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Linfoma de Hodgkin infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 28 de agosto de 2014

Diagnóstico y estadificación

Estadificación pretratamiento
        Síntomas sistémicos
        Examen físico
        Estudios de laboratorio
        Imágenes anatómicas
        Estudios de imaginología funcional
Establecimiento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin
Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin
Estratificación del riesgo
Evaluación de la respuesta
        Evaluación preliminar de la respuesta
        Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y se vuelve a realizar temprano en el transcurso de la quimioterapia y al final de esta.

Estadificación pretratamiento

El diagnóstico y la estadificación diagnóstica son factores determinantes fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:[1,2]

  • Antecedentes detallados de síntomas sistémicos.
  • Examen físico.
  • Estudios de laboratorio.
  • Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax; exploraciones por tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis.
  • Estudios de imaginología funcional, incluso exploraciones por tomografía con emisión de positrones (TEP).
Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se deben considerar cuando se asigna el estadio:

  • Fiebre idiopática con temperaturas por encima de 38,0 °C por vía oral.
  • Pérdida idiopática de peso de 10% dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
  • Sudores nocturnos abundantes.

Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin sin significación pronóstica importante son los siguientes:

  • Prurito.
  • Dolor ganglionar inducido por el alcohol.
Examen físico
  • Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico cuidadoso.
  • Los ganglios agrandados se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta a los tratamientos.
Estudios de laboratorio
  • Los parámetros hematológicos y químicos de la sangre muestran cambios inespecíficos que se pueden correlacionar con el grado de la enfermedad.
  • Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrófila, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
  • Si los reactivos de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico, pueden ser útiles en la evaluación de seguimiento.[3]
Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC se complementa con las imágenes de una exploración funcional con PET, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial, particularmente aquellos demasiado pequeños para ser considerados anormales según los criterios de TC.

Definición de la enfermedad voluminosa

Las radiografías del tórax posterior-anterior y lateral continúan siendo importantes dado que el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa usada en los protocolos norteamericanos se define por la proporción entre el diámetro de la masa de ganglios linfáticos mediastínicos y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; una proporción de 33% o más se considera voluminosa. Esta definición ya no se usa en algunos protocolos europeos porque no influye en la clasificación de riesgos.

Los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa (no mediastínica) de masas ganglionares globales mayores de 4 a 6 cm variaron según los protocolos de estudio de los grupos cooperativos. Esta característica de la enfermedad no se usó de manera congruente en todos los grupos para estratificar el riesgo.

Criterios de compromiso linfomatoso mediante TC

La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la superposición entre la hiperplasia reactiva benigna y la linfadenopatía maligna, y la oblicuidad de la orientación ganglionar con respecto al plano de exploración. Entre las dificultades adicionales más específicas para los niños, se incluyen la mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal con región corporal y la edad, y la presentación frecuente de una hiperplasia reactiva.

Entre los conceptos generales con respecto a la definición del compromiso linfomatoso en una TC, se incluyen los siguientes:

  • El agrupamiento ganglionar contiguo o enredando son sumamente sugestivos de compromiso linfomatoso.

  • Cualquier lesión de masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.

  • En los protocolos norteamericanos se usaron criterios de tamaño uniforme: una lesión cuantificable por TC se define como aquella que se puede medir con exactitud en dos dimensiones ortogonales, para lo cual normalmente es necesaria una lesión de por lo menos 1 cm de diámetro para sitios extraganglionares; los ganglios linfáticos se consideran anormales si el eje largo mide 1,5 cm o más, o entre 1,1 y 1,5 cm con un eje corto de por lo menos 1,0 cm.

  • Los criterios para el compromiso ganglionar pueden variar según el grupo cooperativo o el protocolo. Por ejemplo, en el estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) (GPOH-HD-2002), que ya se completó, se determinó el compromiso ganglionar si el ganglio era mayor de 2 cm en su diámetro más grande. El ganglio no se incluyó si era de menos de 1 cm y se consideró cuestionablemente comprometido si tenía entre 1 y 2 cm. La decisión sobre el compromiso se basó en todos los datos probatorios clínicos disponibles.[4]

Estudios de imaginología funcional

El procedimiento de imaginología que se recomienda en la actualidad para la estadificación inicial es TEP.[5,6] En la exploración con TEP, la captación del análogo de la glucosa radiactiva, 18-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) se correlaciona con actividad proliferativa en tumores que experimentan glucólisis anaerobia. TEP-CT, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, se usa a menudo para clasificar y supervisar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La avidez residual o persistente de FDG se vinculó con el pronóstico y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación postratamiento.[7-10]

Los conceptos generales para considerar con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante FDG-TEP incluyen los siguientes aspectos:

  • La concordancia entre los datos de TEP y TC es generalmente alta para las regiones ganglionares, pero puede ser significativamente más baja para los sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de aproximadamente 86%. Las tasas de la concordancia fueron significativamente más bajas para el bazo, los nódulos pulmonares, hueso y médula ósea, y derrames pleurales y pericárdicos.[11] Un informe sobre 38 pacientes, que comparó el compromiso de la médula ósea diagnosticado mediante una biopsia con compromiso de la médula ósea evaluado mediante la positividad de la exploración por TEP. El informe mostró que la sensibilidad de la TEP fue de 87,5% y el valor pronóstico negativo de la TEP fue de 96% en el compromiso de la médula ósea.[12]

  • La integración de los datos obtenidos en las exploraciones con TEP puede conducir a cambios significativos en la estadificación.[13] En el estudio antes mencionado,[11] los hallazgos de TEP dieron lugar a un cambio de estadificación en 50% de pacientes (con un número casi igual de pacientes que ascienden y descienden en la escala de estadificación) y a ajustes posteriores en los volúmenes de tratamiento con radioterapia hacia el campo comprometido en 70% de pacientes (más probablemente una adición que una exclusión).

  • Los criterios de estadificación usando la información obtenida en las exploraciones con TEP y TC dependen del protocolo pero, para la estadificación, generalmente no se deben tener en cuenta áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la exploración con TC.

  • Una presunta lesión anatómica que es negativa en TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.

FDG-TEP tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La avidez del marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el retorno tímico que generalmente se ve después de la finalización del tratamiento del linfoma. La avidez de FDG de los tejidos normales, por ejemplo la grasa parda de la musculatura cervical, puede confundir la interpretación de la presencia de compromiso ganglionar por el linfoma.[5]

Establecimiento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica cuidadosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma.

Los temas clave a considerar al elegir el abordaje de diagnóstico incluyen los siguientes:

  • Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La citología de aspiración de por sí no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad de clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.

  • Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido de diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Sobre la base de los sitios comprometidos de la enfermedad, los procedimientos alternativos no invasivos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopía. Con poca frecuencia es necesario realizar una toracotomía o laparotomía para obtener acceso a tejido de diagnóstico.

  • Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de paro cardíaco o respiratorio durante anestesia general o sedación fuerte.[14] Después de la planificación cuidadosa de la anestesia, puede ser factible la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación leve y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes adopten una posición supina. La mayoría de los procedimientos, incluidas las exploraciones por TC, se pueden realizar con el paciente colocado de costado o decúbito prono.

  • Si el compromiso de las vías respiratorias excluye la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con esteroides o la radioterapia localizada. Dado que el tratamiento preoperatorio puede afectar a la capacidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia de diagnóstico tan pronto como se alivien los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación fuerte.

  • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente poco frecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[15]

Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante signos anatómicos probatorios de la enfermedad, obtenidos mediante exploraciones con TC junto con procedimientos de imaginología funcional. La clasificación en estadios utilizada para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [16] y se revisó in 1989.[17] La estadificación es independiente de las modalidades de imaginología que se utilizan.

Cuadro 1. Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkina
Estadio  Descripción 
ICompromiso de un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I); o compromiso localizado de un solo órgano o sitio extralinfático, en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático (IE).
IICompromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II); o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático con compromiso relacionado de ganglio linfático regional, con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
IIICompromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), que también puede estar acompañado por diseminación extralinfática con compromiso relacionado de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del bazo (IIIS), o ambos (IIIE,S).
IVCompromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso relacionado de ganglios linfáticos o sin este, o compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s). El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (distinto de la diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
Designaciones aplicables a cualquier estadio
ANo hay síntomas.
BFiebre (temperatura >38 ºC), sudores nocturnos abundantes, pérdida idiopática de peso de >10% dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
ECompromiso de un único sitio extraganglionar contiguo o proximal al sitio ganglionar conocido.
SCompromiso del bazo.
aReproducido con permiso de AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.[18]

La enfermedad extralinfática que produce la diseminación directa de una región comprometida de ganglios linfáticos se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante su estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que es citológicamente positivo para el linfoma de Hodgkin), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó la prueba patológica de compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se hace figurar en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+). El procedimiento actual es asignar un estadio clínico sobre la base de los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, la confirmación patológica del compromiso extralinfático no contiguo se indica con toda claridad para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de que se determina el diagnóstico y se obtienen los datos de evaluación de la estadificación, los pacientes se clasifican luego más en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto riesgo varía considerablemente entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, hasta en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, como se resume en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Criterios utilizados para la clasificación de grupos de riesgo en los ensayos clínicos sobre linfoma de Hodgkin infantila
Ensayo Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto 
Children's Oncology Group
AHOD0031 [20]IA voluminosa o E; IB; IIA voluminosa o E; IIB; IIIA, IVA
AHOD0431 [21]IA, IIA sin masa tumoral
AHOD0831 IIIB, IVB
C5942 [22]IA, IB, IIA sin masa tumoral, sin ganglios hiliares y <4 sitiosIA, IB, IIA voluminosas, ganglios hiliares o ≥4 sitios; IIIIV
C59704 [23]IIB/IIIB voluminosa, IV
P9425/P9426 [24]IA, IIA sin masa tumoralIB, IIA, IIIA1 voluminosas; IIIA2IIB, IIIB, IV
German Multicenter/Euronet
GPOH-HD 95; GPOH-HD 2002; PHL-C1 [4,25,26]1A/B, IIAIEA/B;IIEA; IIB; IIIAIIEB; IIIEA/B; IIIB; IV
Stanford/St. Jude/Dana-Farber Cancer Institute Consortium
HOD05 IB, IIIA, IA/IIA con E, ≥3 sitios o con gran masa tumoral
HOD08 IA, IIA sin gran masa tumoral, E y <3 sitios
HOD99 IIB, IIIB, IV

E = extralinfático.
aAdaptado de Kelly.[19]

Aunque todos los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad voluminosa, la comparación de resultados a través de los ensayos es adicionalmente complicada debido a diferencias en la definición de estos criterios individuales.

Evaluación de la respuesta

Se puede refinar la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o después de su terminación.

Evaluación preliminar de la respuesta

La respuesta provisional al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad o el estado funcional de esta en las pruebas de imaginología funcional, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[27,28] Las definiciones de la respuesta provisional son variables y específicas para cada protocolo, pero pueden variar desde reducciones de volumen de más de 50% hasta el logro de una respuesta completa con una reducción de más de 95% del volumen, que se verifica mediante imágenes anatómicas o resolución de la avidez por FDG-TEP.[4,21,24]

La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar terapia con el fin de aumentarla para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.

Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta preliminar para ajustar la dosis al tratamiento
  • El Pediatric Oncology Group usó un abordaje de tratamiento con base en la respuesta con dosis frecuentes de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido-prednisona, ciclofosfamida) para pacientes en estadio avanzado desfavorable en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[24] El abordaje de dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63% de pacientes que lograron una respuesta rápida temprana después de tres ciclos de ABVE-PC. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86%; tratados con tres ciclos de ABVE-PC) y a la de quienes tuvieron una respuesta temprana rápida (83%; tratados con cinco ciclos de ABVE-PC) seguidos de 21 Gy de RTCC.

  • En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704), se evaluó el tratamiento con base en la respuesta presentada a cuatro ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadio IIB, IIIB con enfermedad voluminosa y IV.[23] Para las niñas con respuesta temprana rápida, se administraron otros cuatro ciclos de CGPF/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama. Los varones con respuesta temprana rápida recibieron dos ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes tuvieron una respuesta temprana lenta recibieron cuatro ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70% de reducción de volumen tumoral) se logró en 74% de los pacientes después de cuatro ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94% (mediana de seguimiento, 6,3 años).

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La restadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial planificada y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:

  • Definición de la respuesta completa.
    • Aunque la respuesta completa se puede definir como ausencia de enfermedad mediante un examen clínico o estudios de imaginología, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 70 a 80% de la enfermedad y un cambio de la positividad inicial a la negatividad en la imaginología funcional.[29] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque es común la enfermedad residual fibrótica, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que tales pacientes presentan una respuesta completa no confirmada.

    • La definición de la respuesta completa varía según el protocolo y el grupo cooperativo. En los estudios de la GPOH, se usan criterios muy estrictos de una reducción mínima del volumen tumoral de 95% o menos de 2 ml de volumen residual en la TC. Apreciar esta diferencia en los criterios de respuesta completa comparados con los que se usan en los protocolos norteamericanos es una consideración importante para la omisión de la radioterapia, que se estipula en los ensayos de GPOH para los pacientes de riesgo favorable que cumplen estos criterios estrictos de respuesta completa.[4]

  • Sincronización de la exploración con TEP después de completar el tratamiento.
    • La sincronización de la exploración con TEP después de completar el tratamiento es un tema importante. Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, las exploraciones con TEP se deberán realizar un mínimo de tres semanas después de la finalización del tratamiento; los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a exploración con TEP hasta 8 a 12 semanas después de la radiación.[30]

  • Uso de la imaginología anatómica y funcional para evaluar la respuesta.
    • La evaluación de la respuesta mediante imaginología anatómica y funcional parece ser superior a la imaginología anatómica sola.

    • En un examen de los International Workshop Criteria revisados para comparar la evaluación de la respuesta del linfoma de Hodgkin mediante TC sola o TC junto con imaginología con TEP, se demostró que la combinación de TC e imaginología con TEP fue más exacta que la imaginología con TC sola.[30,31] Si bien se intentó la International Harmonization para evaluar la respuesta de FDG-TEP en adultos, todavía no se evaluó en poblaciones pediátricas.[32,33]

    • Un estudio del Children's Oncology Group evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída del linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron durante el primer año luego del tratamiento o se detectaron mediante análisis de laboratorio, físicos o de sintomatología. El método de detección de la recaída tardía ya sea por imaginología o cambio clínico, no afectó la supervivencia general. El uso rutinario de la TC a los intervalos que se usaron en este estudio no mejoró el resultado.[34] Otras investigaciones apoyaron el concepto de reducción de la frecuencia de las pruebas de imaginología.[35-37]

    • Se debe tener cuidado al realizar el diagnóstico de las enfermedades recidivantes o resistentes al tratamiento sobre la base exclusiva de la imaginología anatómica y funcional, porque los resultados positivos falsos son bastante comunes.[38-42] En consecuencia, se recomienda la confirmación patológica de la enfermedad resistente al tratamiento o recidivante antes de modificar los planes terapéuticos.

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