los aumentos marcados que se observan en un coriocarcinoma. La GCh no es un marcador confiable de volumen tumoral.[2,3] Los TTSP tienen tasas de crecimiento mucho más bajas que el coriocarcinoma y la presentación después de un embarazo a término a menudo se demora por meses o años. Por lo general, son resistentes a la quimioterapia. Por consiguiente, la histerectomía es el tratamiento primario estándar si el tumor está confinado en el útero. Sin embargo, cerca del 35 % de los TTSP exhiben metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.[3,4] Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la pelvis y los ganglios linfáticos. También se observaron metástasis en el sistema nervioso central, los riñones y el hígado.

Tumores trofoblásticos epitelioides

El tumor trofoblástico epitelioide (TTE) es un tumor trofoblástico de la gestación extremadamente poco frecuente.[5,6] Aunque originalmente se lo llamó coriocarcinoma atípico, parece ser menos maligno que el coriocarcinoma y ahora se lo considera como una entidad diferenciada. Desde el punto de vista patológico, tiene un patrón celular monomórfico de células epitelioides y es posible que se parezca al cáncer de células escamosas del cuello uterino cuando aparece en el conducto cervical. Su comportamiento clínico parece acercarse más a un TTSP que a un coriocarcinoma. Tiene un espectro de comportamiento clínico que varía de benigno a maligno. Cerca de un tercio de pacientes presentan al inicio metástasis, habitualmente en los pulmones.

Bibliografía

Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, et al.: Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 4 (11): 670-8, 2003. [PUBMED Abstract]
Lurain JR: Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 6 (6): 347-53, 1990. [PUBMED Abstract]
Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, et al.: Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med 47 (5): 337-41, 2002. [PUBMED Abstract]
Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, et al.: Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 374 (9683): 48-55, 2009. [PUBMED Abstract]
Shih IM, Kurman RJ: Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 22 (11): 1393-403, 1998. [PUBMED Abstract]
Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al.: Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med 53 (7): 465-75, 2008. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la enfermedad trofoblástica de la gestación

Mola hidatiforme

La mola hidatiforme (MH, embarazo molar) es una enfermedad limitada a la cavidad uterina.

Neoplasia trofoblástica de la gestación

Definiciones de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique

La Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) diseñaron la estadificación para definir la neoplasia trofoblástica de la gestación. El sistema FIGO es el que se usa con mayor frecuencia.[1,2] En algunos registros de tumores se promueve el registro de la clasificación en ambos sistemas.

Sistema de estadificación FIGO (e índice de calificación pronóstica de la Organización Mundial de la Salud modificado)

El sistema de estadificación FIGO se presenta a continuación:[1]

Cuadro 1. Neoplasia trofoblástica de la gestacióna, b
Estadificación anatómica de la FIGO
FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique; GCh = gonadotropina coriónica humana; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aAdaptado de FIGO Committee on Gynecologic Oncology.[1]
bPara estadificar y asignar una puntaje de factor de riesgo, el diagnóstico de un paciente se asigna a un estadio representado por un número romano I, II, III y IV. Esto luego se separa con dos puntos de la suma de todos los puntajes de factor de riesgo real expresados con números arábigos; es decir, estadio II:4, estadio IV:9. Se asignará a cada paciente este estadio y puntaje.
cTamaño del tumor en el útero.
Estadio
I	Tumores trofoblásticos de la gestación confinados de manera exclusiva dentro del cuerpo del útero.
II	Tumores trofoblásticos de la gestación que se extienden a los anexos o a la vagina, pero se limitan a las estructuras genitales.
III	Tumores trofoblásticos de la gestación que se extienden a los pulmones, con compromiso del aparato genital o sin este.
IV	Todos los otros sitios de metástasis.
Índice de calificación pronóstica de la OMS modificado como lo adoptó la FIGOb
Puntajes	0	1	2	4
Edad	<40	≥40	–	–
Embarazo antecedente	mola	aborto	término	–
Intervalo en meses desde el embarazo índice	<4	4–6	7–12	>12
GCh sérica antes del tratamiento(UI/l)	<103	103–104	104–105	>105
Mayor tamaño del tumor (incluso en el úteroc)	<3	3–4 cm	≥5 cm	–
Sitios con metastásis, incluso el útero	pulmón	bazo, riñón	aparato digestivo	hígado, encéfalo
Número de metástasis	–	1–4	5–8	>8
Fracaso de la quimioterapia previa	–	–	fármaco único	≥2 fármacos

Además, el sistema de estadificación FIGO incorpora un índice de calificación pronóstica de la OMS modificado. Los puntajes de los ocho factores de riesgo se suman e incorporan en el estadio FIGO, separados por dos puntos (es decir, estadio II:4, estadio IV:9, etc.). Desafortunadamente, se han publicado una variedad de sistemas de calificación del riesgo, lo que hace difícil la comparación de resultados.

Bibliografía

Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al.: Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 (Suppl 1): 86-93, 2021. [PUBMED Abstract]
Gestational trophoblastic neoplasms. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp 691-7.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la enfermedad trofoblástica de la gestación

La mayoría de las molas hidatiformes (MH) son benignas y se tratan de modo conservador mediante dilatación, evacuación por aspiración y curetaje. Sin embargo, ya que conllevan un riesgo de persistir o progresar a enfermedad trofoblástica de la gestación (ETG) malignas, se les debe realizar un seguimiento cuidadoso con concentraciones de gonadotropina coriónica humana (GCh) sérica semanal hasta la normalización. Generalmente se recomienda un seguimiento mensual durante 6 meses, aunque la duración de esta fase del seguimiento no se basa en estudios empíricos.[1]

La piedra angular del tratamiento de las ETG es la institución inmediata del tratamiento y el seguimiento continuo en intervalos muy cercanos de los valores cuantitativos de la GCh β. Cuando se comienza con la quimioterapia, el intervalo entre los ciclos rara vez debe exceder de 14 a 21 días, según el régimen usado. Se recomienda que los pacientes reciban de 1 a 3 ciclos de quimioterapia después del primer valor cuantitativo normal de GCh β, según el grado de la enfermedad. Se debe usar el índice de calificación pronóstica de la OMS modificado (ver Cuadro 1) e iniciar la administración de quimioterapia combinada cuando esté justificada por el puntaje de la paciente. Si se diagnostica una ETG, el examen de rutina incluye los siguientes procedimientos:

GCh β sérica.
Análisis de sangre para determinar el funcionamiento del hígado, los riñones y la médula ósea.
Radiografía del tórax.
Ecografía pélvica.
Tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética de la cabeza (en el caso de signos de coriocarcinoma o del sistema nervioso central).

El tratamiento de una ETG depende de la categoría de riesgo determinada por el Prognostic Scoring System modificado de la OMS adaptado por la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (ver Cuadro 1). Dado que los tumores trofoblásticos de sitio placentario muy poco frecuentes y los tumores trofoblásticos epitelioides, aún menos frecuentes, son entidades biológicamente diferenciadas, su tratamiento se describe por separado.

Concentraciones bajas de gonadotropina coriónica humana

La vigilancia exacta de la gonadotropina coriónica humana (GCh) es fundamental para diagnosticar con éxito y vigilar el curso del tratamiento de la enfermedad trofoblástica de la gestación. Los resultados falsos positivos pueden conducir a un diagnóstico y tratamiento inapropiados y, por consiguiente, se deben reducir al mínimo. Los siguientes son diagnósticos alternativos posibles para considerar en los casos de GCh baja.

Gonadotropina coriónica humana positiva falsa

La prueba de la GCh sérica depende de la detección de dos anticuerpos en la molécula de GCh. Los anticuerpos son anticuerpos policlonales o monoclonales derivados de diversos animales: ratón, conejo, cabra u oveja. En los seres humanos con anticuerpos heterofílicos (o de especie cruzada), los anticuerpos se unen en el ensayo, conduciendo a un resultado positivo falso. Esto fue un problema común con uno de los ensayos comercializados hasta que se rediseñó en 2003. Los anticuerpos heterofílicos no pueden cruzar la barrera de filtración glomerular, de manera que el desempeño de una GCh en la orina puede eliminar esta fuente de un resultado positivo de la prueba. Se debe analizar la muestra de orina usando el mismo sistema general reservado para el suero, en contraposición con las pruebas de venta libre de embarazo en la orina, para evitar la sensibilidad reducida de estas últimas.

Gonadotropina coriónica humana hipofisaria

El tallo anterior de la hipófisis secreta la hormona luteinizante (HL), que comparte una subunidad α con la GCh. En los ciclos menstruales normales, la GCh generada por la hipófisis se puede detectar en el momento del aumento de la HL. El estrógeno aporta una retroalimentación negativa para esta secreción de HL y actúa como inhibidor. En las pacientes con estados de concentraciones bajas de estrógeno (perimenopausia, menopausia y posooforectomía), se puede secretar GCh hipofisaria en cantidades crecientes, aunque solo se registraron concentraciones de 1 a 32 UI/l.[2] Para confirmar el origen hipofisario de la GCh, se comienza a administrar a las pacientes dosis altas de pastillas anticonceptivas orales para producir una fuente exógena de estrógeno. En general, las pacientes con GCh hipofisaria tendrán suprimidas sus concentraciones de GCh después de 3 semanas con este régimen.[2]

Bibliografía

Sita-Lumsden A, Short D, Lindsay I, et al.: Treatment outcomes for 618 women with gestational trophoblastic tumours following a molar pregnancy at the Charing Cross Hospital, 2000-2009. Br J Cancer 107 (11): 1810-4, 2012. [PUBMED Abstract]
Muller CY, Cole LA: The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology. Gynecol Oncol 112 (3): 663-72, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la mola hidatiforme

El tratamiento de la mola hidatiforme (MH) es competencia del obstetra/ginecólogo y no se trata aquí por separado. Sin embargo, después del diagnóstico y el tratamiento de la MH, se debe supervisar a las pacientes para descartar la posibilidad de una neoplasia trofoblástica de la gestación metastásica. En casi todos los casos, esto se puede realizar con la vigilancia de rutina de la gonadotropina coriónica humana β (GCh β) sérica para documentar su retorno a la normalidad. Durante el período de seguimiento, es importante usar una forma eficaz de anticoncepción para evitar la confusión que se puede presentar con una GCh β en aumento como resultado de un embarazo.

La quimioterapia es necesaria cuando se presentan las siguientes características:

Valor cuantitativo en aumento de la GCh β durante 2 semanas (3 valores cuantitativos).
Diagnóstico de tejido de coriocarcinoma.
Estabilización de la GCh β durante 3 semanas.
Persistencia de GCh β detectable después de 6 meses de la evacuación de la mola.
Enfermedad metastásica.
Elevación de la GCh β después de un valor normal.
Hemorragia posevacuación que no obedeció a tejidos retenidos.

La quimioterapia es necesaria como último recurso ante la persistencia o transformación neoplásica en cerca del 15 % al 20 % de las pacientes después de la evacuación de una MH completa, pero en menos del 5 % de las pacientes con MH parcial. La quimioterapia se determina según el puntaje de la Organización Mundial de la Salud modificado de la paciente.

En las mujeres con MH completas, el riesgo de persistencia o transformación neoplásica aproximadamente se duplica en el entorno de ciertas características, como las siguientes:

Edad superior a 35 años o inferior a 20 años.
GCh β sérica de más de 100 000 UI/l antes de la evacuación.
Útero más grande que el que corresponde a la edad.
Masa molar uterina grande.
Quistes ováricos grandes (>6 cm).
Preeclampsia.
Hipertiroidismo.
Hiperémesis del embarazo.
Embolización trofoblástica.
Coagulación intravascular diseminada.

Hay estudios que mostraron que un solo ciclo de dactinomicina o metotrexato profilácticos pueden disminuir el riesgo de una enfermedad trofoblástica de la gestación (ETG) posmolar.[1-3] Sin embargo, es motivo de preocupación que la quimioprofilaxis aumente la resistencia tumoral a la terapia estándar en las mujeres que posteriormente presentan una ETG.[1] En consecuencia, esta práctica generalmente se limita a los países en los que un gran número de mujeres no retornan para el seguimiento.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía

Kim DS, Moon H, Kim KT, et al.: Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol 67 (5): 690-4, 1986. [PUBMED Abstract]
Limpongsanurak S: Prophylactic actinomycin D for high-risk complete hydatidiform mole. J Reprod Med 46 (2): 110-6, 2001. [PUBMED Abstract]
Uberti EM, Fajardo Mdo C, Ferreira SV, et al.: Reproductive outcome after discharge of patients with high-risk hydatidiform mole with or without use of one bolus dose of actinomycin D, as prophylactic chemotherapy, during the uterine evacuation of molar pregnancy. Gynecol Oncol 115 (3): 476-81, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 0–6)

No hay consenso sobre el mejor régimen de quimioterapia para el tratamiento inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo bajo; los regímenes de primera línea varían según la geografía y la preferencia institucional. La mayoría de los regímenes no se compararon entre sí y, por consiguiente, el nivel de evidencia para la eficacia a menudo se limita al nivel C2, excepto como se observa a continuación. Es importante señalar que, aunque hay diferencias en la tasa de remisión inicial entre los regímenes, el rescate con los regímenes alternativos es muy eficaz, y las tasas máximas de curación son generalmente del 99 % o más. El régimen inicial se administra en general hasta que se logra una concentración normal de gonadotropina coriónica humana β (GCh β) (según la institución) y se mantiene durante 3 semanas consecutivas (o por lo menos durante un ciclo de tratamiento posterior a la normalización de la GCh β). Se instituye un régimen de rescate si se presenta cualquiera de las siguientes situaciones:

Meseta de la GCh β durante 3 semanas (definida como una disminución del 10 % o menos durante 3 semanas consecutivas).
Aumento de más del 20 % de la GCh β durante 2 semanas consecutivas.
Aparición de metástasis.

En una revisión sistemática realizada por la Cochrane Collaboration, se evaluó el uso de la quimioterapia en el tratamiento de primera línea de las NTG de riesgo bajo.[1] En esta revisión sistemática, se identificaron cuatro estudios o ensayos clínicos aleatorizados controlados.[2-5]

En tres de los ensayos aleatorizados,[3-5] se compararon los mismos dos regímenes de uso común:

Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m2 por vía intravenosa [IV]) 2 veces por semana.
Metotrexato por vía intramuscular (IM) (30 mg/m2) una vez por semana.

Estos 3 ensayos incluyeron 392 pacientes. En los 3 ensayos, aquellas pacientes que recibieron dactinomicina en pulsos tuvieron mejores tasas de respuesta completa primaria sin necesidad de terapia adicional de rescate (riesgo relativo [RR] de curación = 3,00; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,10–8,17), a pesar de que la magnitud del beneficio mostró una heterogeneidad significativa (estadístico I2 = 79 %).[3-5][Nivel de evidencia B1] También se necesitaron menos ciclos de terapia con dactinomicina para lograr una respuesta completa y cura. Como era de esperar, la quimioterapia de rescate fue exitosa en la mayoría de los casos, dado que casi todas las pacientes de NTG de riesgo bajo en definitiva se curan, independientemente del régimen quimioterapéutico inicial. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mayor parte de los efectos tóxicos, incluso las siguientes:

Náuseas y vómitos.
Diarrea.
Toxicidad hematológica.
Toxicidad hepática.

Hubo un aumento estadísticamente significativo de efectos tóxicos dermatológicos relacionados con la dactinomicina, incluso alopecia. Sin embargo, en el estudio más grande,[5] hubo más efectos tóxicos gastrointestinales, náuseas de grado 2, vómitos de grados 1 a 2, y neutropenia de grados 1 a 3 en el grupo de dactinomicina. Estos valores fueron estadísticamente significativos. En este estudio, las pacientes de coriocarcinoma con puntajes de riesgo de 5 a 6 tuvieron una tasa de respuesta completa peor con el tratamiento inicial de un solo fármaco; el metotrexato fue prácticamente ineficaz.[5]

El cuarto ensayo aleatorizado fue muy pequeño e incluyó 45 pacientes. En el estudio se comparó un régimen de 5 días de dactinomicina (10 μg/kg) con un régimen de 8 días de metotrexato (1 mg/kg) y leucovorina (0,1 mg/kg) en días alternados. En el grupo de dactinomicina, hubo una disminución estadísticamente significativa de riesgo de fracaso de lograr una cura primaria sin necesidad de terapia de rescate (RR = 0,57; IC 95 %, 0,40–0,81).[2][Nivel de evidencia B1] Hubo menos alopecia relacionada con el metotrexato, pero más toxicidad hepática.

En la revisión sistemática de Cochrane también se resumieron los datos probatorios de cuatro ensayos no aleatorizados, pero las comparaciones entre los estudios son difíciles. Los regímenes evaluados en esos estudios se incluyen en la lista siguiente:[1][Nivel de evidencia C2]

Entre los tratamientos más comúnmente usados se incluyen los siguientes:

Régimen Charing Cross de 8 días. Metotrexato (50 mg IM los días 1, 3, 5 y 7) y leucovorina (7,5 mg por vía oral los días 2, 4, 6 y 8). Este puede ser el régimen más común en todo el mundo,[1,6] pero no se comparó directamente con otros regímenes.
Dactinomicina en pulsos (1,25 mg/m2 por vía IV) cada 2 semanas.
Metotrexato semanal (30 mg/m2 IM). La eficacia de este régimen parece ser baja para los coriocarcinomas y para las pacientes con puntajes de riesgo de 5 a 6 según la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO).

Entre otros tratamientos de uso menos común se incluyen los siguientes:[1]

Un régimen de 8 días de metotrexato (1 mg/kg IM en los días 1, 3, 5 y 7) y leucovorina (0,1 mg/kg IM los días 2, 4, 6 y 8).
Metotrexato (20 mg/m2 IM los días 1 a 5), repetido cada 14 días.
Dactinomicina (12 μg/kg/día IV los días 1 a 5), repetido cada 2 a 3 semanas. Este régimen se usa con menos frecuencia debido a la alopecia y las náuseas sustanciales que provoca.
Metotrexato (20 mg IM diarios los días 1 a 5) y dactinomicina (500 μg IV diarios los días 1 a 5), repetido cada 14 días.
Dactinomicina (10 μg/kg/día, los días 1 a 5), repetido cada 2 semanas.
Metotrexato (0,4 mg/kg/día IM diario los días 1 a 5), repetido cada 7 días.
Etopósido (100 mg/m2/día IV los días 1 a 5 o 250 mg/m2 IV los días 1 y 3) en intervalos de 10 días.[7]

El paciente que presenta un tumor que se vuelve resistente al tratamiento quimioterapéutico con un fármaco único (situación poco común) se trate con uno de los regímenes combinados descritos a continuación para las NTG de riesgo alto. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7).

Ensayos clínicos en curso

Bibliografía

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Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7)

La quimioterapia multifarmacológica es estándar para el tratamiento inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo alto. Una revisión sistemática de la bibliografía reveló solamente un ensayo controlado aleatorizado (y no ensayos de alta calidad) conducido en la década de 1980 en el que se comparó regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos para las NTG de riesgo alto.[1] En el ensayo, solo se asignó al azar a 42 mujeres al régimen CHAMOMA (es decir, metotrexato, leucovorina, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina) o al régimen MAC (es decir, metotrexato, dactinomicina y clorambucilo).[2] Hubo sustancialmente más toxicidad potencialmente mortal en el grupo de CHAMOMA sin datos probatorios de una eficacia más alta. Sin embargo, hubo graves problemas metodológicos en este ensayo. Supuestamente estuvo diseñado como un ensayo de equivalencia pero, debido al tamaño pequeño de la muestra, el ensayo tuvo un poder estadístico inadecuado para evaluar equivalencia. Además, no se informó sobre las características de las pacientes asignadas al azar a los dos grupos del estudio (aunque los autores indicaron que no hubo ninguna diferencia importante entre las poblaciones de pacientes asignadas a cada grupo) ni se describió el método de aleatorización o encubrimiento de las asignaciones.

No hay ensayos aleatorizados que comparen los regímenes de uso común para establecer la superioridad de uno sobre otro. En consecuencia, la bibliografía no permite extraer conclusiones firmes acerca del mejor régimen quimioterapéutico.[1][Nivel de evidencia C2] No obstante, dado que el régimen EMA/CO (es decir, etopósido, metotrexato y dactinomicina/ciclofosfamida y vincristina ) es el régimen que se usa con más frecuencia, se proporcionan las características específicas en el Cuadro 2 a continuación.[3-5]

Cuadro 2. Características específicas del régimen EMA/COa, b, c
Día	Fármaco	Dosis
IV = intravenoso; VO = vía oral
aAdaptado de Bower et al.[3]
bAdaptado de Escobar et al.[4]
cAdaptado de Lurain et al.[5]
1	Etopósido	100 mg/m2 IV por 30 min
	Dactinomicina	0,5 mg bolo IV
	Metotrexato	300 mg/m2 IV por 12 h
2	Etopósido	100 mg/m2 IV por 30 min
	Dactinomicina	0,5 mg bolo IV
	Leucovorina	15 mg VO cada 12 h × 4 dosis, empezando 24 después de empezar con el metotrexato
8	Ciclofosfamida	600 mg/m2 infusión IV
	Vincristina	0,8–1,0 mg/m2 bolo IV (dosis máxima 2 mg)

Los ciclos se repiten cada 2 semanas (los días 15, 16 y 22) hasta que desaparece cualquier metástasis presente en el momento del diagnóstico y la gonadotropina coriónica humana β (GCh β) sérica se normaliza; luego, el tratamiento continúa habitualmente durante 3 a 4 ciclos adicionales.

Los resultados de una serie grande de casos consecutivos de 272 pacientes hasta con 16 años de seguimiento mostraron una tasa de remisión completa del 78 % con este régimen; estos resultados concuerdan con otras series de casos en la bibliografía en las que se empleó EMA/CO.[3] En más de dos tercios de las mujeres que no tuvieron una respuesta completa o que sufrieron posteriormente una recidiva de la enfermedad, se logró el rescate con regímenes a base de cisplatino (con resección de la metástasis o sin ella), lo que rindió una tasa de curación a largo plazo del 86,2 % (intervalo de confianza 95 %, 81,9 %–90,5 %).[3][Nivel de evidencia C1] Aún más, de forma rutinaria, cuando se añadió cisplatino más etopósido a EMA/CO, se informó de una mejoría del 9 % en los resultados de supervivencia entre estos pacientes de riesgo alto.[6] Entre las mujeres con útero intacto, cerca del 50 % conservó su capacidad reproductiva. Las pacientes con metástasis encefálica documentadas recibieron dosis más altas de metotrexato sistémico como parte del componente EMA del régimen EMA/CO (1 g/m2 intravenoso [IV] durante 24 horas, seguido por rescate con 12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas de leucovorina 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis encefálicas recibieron una dosis aumentada de metotrexato sistémico de 1 g/m2 durante 24 horas, seguido de leucovorina (12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas empezando 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis pulmonares recibieron profilaxis craneal con irradiación y ciclos de 12,5 mg de metotrexato intratecal cada 2 semanas con el régimen CO (es decir, ciclofosfamida y vincristina).

Entre los ejemplos de otros regímenes usados se incluyen los siguientes:[1]

MAC: metotrexato, leucovorina, dactinomicina y ciclofosfamida.
Otro MAC: metotrexato, dactinomicina y clorambucilo.
EMA: etopósido, metotrexato, leucovorina y dactinomicina (EMA/CO sin el CO).
CHAMOCA: metotrexato, dactinomicina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán, hidroxiurea y vincristina.
CHAMOMA: metotrexato, leucovorina, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina.

Las metástasis encefálicas se relacionan con un pronóstico precario, particularmente cuando hay metástasis hepáticas.[7-9] Sin embargo, incluso las pacientes con metástasis encefálicas pueden lograr una remisión a largo plazo en el 50 % al 80 % de los casos.[3,4,9] Las pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) reciben tratamiento adicional simultáneo con la iniciación de la quimioterapia sistémica. En algunos centros se usa la irradiación encefálica total (30 Gy en fracciones de 2 Gy), con metotrexato intratecal o sin este. [7] Sin embargo, algunos investigadores omiten la radiación craneal y se apoyan en la sustitución de la dosis estándar de metotrexato del régimen EMA/CO con la dosis más alta de 1000 mg/m2 IV durante 24 horas en el primer día, tal como se indicó más arriba, para lograr niveles terapéuticos en el SNC.[9]

Ensayos clínicos en curso

Bibliografía

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Crawford RA, Newlands E, Rustin GJ, et al.: Gestational trophoblastic disease with liver metastases: the Charing Cross experience. Br J Obstet Gynaecol 104 (1): 105-9, 1997. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del tumor trofoblástico de sitio placentario

Debido a que los tumores trofoblásticos de sitio placentario (TTSP) son raros, los informes de resultados terapéuticos se limitan a series de casos relativamente pequeñas con inscripción que se extiende por períodos de tiempo muy largos. En consecuencia, se pueden realizar pocas comparaciones fiables entre los abordajes quirúrgicos o los regímenes de quimioterapia. De todos modos, hay diferencias en la biología subyacente entre los TTSP y los otros tumores trofoblásticos de la gestación —especialmente la resistencia a la quimioterapia— que justifican estrategias de tratamiento específicas como las siguientes:

Tumor confinado en el útero (estadio I de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique [FIGO]).
La histerectomía es el tratamiento preferido.[1,2] En una serie retrospectiva relativamente grande de casos consecutivos basada en la población con 62 mujeres con TTSP, 33 tenían la enfermedad confinada en el útero y se trataron con histerectomía (n = 17) o con histerectomía más quimioterapia (n = 16). Las tasas de supervivencia general a 10 años fueron virtualmente idénticas en los 2 grupos (90 % y 91 %, respectivamente). Solo hubo 1 recidiva en el grupo de cirugía y 2 en el grupo de terapia combinada.[2][Nivel de evidencia C2] Hay pocos datos probatorios para guiar la extensión óptima de la cirugía (por ejemplo, resección de ganglios linfáticos u ooforectomía).
Tumores con diseminación extrauterina hasta las estructuras genitales (estadio II de FIGO).
Resección completa con quimioterapia adyuvante o sin esta. Debido a que la tasa de recaída es alta después de la cirugía y la mortalidad general de las pacientes es también alta, se deberá considerar la quimioterapia adyuvante multifarmacológica.[1,2][Nivel de evidencia C2] Sin embargo, el efecto de la terapia adyuvante en la mortalidad general es incierto.
Tumores metastásicos (estadios III y IV de FIGO).
Quimioterapia multifarmacológica. Se utilizan una variedad de regímenes sin comparaciones directas para determinar cuál es superior. Algunos de los regímenes incluyen los siguientes fármacos:[1,2]
- EMA/CO: etopósido, metotrexato con rescate de leucovorina, dactinomicina, ciclofosfamida y vincristina. Este es el régimen más utilizado.
- EP/EMA: etopósido y cisplatino con etopósido, metotrexato y dactinomicina.
- MAE: metotrexato con rescate de leucovorina, dactinomicina y etopósido.

En parte debido a la inherente quimiorresistencia de los TTSP, a menudo se considera la resección de los tumores además de los regímenes de quimioterapia que se utilizan para las neoplasias trofoblásticas de la gestación de riesgo alto. En series retrospectivas, la cirugía adyuvante, como la histerectomía, la resección de las metástasis pulmonares o la extirpación de lesiones abdominales obstructivas, se relacionó con un control favorable de la enfermedad, Sin embargo, no queda claro cuál es el componente entre los resultados favorables que se puede atribuir a la cirugía o a los factores de selección de los pacientes.[2,3][Nivel de evidencia C2]

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Bibliografía

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Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, et al.: Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med 47 (5): 337-41, 2002. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del tumor trofoblástico epitelioide

Los tumores trofoblásticos epitelioides (TTE) son excesivamente poco frecuentes y hay poca información para guiar el tratamiento. No obstante, como el comportamiento y pronóstico de estos tumores son similares a los tumores trofoblásticos de sitio placentario, es razonable tratarlo de manera similar. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento del tumor trofoblástico de sitio placentario. Pocos TTE tienen naturaleza maligna, pero no son muy sensibles a la terapia sistémica. Se han utilizado una variedad de regímenes de quimioterapia.[1]

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Bibliografía

Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al.: Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med 53 (7): 465-75, 2008. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de las neoplasias trofoblásticas de la gestación recidivantes o resistentes a la quimioterapia

La enfermedad recidivante indica fracaso del tratamiento previo con quimioterapia a menos que la terapia inicial haya sido solo cirugía. Un estudio reciente encontró recidiva de la enfermedad en el 2,5 % de las pacientes con enfermedad no metastásica, en el 3,7 % de las pacientes con pronóstico favorable de enfermedad metastásica y en el 13 % de las pacientes con un pronóstico precario de enfermedad metastásica.[1] Casi todas las recidivas se presentan en un lapso de 3 años después de la remisión (85 % antes de los 18 meses). Una paciente con progresión de la enfermedad después de la terapia primaria con cirugía por lo general se trata con quimioterapia de un solo fármaco, a menos que luego se presente uno de los factores de pronóstico precario para los que se necesita quimioterapia combinada. La recaída, después de fracasar la quimioterapia anterior automáticamente coloca a la paciente en la categoría de riesgo alto. Estas pacientes se deberán tratar con quimioterapia intensiva.

Los informes sobre quimioterapia combinada se originan en pequeñas series de casos retrospectivas. La supervivencia sin enfermedad a largo plazo se puede lograr en más del 50 % de los casos con regímenes de fármacos combinados.[2][Nivel de evidencia C2] Se informó sobre una variedad de regímenes que incluyen combinaciones de los siguientes fármacos.[3-7]

Cisplatino.
Etopósido.
Bleomicina.
Ifosfamida.
Paclitaxel.
Fluorouracilo.
Floxuridina.

Hay un número selecto de pacientes con neoplasias trofoblásticas de la gestación clínicamente detectables y resistentes a la quimioterapia, que se puede beneficiar de una cirugía de rescate.[8][Nivel de evidencia C2]

Administración de fluorouracilo

El gen DPYD codifica la enzima que cataboliza las pirimidinas y las fluoropirimidinas, como la capecitabina y el fluorouracilo. Se estima que entre el 1 % y el 2 % de la población tiene variantes defectuosas de DPYD que reducen la función de la proteína DPD y la acumulación de pirimidinas y fluoropirimidinas en el cuerpo.[9,10] Los pacientes con la variante DPYD*2A que reciben fluoropirimidinas quizás presenten efectos tóxicos graves que ponen en riesgo la salud, y a veces son mortales. Se han identificado muchas otras variantes de DPYD, con diferentes efectos clínicos.[9-11] Es posible que se recomiende evitar la fluoropirimidina o reducir la dosis al 50 % según el genotipo DPYD del paciente y el número de alelos funcionales de DPYD.[12-14] Las pruebas genéticas para DPYD cuestan menos de $200, pero la cobertura del seguro varía debido a la falta de directrices nacionales.[15] Además, es posible que las pruebas retrasen el tratamiento por 2 semanas, lo que no sería aconsejable en casos de urgencia. Este tema es objeto de controversia y requiere evaluación adicional.[16]

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Bibliografía

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Actualizaciones más recientes a este resumen (08/29/2024)

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Tratamiento de las neoplasias trofoblásticas de la gestación recidivantes o resistentes a la quimioterapia

Se añadió Administración de fluorouracilo como subsección nueva.

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