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Linfoma de Hodgkin infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 28 de agosto de 2014

Tratamiento de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin
Enfoques de tratamiento
        Designación del riesgo
        Paradigmas de tratamiento adaptado al riesgo
        Tratamiento con base en la histología (linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular en estadio I)
Radioterapia
        Consideraciones con respecto al volumen
        Dosis de radiación
        Consideraciones técnicas
        Función de las DB-RTCC en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes
Quimioterapia
        Resultados de ensayos clínicos seleccionados
Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo, aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado
        Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo
        Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio
        Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto
        Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular
Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin
Ensayos clínicos en curso



Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos seleccionados de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa puede ser curativa y eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico.

Entre las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin, se incluyen las siguientes:

  1. Radioterapia como modalidad única.
    • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de la radioterapia de dosis alta sobre el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) para reducir los volúmenes de tratamiento (campos comprometidos) y la quimioterapia multifarmacológica. También condujo al abandono de la administración de radiación como modalidad única y la restricción de su uso en los ensayos contemporáneos.[1-3]

    • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y carcinogénesis secundaria en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez condujo a la restricción de la radioterapia como modalidad única en los ensayos contemporáneos.[4,5]

  2. Quimioterapia multifarmacológica como modalidad única.
    • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (mecloretamina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona) formuladas en la década de 1960 y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina) formuladas en la década de 1970 hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes de linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7] Las secuelas relacionada con MOPP incluyen un riesgo relacionado con la dosis de infertilidad, mieloplasia secundaria y leucemia.[2,8] La administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituyen las sustancias menos leucemógenas y los alquilantes gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida) con mecloretamina o restringiendo la exposición a dosis acumuladas de alquilante reduce este riesgo.[9] Las secuela relacionadas con ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar vinculada a la doxorrubicina y la bleomicina. Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.[10-12]

    • Con el fin de reducir la toxicidad relacionada con la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos alternando MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]

    • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, con la finalidad de reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15] Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia secundaria y leucemia, que parece poco frecuente cuando se usa el etopósido en dosis restringidas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin pediátrico.[16]

    • Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan usando en los regímenes actuales de tratamiento pediátrico. COPP (en el que se sustituye la ciclofosfamida con mecloretamina) remplazó casi uniformemente a MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea.

  3. Radioterapia y quimioterapia multifarmacológica como modalidad combinada de tratamiento. Las consideraciones con respecto al uso de quimioterapia multifarmacológica sola comparada con la modalidad combinada de tratamiento, incluyen los siguientes comentarios:
    • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas para los niños tratados en centros que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como las modalidades de imaginología diagnóstica necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido relacionada con la radiación.

    • Los protocolos de tratamiento de quimioterapia sola prescriben generalmente dosis acumuladas mayores de un alquilante y quimioterapia con antraciclina, que puede producir morbilidad aguda y tardía por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia secundaria.

    • En general, el uso de quimioterapia combinada y radioterapia de dosis bajas al campo comprometido (DB-RTCC) amplía el espectro de toxicidades posibles, mientras reduce la gravedad de las toxicidades individuales de los medicamentos o aquellas relacionadas con la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y los ensayos controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[17,18]

Enfoques de tratamiento

En el tratamiento actual del linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que asigna la extensión e intensidad del tratamiento de acuerdo con tales factores relacionados con la enfermedad como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imaginología funcional. También se pueden considerar la edad, el sexo y el subtipo histológico en la planificación del tratamiento.

Designación del riesgo
  • Entre las características clínicas favorables, se incluyen el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y la enfermedad voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios comprenden el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[19]

  • Entre las características clínicas desfavorables, se incluye la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad avanzada (estadios IIIB–IV).[19] Se designa linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior a 33% en una radiografía de tórax en posición vertical.

  • La enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se puede tratar en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[19]

  • La incongruencia en la categorización de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados de estudio sea un desafío.

Paradigmas de tratamiento adaptado al riesgo
  • Ningún abordaje de tratamiento es ideal para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo relacionada con la edad y la sensibilidad a la toxicidad de la quimioterapia relacionada con el sexo.

  • La estrategia general de tratamiento que se usa para tratar a niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta. El número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia se puede determinar por la rapidez y el grado de respuesta, así como la dosis de radiación y el volumen.

  • En ensayos clínicos en curso para pacientes con presentación favorable de la enfermedad, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola para la que se limita las dosis de antraciclinas y alquilantes.

  • En ensayos actuales para pacientes con presentación intermedia o desfavorable de la enfermedad, se prueba si se puede limitar la radiación y la quimioterapia para los pacientes que logran una respuesta temprana rápida a regímenes de quimioterapia con dosis intensivas.

  • En los regímenes vinculados con el sexo, se considera que los pacientes varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de loa quimioterapia con alquilantes y que las pacientes mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama después de la radiación dirigida al pecho.

Tratamiento con base en la histología (linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular en estadio I)

El subtipo histológico puede dirigir el tratamiento de pacientes en estadio I de linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular resecado por completo, cuyo tratamiento inicial puede ser cirugía sola.

Este abordaje de tratamiento se fundamenta en los siguientes hallazgos consignados en la bibliografía:

  • Tanto los niños como los adultos tratados por linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[20-23]

  • La muerte de sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular es más probable que se produzca por la toxicidad relacionada con el tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) que por el linfoma.[24,25]

  • Aunque el tratamiento estándar de niños con linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular es quimioterapia más DB-RTCC, hay informes de pacientes tratados con quimioterapia sola o con resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. En un estudio o ensayo con la participación de 52 pacientes de linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular, quienes se trataron con quimioterapia sola, la SSC a 5 años fue de 96%.[23][Grado de comprobación: 1iiDi] La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, y permite eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico inmediato.[21,22,26] La recidiva posterior a la resección quirúrgica no se relacionó con un aumento significativo en la estadificación, o una transformación histológica que conduzca a un linfoma de células B mucho más dinámico.[21]

En el Cuadro 8 se puede observar un resumen con enfoques de tratamiento para el linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular.

Radioterapia

Como se señala en las secciones anteriores, la mayoría de los niños recién diagnosticados se tratarán solo con quimioterapia adaptada al riesgo o en combinación con radioterapia (RT) de consolidación. Los volúmenes de RT pueden tener definiciones variables y específicas para los protocolos pero, por lo general, abarcan las regiones de ganglios linfáticos inicialmente comprometidos en el momento del diagnóstico, sin inclusión extensa de las regiones no comprometidas. Las reducciones de campos de RT se realizan como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[27]

Consideraciones con respecto al volumen

Con los adelantos logrados en la terapia sistémica, las definiciones de campos de RT evolucionaron y se volvieron cada vez más restringidas. Ya no se necesita la RT para esterilizar toda la enfermedad. Los avances en imaginología radiológica permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. Desde siempre, las inquietudes por la simetría del crecimiento en los niños pequeños con enfermedad unilateral impulsaron a menudo el tratamiento de los tejidos contralaterales. Con utilización de los tratamiento actuales con 15 a 21 Gy, el tratamiento de los sitios contralaterales no comprometidos no es necesario para todos, excepto los niños muy pequeños.

A continuación, se resumen las tendencias generales en el volumen tratado con radioterapia:

  • Los campos totales ganglionares y regionales de RT se remplazaron en gran parte con RTCC (ver Cuadro 3).

  • La terapia dirigida, que incluye la restricción de la RT a las áreas de enfermedad voluminosa inicial (que generalmente se define como ≥5 cm en el momento de presentación de la enfermedad) o la enfermedad residual posterior a la quimioterapia (que generalmente se define como ≥2,5 cm o avidez residual de la tomografía por emisión de positrones [TEP]) están en investigación (COG-AHOD0831).

  • La RT dirigida a los ganglios comprometidos, presentada por el European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group y el Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte, permanece en investigación, aunque están emergiendo datos clínicos iniciales.[28-30] Este abordaje define el volumen de tratamiento mediante el uso de tomografía por emisión de positrones TEP–(TC) antes de la quimioterapia, que se obtiene con el paciente en posición similar a la que se usará durante la RT. Este volumen tomará el contorno de la planificación posquimioterapéutica de la exploración por TC. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen típico de 2 cm.

  • La RT con compromiso de campo es un abordaje en evolución para usarse en pacientes cuando la imaginología prequimioterapéutica óptima (TEP-TC en posición similar a la que se usará al momento de la RT) no está disponible para el radioncólogo. Dado que la delineación del área de compromiso es menos precisa, el contorno para el volumen de tratamiento de RT es de cierta forma más grande, específicamente el sitio completo donde se localizó el linfoma antes de que se administre la quimioterapia. El tamaño exacto de este volumen dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.

Cuadro 3. Ejemplos de definiciones de sitios y campos correspondientes de tratamiento con radioterapia al campo comprometidoa
Ganglio(s) comprometido(s) Campo de radiación 
CervicalCuello o supraclavicularb/infraclavicular
SupraclavicularSupraclavicular/infraclavicular y parte inferior del cuello
AxilarAxila ± supraclavicular/infraclavicular
MediastínicoMediastínico, hiliar e infraclavicular/supraclavicularb,c
HiliarHiliar, mediastínico
EsplénicoBazo ± paraórticos
ParaórticoParaórtico ± bazo
IlíacoIlíaco, inguinal, femoral
InguinalIlíaco externo, inguinal, femoral
FemoralIlíaco externo, inguinal, femoral

aAdaptado de Terezakis et al.[31]
bLa región cervical superior no se trata si el compromiso supraclavicular es una extensión de la enfermedad mediastínica.
cSe trata el volumen antes de la quimioterapia, excepto los bordes laterales del campo mediastínico.

Está en evaluación un plan de radioterapia con protones para conservar la mama con el fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[32] Se esperan los resultados a largo plazo.

Consideraciones para la planificación del tratamiento con RTCC

Las definiciones tradicionales de las regiones de ganglios linfáticos pueden ser útiles para definir la RTCC, pero pueden ser insuficientes. Se deben considerar los siguientes aspectos en la planificación del tratamiento con RTCC:

  • Para el linfoma de Hodgkin en estadio temprano, la definición de RTCC depende de la anatomía de la región en términos de distribución de los ganglios linfáticos y patrón de diseminación de la enfermedad hacia las áreas regionales; los campos de RT específicos de cada protocolo para un linfoma de Hodgkin en estadio temprano puede ser todavía más restringidos.

  • Debido a que los pacientes de linfoma de Hodgkin en estadio temprano recidivan con frecuencia en los ganglios linfáticos inicialmente comprometidos, puede resultar prudente reducir los campos de tratamiento para incluir solo ganglio(s) linfático(s) comprometido(s).

  • Los ganglios linfáticos cervicales y supraclaviculares en general se tratan cuando los ganglios anormales se localizan en cualquier lugar dentro de esta área; esto es congruente con la definición anatómica de las regiones de ganglios linfáticos utilizadas para la estadificación.

  • Los ganglios linfáticos supraclaviculares en general se tratan cuando están comprometidos la axila o el mediastino, y los ganglios linfáticos ilíacos ipsilaterales externos generalmente se tratan cuando están comprometidos los ganglios inguinales. Sin embargo, en ambas situaciones, se debe tener cuidado de proteger los tejidos normales correspondientes en lo posible. La decisión de tratar la axila o el mediastino sin los ganglios linfáticos supraclaviculares y de tratar los ganglios inguinales sin los ganglios ilíacos puede ser apropiada, según el tamaño y la distribución de los ganglios comprometidos en el momento de la presentación.

  • A veces se irradia el hilio cuando el mediastino está comprometido, aunque ambos corresponden a regiones ganglionares diferentes.

  • El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La RT dirigida a un volumen grande puede comprometer el funcionamiento orgánico y limitar la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que es a menudo multifocal/extraganglionar, el tratamiento estándar actual incluye RTCC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación de partes grandes del cuerpo.[14,33]

  • En una revisión de una sola institución de 53 pacientes de linfoma de Hodgkin, se encontró que la información obtenida de la TEP-TC produjo el cambio del diseño de la RTCC en 17% de los pacientes, la mayoría de los cuales recibieron más radiación.[34]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica al protocolo. Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:

  • En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal.

  • En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[33]

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:

  • Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.

  • Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños para garantizar la precisión y la reproducibilidad.

  • Se debe intentar excluir el tejido de la mama o colocarlo bajo el bloque pulmonar/axilar.

  • Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano importante (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente. Las posibles indicaciones para la irradiación a todo el corazón (~10 Gy) son el compromiso pericárdico, según lo indique un derrame pericárdico o una invasión pericárdica manifiesta grande del tumor.

  • La irradiación a todo el pulmón (~10 Gy), con bloqueos parciales de la transmisión, son una consideración en el entorno de ganglios pulmonares evidentes.[33,35,36] Por ejemplo, en el ensayo GPOH HD-95 se administró RT ipsilateral dirigida a todo el pulmón a los pacientes que no lograron una RC de los pulmones durante los dos primeros ciclos de quimioterapia.[33] En los ensayos COG-9425 y COG-AHOD0031 se usó RT dirigida a todo el pulmón para los pacientes con nódulos pulmonares en el momento del diagnóstico; en el protocolo del segundo ensayo algunos pacientes se asignaron al azar sobre la base de la respuesta.

  • Si bien la radioterapia basada en TC bidimensional permanece como técnica estándar para administrar radioterapia por un linfoma de Hodgkin infantil, se pueden considerar la radioterapia conformal tridimensional (RTC 3-D) CRT) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) en situaciones en las que las técnicas más conformales reducirían la dosis a las estructuras fundamentales normales circundantes (por ejemplo, cuando se trata el tórax para evitar enviar dosis al corazón, los pulmones y el tejido de la mama en desarrollo, o cuando se trata el abdomen y la pelvis para reducir al mínimo la dosis dirigida a los órganos reproductivos sumamente sensibles a la radiación).

  • Se acumulan datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la dosis media dirigida a los tejidos circundantes normales. Hay algo de incertidumbre acerca del potencial de mayores efectos tardíos de la RTIM, en particular en el caso de una neoplasia maligna secundaria, porque cuando se administra RTIM un área más grande del cuerpo recibe una dosis baja comparada con las técnicas convencionales (aunque se puede disminuir la dosis media dirigida a un volumen).

  • El tratamiento con protón se encuentra actualmente en investigación y podría ulteriormente disminuir la media de dosis al tejido normal circundante, en comparación con la IMRT o CRT 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.

Función de las DB-RTCC en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, un tema que llama mucho la atención es si los pacientes que logran una respuesta rápida temprana o una RC a ella necesitan RT. Por el contrario, el uso sensato de DB-RTCC puede permitir una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad que no sería posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad única y, en consecuencia, disminuirían las toxicidades generales agudas.

Los puntos claves a considerar con respecto a la función de la radiación para el linfoma de Hodgkin infantil son los siguientes:

  • El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar en el logro de su máxima eficacia y la disminución al mínimo de las toxicidades tardías relacionadas tanto con la RT como con la quimioterapia.

  • El uso de DB-RTCC para el linfoma de Hodgkin infantil permite reducir la duración e intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad relacionada con la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina; ello puede preservar el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal y reducir el riesgo de una leucemia secundaria.

  • En ensayos clínicos con pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio/alto se usó la radiación como complemento de la quimioterapia multifarmacológica con el fin de reducir el riego de recaída en los sitios comprometidos inicialmente y prevenir la toxicidad relacionada con el tratamiento de segunda línea.

  • En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produce una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio o alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica, pero ello no afecta la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[17,18] La radioterapia adyuvante podría estar relacionada con un exceso de efectos tardíos y mortalidad.[37]

  • La consolidación de la radiación puede facilitar el control local de la enfermedad en individuos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante; en especial, en aquellos con sitios limitados o voluminosos de evolución/recidiva de la enfermedad, o enfermedad persistente que no responde completamente a la quimioterapia.[38]

Sumado a lo expuesto, cuando se considera la función de la RT en el manejo inicial de un linfoma de Hodgkin, se debe considerar con cuidado el criterio de valoración con el que se evalúa. A diferencia de la mayor parte de las restantes neoplasias malignas infantiles, el linfoma de Hodgkin es a menudo rescatable si el tratamiento inicial no produce una RC o si se presenta una recaída. Por ejemplo, en los estudios que comparan la quimioterapia combinada con RT o sin esta en adultos con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado, se observó que la SSC fue más alta para los pacientes que recibieron inicialmente quimioterapia y RT; sin embargo, la SG no fue diferente para los pacientes tratados inicialmente con quimioterapia sola.[39] Entre los pacientes adultos de linfoma de Hodgkin, los resultados de estudio entran en conflicto con respecto a que la RT adyuvante mejora la SG en comparación con quimioterapia sola, a pesar de un mejora de la SSC, debido a la capacidad para salvar eficazmente a los pacientes que recaen después del tratamiento inicial.[40] Por lo tanto, no está claro si la SSC o la SG deben ser los criterios de valoración apropiados para un ensayo en el que se compara la quimioterapia con radiación o sin esta.

Por último, en un ensayo que compara la quimioterapia sola con quimioterapia y radiación, se formula la suposición de que el efecto de la radiación sobre la SSC será uniforme a través de todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo la histología, la presencia de enfermedad voluminosa, la presencia de síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los actuales regímenes pediátricos de tratamiento. COPP (con la sustitución de ciclofosfamida por mecloretamina) remplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilante en un esfuerzo dirigido a reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.

Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos actuales se resumen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Regímenes quimioterapéuticos contemporáneos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin
Nombre Fármacos Dosificación Ruta Días 
IV = intravenosa; O = oral.
COPP [41]Ciclofosfamida600 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV1, 8
Procarbazina100 mg/m2O1–15
Prednisona40 mg/m2O1–15
COPDAC [41]Dacarbazina sustituida por procarbazina en COPP250 mg/m2IV1–3
OPPA [41]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Procarbazina100 mg/m2O1–15
Prednisona60 mg/m2O1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
OEPA [41]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Etopósido125 mg/m2IV3–6
Prednisona60 mg/m2O1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
ABVD [7]Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Dacarbazina375 mg/m2IV1, 15
COPP/ABV [14]Ciclofosfamida600 mg/m2IV0
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0
Procarbazina100 mg/m2O0–6
Prednisona40 mg/m2O0–13
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV7
Bleomicina10 U/m2IV7
Vinblastina6 mg/m2IV7
VAMP [42]Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Metotrexato20 mg/m2IV1, 15
Prednisona40 mg/m2O1–14
DBVE [43,44]Doxorrubicina25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 15
Etopósido100 mg/m2IV1–5
ABVE-PC [35]Doxorrubicina (Adriamycin)30 mg/m2IV0, 1
Bleomicina10 U/m2IV0, 7
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0, 7
Etopósido75 mg/m2IV0–4
Prednisona40 mg/m2O0–9
Ciclofosfamida800 mg/m2IV0
BEACOPP [45]Bleomicina10 U/m2IV7
Etopósido200 mg/m2IV0–2
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV0
Ciclofosfamida1.200 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)2 mg/m2IV7
Prednisona40 mg/m2O0–13
Procarbazina100 mg/m2O0–6
CVP [46]Ciclofosfamida500 mg/m2IV1
Vinblastina6 mg/m2IV1,8
Prednisolona40 mg/m2PO1–8

Resultados de ensayos clínicos seleccionados

Ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio

El Pediatric Oncology Group organizó dos ensayos que muestran un tratamiento con base en la respuesta, adaptado al riesgo utilizando ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido) [44] para pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis frecuentes (prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estado avanzado desfavorable combinado con 21 Gy RTCC.[35]

Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:

  • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo en (estadios l, llA, LLAIII) quienes recibieron tratamiento con IFRT (25,5 Gy) luego de responder de forma completa ante dos cursos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido) mostraron resultados comparables con aquellos que recibieron tratamiento con cuatro cursos de DBVE y IFRT (25,5 Gy). Este enfoque dependiente de la respuesta, permitió una reducción de exposición a la quimioterapia en 45% de los pacientes.[44]

  • Un abordaje de tratamiento con base en la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63% de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de tres ciclos de ABVE-PC.[35][Grado de comprobación: 1iiDi] La SSC a 5 años fue comparable para quienes respondieron temprano y rápido (86%) y aquellos con respuesta temprana lenta (83%) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes que recibieron dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.

  • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías 11q23 relacionada con el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,47]

El Children’s Cancer Group (CCG) emprendió un ensayo aleatorizado controlado comparando los resultados en la supervivencia de niños tratados con quimioterapia CGPF/ABV híbrida sola adaptada al riesgo con aquellos tratados con quimioterapia CGPF/ABV híbrida más DB-RTCC.[14] El estudio se cerró temprano por el número significativamente más alto de recaídas de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Entre los resultados a largo plazo, se incluyen los siguientes:[14,17]

  • Entre los pacientes que lograron una RC al tratamiento inicial, la SSC proyectada a 10 años (en un análisis según tratamiento) fue de 91% para aquellos asignados al azar para recibir DB-RTCC y de 83% para aquellos asignados al azar para no recibir más tratamiento.

  • Los cálculos de la SG no difirieron entre los grupos aleatorizados debido al éxito del tratamiento después de la recaída (las tasas de SG a 10 años fueron de 97% para la RTCC y de 96% para quienes no recibieron más tratamiento en el análisis según tratamiento).

En otro estudio del CCG (COG-59704) se evaluó la respuesta adaptada al tratamiento en el que se usaron cuatro ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP, seguidas de una consolidación con base en el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadios IIB, IIIB con enfermedad voluminosa y IV.[45][Grado de comprobación: 2Dii] Se administraron cuatro ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que respondieron temprano. Los varones que respondieron temprano recibieron dos ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes respondieron temprano y lentamente recibieron cuatro ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó la eliminación de la RTCC en el caso de las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los hallazgos principales de este ensayo son los siguientes:[45]

  • La respuesta rápida temprana (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70% del volumen tumoral) se obtuvo en 74% de los pacientes después de cuatro ciclos de BEACOPP.[45]

  • La SSC a 5 años fue de 94% con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.

  • Los resultados sustentan el concepto de que la intensificación temprana seguida de tratamiento menos intenso resulta en una SSC alta.

El Stanford, St. Jude Children's Research Hospital y el Boston Consortium administraron una serie de ensayos adaptados al riesgo durante los últimos 20 años. Los resultados principales son los siguientes:

  • La sustitución de la quimioterapia sin alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) como alternativa a aquella con alquilantes resulta en una SSC inferior para los pacientes con una presentación clínica desfavorable.[48,49]

  • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (SSC a 10 años, 89%) para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo favorable (estadio bajo sin síntomas B o enfermedad voluminosa) cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy) con base en la respuesta.[42]

  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con riesgo favorable tratados con cuatros ciclos de quimioterapia VAMP sola que logran una RC temprana tienen una SSC a 5 años comparable a aquellos tratados con cuatro ciclos de quimioterapia VAMP más 25,5 Gy de RTCC (89 frente a 88%).[50]

Ensayos multicéntricos alemanes

En los últimos 30 últimos, los investigadores alemanes ejecutaron una serie de ensayos adaptados al riesgo que evalúan tratamientos con base en el sexo con quimioterapia multifarmacológica con OPPA/CGPF y RTCC.

Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:

  • La sustitución de ciclofosfamida con mecloretamina en la combinación MOPP resulta en menor riesgo de mielodisplasia o leucemia de grado bajo.[9]

  • La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de metotrexato con procarbazina en la combinación COPP (OPA/COMP) resulta en una SSC sustancialmente inferior.[51]

  • La sustitución de etopósido con procarbazina en la combinación OPPA (OEPA) en los niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo que sugiere un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[52]

  • La omisión de la radiación en los pacientes que responden completamente a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP basadas en el riesgo y el sexo resulta en una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y alto, en comparación con los pacientes irradiados (79 frente a 91%), pero en ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo favorable.[18]

  • La sustitución de dacarbazina con procarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños varones produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y alto.[41][Grado de comprobación: 2A]

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo, aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo y con base en la respuesta que ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación de acuerdo con factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado por la imaginología funcional. Además, también se considera la vulnerabilidad relacionada con la edad y el sexo en la planificación del tratamiento.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

Cuadro 5. Enfermedad de riesgo bajo (Estadios I–IIA; enfermedad No macrocítica; Sin síntomas B)
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Estadio  No. de pacientes Supervivencia sin complicaciones (No. de años de seguimiento) Supervivencia (No. de años de seguimiento) 
VAMP (4) [42]IFRT (15–25,5)CS I/IIb11089% (10)96% (10)
VAMP (4) [50]IFRT (25,5)CS I/IIb4188% (5)100% (5)
Ninguna4789% (5)
COPP/ABV (4) [14,17]IFRT (21)CS IA/B, IIAc94100% (10)d97% (10)d
Ninguna11389% (10)d96% (10)d
OEPA/OPPA (2) [18]IFRT (20–35)I, IIA28194% (5)N/A
Ninguna11397% (5)
ABVE (2-4) [44]IFRT (25.5)IA, IIA, IIIA15191% (6)98% (6)

CS = estadio clínico; IFRT = radioterapia con compromiso de campo; N/A = no corresponde; No. = número.
aConsultar el Cuadro 4 para mayor información sobre regímenes quimioterapéuticos.
bSin bulto mediastínico (lo cual se define como un tercio o más de proporción intratorácica que se mide en una radiografía supina de pecho posteroanterior) o linfadenopatía periférica (lo que se define como 6 cm o más) o síntomas B.
cSin características adversas, lo que se define como uno o más de lo siguiente: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor que un tercio del diámetro pectoral, y agregado de un ganglio o ganglionar con un diámetro mayor de 10 cm.
dResultados del análisis según tratamiento.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

Cuadro 6. Enfermedad de riesgo intermedio (todos los pacientes en estadio I y estadio II no clasificados como en estadio temprano; estadio IIIA)
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Estadio  Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento) 
COPP/ABV (6) [17]IFRT (21)CS I/IIb, CS IIB, CS III10384% (10)c100% (3)
Ninguna12278% (10)c
OEPA/OPPA (2) + COPP (2) [18]IFRT (20–35)IIEA, IIB, IIIA21292% (5)N/A
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (2) [41]IFRT (20–35)IE, IIB, IIEA, IIIA13988,3% (5)98,5% (5)
ABVE-PC (3–5) [35]IFRT (21)IB, IIA, IIIA5384% (5)95% (5)

EC = estadio clínico; E = extralinfático; IFRT = radioterapia al campo comprometido.
a Para mayor información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.
bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor que un tercio del diámetro del tórax y agregado de nódulo o ganglionar de más de 10 cm.
cResultados de un análisis según tratamiento.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

Cuadro 7. Enfermedad de riesgo alto (estadios IIIB, IVB)
Quimioterapia (número de cursos)a Radiación (Gy) Estadio  Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento) 
OEPA/OPPA (2) + COPP (4) [18]20–35, RTCCIIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B26591 (5)N/A
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (4) [41]20–35, RTCCIIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B23986,9 (5)94,9 (5)
ABVE-PC (3-5) [35]21, RTCCIB, IIA, IIIA16385 (5)95 (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RER; niñas) [45]NingunaIIB, IIIB, IV3894 (5)97 (5)
BEACOPP (4); ABVD (2) (RER; niños) [45]21, RTCCIIB, IIIB, IV34
BEACOPP (8) (SER) [45]21, RTCCIIB, IIIB, IV25

E = extralinfático; RTCC = radioterapia al campo comprometido; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
a Para mayor información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 4.

Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular

El uso de quimioterapia combinada o radioterapia, puede lograr resultados excelentes a largo plazo en cuanto a una supervivencia sin evolución y una SG a largo plazo, en los pacientes con linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular.[23,53,54] Hay informes de recidivas tardías las cuales tienden a responder ante la repetición del tratamiento. Debido a que las defunciones que observan ante este subtipo histológico se relacionan con una mayor frecuencia de complicaciones por tratamiento citotóxicos, es de suma importancia asignar un tratamiento adaptado al riesgo a fin de limitar la exposición a fármacos cuyo grado de toxicidad relacionada con la dosis ha sido establecido.[53,54] El Cuadro 8 resume los resultados de enfoques terapéuticos contemporáneos que se usan para el linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular, algunos de los cuales consisten de una operación quirúrgica sola para la enfermedad completamente resecada y cursos limitados de quimioterapia con IFRT de dosis baja o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por número de cohortes pequeñas y asignación no aleatorizada al tratamiento.

Cuadro 8. Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular
Quimioterapia (No. de cursos)a Radiación (Gy) Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento) 
COPP/ABV (4)b [23]Ninguno5296% (5)100% (5)
IFRT (21)29100% (5)
CVP (3) [46]Ninguno5574% (5)100% (5)
VAMP (4)c [50]Ninguno2687,5% (5)N/A
IFRT (25)6
VAMP (4) [42]IFRT (15–25,5)33100% (10)100% (10)
Ningunod [21]Ninguno5167% (2)100% (2)
DBVE (2–4)c [44]Ninguno2694% (8)100% (8)
IFRT (25.5)

IFRT = radioterapia con compromiso de campo; N/A = no corresponde; No. = número.
aPara mayor información sobre los regímenes quimioterapéuticos, consultar el Cuadro 4.
bAsignación o no a radioterapia con base en la respuesta al tratamiento.
cAsignación con base en la respuesta clínica.
dExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje de tratamiento usado para los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin puede variar según los patrones de referencia de la comunidad y las restricciones de edad en los centros de cáncer pediátrico. En los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la norma estándar de atención médica oncológica incluye normalmente por los menos seis ciclos de quimioterapia ABVD que se administrará en una dosis acumulada de antraciclina de 300 mg/m2.[55,56] En los últimos resultados de estudios en materia de salud en sobrevivientes de cáncer infantil, el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas mostró aumentar de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclina de 250 a 300 mg/m2.[57,58] La necesidad posterior de radiación mediastínica resalta aún más el riesgo de una variedad de episodios cardíacos tardíos.[57-59] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de ABVD o de combinaciones derivadas, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclina para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y alto.

Se debe considerar la participación en un ensayo clínico para los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. La información sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I childhood Hodgkin lymphoma, stage II childhood Hodgkin lymphoma, stage III childhood Hodgkin lymphoma y stage IV childhood Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Donaldson SS, Kaplan HS: Complications of treatment of Hodgkin's disease in children. Cancer Treat Rep 66 (4): 977-89, 1982.  [PUBMED Abstract]

  2. Donaldson SS, Link MP: Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 5 (5): 742-9, 1987.  [PUBMED Abstract]

  3. Jenkin D, Chan H, Freedman M, et al.: Hodgkin's disease in children: treatment results with MOPP and low-dose, extended-field irradiation. Cancer Treat Rep 66 (4): 949-59, 1982.  [PUBMED Abstract]

  4. Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al.: Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med 334 (12): 745-51, 1996.  [PUBMED Abstract]

  5. Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT: Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol 11 (7): 1208-15, 1993.  [PUBMED Abstract]

  6. Devita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP: Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann Intern Med 73 (6): 881-95, 1970.  [PUBMED Abstract]

  7. Bonadonna G, Santoro A: ABVD chemotherapy in the treatment of Hodgkin's disease. Cancer Treat Rev 9 (1): 21-35, 1982.  [PUBMED Abstract]

  8. Ortin TT, Shostak CA, Donaldson SS: Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin's disease in childhood: the Stanford experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 873-80, 1990.  [PUBMED Abstract]

  9. Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, et al.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin's disease. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol 15 (6): 2247-53, 1997.  [PUBMED Abstract]

  10. Mefferd JM, Donaldson SS, Link MP: Pediatric Hodgkin's disease: pulmonary, cardiac, and thyroid function following combined modality therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16 (3): 679-85, 1989.  [PUBMED Abstract]

  11. Fryer CJ, Hutchinson RJ, Krailo M, et al.: Efficacy and toxicity of 12 courses of ABVD chemotherapy followed by low-dose regional radiation in advanced Hodgkin's disease in children: a report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1971-80, 1990.  [PUBMED Abstract]

  12. Weiner MA, Leventhal BG, Marcus R, et al.: Intensive chemotherapy and low-dose radiotherapy for the treatment of advanced-stage Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (9): 1591-8, 1991.  [PUBMED Abstract]

  13. Chow LM, Nathan PC, Hodgson DC, et al.: Survival and late effects in children with Hodgkin's lymphoma treated with MOPP/ABV and low-dose, extended-field irradiation. J Clin Oncol 24 (36): 5735-41, 2006.  [PUBMED Abstract]

  14. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002.  [PUBMED Abstract]

  15. Gerres L, Brämswig JH, Schlegel W, et al.: The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin's disease. Cancer 83 (10): 2217-22, 1998.  [PUBMED Abstract]

  16. Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR, et al.: Secondary leukemia or myelodysplastic syndrome after treatment with epipodophyllotoxins. J Clin Oncol 17 (2): 569-77, 1999.  [PUBMED Abstract]

  17. Wolden SL, Chen L, Kelly KM, et al.: Long-term results of CCG 5942: a randomized comparison of chemotherapy with and without radiotherapy for children with Hodgkin's lymphoma--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (26): 3174-80, 2012.  [PUBMED Abstract]

  18. Dörffel W, Lüders H, Rühl U, et al.: Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr 215 (3): 139-45, 2003 May-Jun.  [PUBMED Abstract]

  19. Kelly KM: Management of children with high-risk Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 157 (1): 3-13, 2012.  [PUBMED Abstract]

  20. Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26 (3): 434-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  21. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, et al.: Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 110 (1): 179-85, 2007.  [PUBMED Abstract]

  22. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003.  [PUBMED Abstract]

  23. Appel BE, Chen L, Buxton A, et al.: Impact of low-dose involved-field radiation therapy on pediatric patients with lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma treated with chemotherapy: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1284-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  24. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.  [PUBMED Abstract]

  25. Sandoval C, Venkateswaran L, Billups C, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin disease in children. J Pediatr Hematol Oncol 24 (4): 269-73, 2002.  [PUBMED Abstract]

  26. Shankar A, Daw S: Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents--a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 159 (3): 288-98, 2012.  [PUBMED Abstract]

  27. Yahalom J, Mauch P: The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin's disease. Ann Oncol 13 (Suppl 1): 79-83, 2002.  [PUBMED Abstract]

  28. Girinsky T, van der Maazen R, Specht L, et al.: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 79 (3): 270-7, 2006.  [PUBMED Abstract]

  29. Campbell BA, Voss N, Pickles T, et al.: Involved-nodal radiation therapy as a component of combination therapy for limited-stage Hodgkin's lymphoma: a question of field size. J Clin Oncol 26 (32): 5170-4, 2008.  [PUBMED Abstract]

  30. Maraldo MV, Aznar MC, Vogelius IR, et al.: Involved node radiation therapy: an effective alternative in early-stage hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (4): 1057-65, 2013.  [PUBMED Abstract]

  31. Terezakis SA, Hudson MM, Constine LS: Hodgkin lymphoma. In: Halperin EC, Constine LS, Tarbell NJ, et al.: Pediatric Radiation Oncology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 137-165. 

  32. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, et al.: Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (4): e667-71, 2011.  [PUBMED Abstract]

  33. Rühl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001.  [PUBMED Abstract]

  34. Paulino AC, Margolin J, Dreyer Z, et al.: Impact of PET-CT on involved field radiotherapy design for pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 860-4, 2012.  [PUBMED Abstract]

  35. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  36. Friedman DI, Wolden S, Constine L, et al.: AHOD0031: A phase III study of dose intensive therapy for intermediate risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children’s Oncology Group. [Abstract] Blood 116 (22): A-766, 2010. 

  37. Yeh JM, Diller L: Pediatric Hodgkin lymphoma: trade-offs between short- and long-term mortality risks. Blood 120 (11): 2195-202, 2012.  [PUBMED Abstract]

  38. Biswas T, Culakova E, Friedberg JW, et al.: Involved field radiation therapy following high dose chemotherapy and autologous stem cell transplant benefits local control and survival in refractory or recurrent Hodgkin lymphoma. Radiother Oncol 103 (3): 367-72, 2012.  [PUBMED Abstract]

  39. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998.  [PUBMED Abstract]

  40. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011.  [PUBMED Abstract]

  41. Mauz-Körholz C, Hasenclever D, Dörffel W, et al.: Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 28 (23): 3680-6, 2010.  [PUBMED Abstract]

  42. Donaldson SS, Link MP, Weinstein HJ, et al.: Final results of a prospective clinical trial with VAMP and low-dose involved-field radiation for children with low-risk Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (3): 332-7, 2007.  [PUBMED Abstract]

  43. Tebbi CK, Mendenhall N, London WB, et al.: Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: a Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 46 (2): 198-202, 2006.  [PUBMED Abstract]

  44. Tebbi CK, Mendenhall NP, London WB, et al.: Response-dependent and reduced treatment in lower risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents, results of P9426: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1259-65, 2012.  [PUBMED Abstract]

  45. Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, et al.: BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 117 (9): 2596-603, 2011.  [PUBMED Abstract]

  46. Shankar A, Hall GW, Gorde-Grosjean S, et al.: Treatment outcome after low intensity chemotherapy [CVP] in children and adolescents with early stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma - an Anglo-French collaborative report. Eur J Cancer 48 (11): 1700-6, 2012.  [PUBMED Abstract]

  47. Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al.: Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (5): 493-500, 2007.  [PUBMED Abstract]

  48. Friedmann AM, Hudson MM, Weinstein HJ, et al.: Treatment of unfavorable childhood Hodgkin's disease with VEPA and low-dose, involved-field radiation. J Clin Oncol 20 (14): 3088-94, 2002.  [PUBMED Abstract]

  49. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al.: Risk-adapted, combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 22 (22): 4541-50, 2004.  [PUBMED Abstract]

  50. Metzger ML, Weinstein HJ, Hudson MM, et al.: Association between radiotherapy vs no radiotherapy based on early response to VAMP chemotherapy and survival among children with favorable-risk Hodgkin lymphoma. JAMA 307 (24): 2609-16, 2012.  [PUBMED Abstract]

  51. Schellong G: The balance between cure and late effects in childhood Hodgkin's lymphoma: the experience of the German-Austrian Study-Group since 1978. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. Ann Oncol 7 (Suppl 4): 67-72, 1996.  [PUBMED Abstract]

  52. Schellong G, Pötter R, Brämswig J, et al.: High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 17 (12): 3736-44, 1999.  [PUBMED Abstract]

  53. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010.  [PUBMED Abstract]

  54. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma--clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol 21 (10): 2061-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  55. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.  [PUBMED Abstract]

  56. Chisesi T, Bellei M, Luminari S, et al.: Long-term follow-up analysis of HD9601 trial comparing ABVD versus Stanford V versus MOPP/EBV/CAD in patients with newly diagnosed advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a study from the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 29 (32): 4227-33, 2011.  [PUBMED Abstract]

  57. van der Pal HJ, van Dalen EC, van Delden E, et al.: High risk of symptomatic cardiac events in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 30 (13): 1429-37, 2012.  [PUBMED Abstract]

  58. Blanco JG, Sun CL, Landier W, et al.: Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (13): 1415-21, 2012.  [PUBMED Abstract]

  59. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, et al.: Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 339: b4606, 2009.  [PUBMED Abstract]