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Linfoma de Hodgkin infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 28 de agosto de 2014

Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños o adolescentes

Toxicidad gonadal masculina
Toxicidad gonadal femenina
Anomalías tiroideas
Toxicidad cardíaca
        Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación
        Estudios específicos que evalúan la toxicidad cardiovascular relacionada con la radiación
        Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas
Neoplasias subsiguientes

Los niños y adolescentes sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tienen riesgo de numerosas complicaciones tardías del tratamiento relacionado con la radiación, las exposiciones específicas a la quimioterapia y la estadificación quirúrgica. Los efectos adversos del tratamiento pueden afectar la salud oral o dental, el crecimiento y el desarrollo osteomuscular, el funcionamiento endocrino, reproductivo, cardiovascular y pulmonar; y el riesgo de carcinogénesis secundaria. En los 30 a 40 años pasados, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambió extraordinariamente para limitar enérgicamente la exposición a sustancias radio o y quimioterapéuticas, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones específicas del tratamiento, se debe considerar la época del tratamiento.

En el cuadro siguiente se resumen los efectos tardíos observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin. Luego, se presenta una explicación limitada de efectos tardíos comunes. (Para una explicación completa sobre los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Cuadro 9. Complicaciones del tratamiento observadas en sobrevivientes del linfoma de Hodgkin
Efectos en la salud Tratamiento predisponente Manifestaciones clínicas 
Oral/dental Cualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentición permanente completaDesarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o raíz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte)
Radiación que afecta la cavidad oral y las glándulas salivalesDisfunción de la glándula salival
Xerostomía
Caries dental acelerada
Periodontopatía
Tiroidea Radiación que afecta la tiroidesHipotiroidismo
Hipertiroidismo
Nódulos tiroideos
Cardiovascular Radiación que afecta las estructuras cardiovascularesDisfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Pericarditis
Disfunción de las válvulas cardíacas
Trastorno de conducción
Vasculopatía coronaria, carotídea, subclavia
Infarto del miocardio
Accidente cerebrovascular
Quimioterapia con antraciclinasDisfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Insuficiencia cardíaca congestiva
Pulmonar Radiación que afecta los pulmonesDisfunción pulmonar subclínica
BleomicinaFibrosis pulmonar
Osteomuscular Radiación dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente cuyo sistema osteomuscular no maduróDeficiencia de crecimiento
GlucocorticosteroidesDéficit de densidad mineral ósea
Osteonecrosis
Reproductiva Quimioterapia con alquilantesHipogonadismo
Irradiación gonadalInfertilidad
Inmunitaria EsplenectomíaSepticemia posesplenectomía aplastante
Neoplasia o enfermedad subsiguiente Quimioterapia con alquilantesMielodisplasia o leucemia mieloide aguda
EpipodofilotoxinaMielodisplasia o leucemia mieloide aguda
RadiaciónNeoplasias sólidas benignas y malignas

Toxicidad gonadal masculina
  • La radiación gonadal y la quimioterapia con alquilantes pueden producir disfunción testicular de células de Leydig o células germinativas, con riesgo relacionado con la dosis acumulada de ambas modalidades.

  • El hipoandrogenismo relacionado con la disfunción de células de Leydig se puede manifestar como ausencia de desarrollo sexual, testículos pequeños atrópicos y disfunción sexual. El hipoandrogenismo también aumenta el riesgo de osteoporosis y trastornos metabólicos relacionados con enfermedad crónica.[1,2]

  • La infertilidad que causa la azoospermia es la manifestación más común de toxicidad gonadal. Algunos pacientes varones púberes tendrán insuficiencia de espermatogénesis antes de comenzar el tratamiento.[3,4]

  • El testículo prepuberal es probablemente igual o menos sensible a la quimioterapia en comparación con el testículo puberal. El estado puberal no protege de la toxicidad gonadal relacionada con la quimioterapia.[5,6]

  • Las células de Leydig testiculares son relativamente resistentes a la toxicidad del tratamiento en comparación con las células germinativas testiculares. Los sobrevivientes azoospérmicos después del tratamiento gonadotóxico pueden mantener una producción de testosterona adecuada.[5-7]

  • Los regímenes de quimioterapia que no incluyen alquilantes, como ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina), ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina, etopósido), OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona, doxorrubicina [Adriamycin]) o VAMP (vincristina, doxorrubicina [Adriamycin], metotrexato, prednisona), no se relacionan con infertilidad masculina.

  • Los regímenes de quimioterapia que contienen más de un alquilante, habitualmente procarbazina junto con ciclofosfamida (es decir, COPP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona, procarbazina]), clorambucilo o mostaza de nitrógeno (MOPP) confieren un riesgo alto de azoospermia permanente si el tratamiento excede tres ciclos.[8,9]

  • Las investigaciones en las que se evalúa el funcionamiento de las células germinativas relacionado con la exposición a un solo alquilante indican que la incidencia de azoospermia será baja si la dosis de ciclofosfamida es menor de 7,5 g/m2.[6,10]

Toxicidad gonadal femenina
  • Dado que la producción de hormonas ováricas se vincula con la maduración de los folículos primordiales, el agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes posiblemente puede afectar tanto la fecundidad como la producción de hormonas ováricas.

  • Debido al mayor complemento de folículos primordiales, los ovarios de las niñas jóvenes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de mujeres mayores. En general, las niñas mantienen la función ovárica con dosis acumuladas más altas de alquilantes que la función de las células germinativas que mantienen los varones.

  • La mayoría de las mujeres tratadas con las terapias contemporáneas adaptadas al riesgo alcanzarán la menstruación (si son prepúberes en el momento del tratamiento) o recuperarán la menstruación normal (si son púberes en el momento del tratamiento) a menos que reciban radioterapia pélvica sin ooforopexia.

  • La transposición ovárica a una región lateral o medial del volumen planificado de radiación puede preservar la función ovárica en niñas jóvenes y adolescentes que necesitan recibir radioterapia pélvica para un linfoma.[11]

  • El riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz es sustancial si el tratamiento incluye terapia de modalidad combinada con quimioterapia con alquilantes y radiación pélvica o abdominal, o alquilantes en dosis intensivas para el condicionamiento mielodepresor antes de un trasplante de células hematopoyéticas. [12,13]

  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores observaron que las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin se encontraban entre los grupos de riesgo más alto de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz. En esta cohorte, la incidencia acumulada de menopausia precoz no quirúrgica en sobrevivientes tratadas con alquilantes y la radiación abdominal o pélvica se acercó a 30%.[12,13]

  • En un estudio grande de 1.700 mujeres tratadas entre los 15 y 40 años, hubo una incidencia alta (60%) de insuficiencia ovárica prematura después de la quimioterapia con alquilantes y sin exceso de riesgo de insuficiencia ovárica prematura para quienes recibieron quimioterapia sin alquilantes. Entre las mujeres que presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22% tuvieron uno o más hijos.[14]

Anomalías tiroideas
  • Se notificó que se presentan anomalías de la glándula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, en una tasa más alta de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en comparación con la población general.

  • Los factores de riesgo de hipotiroidismo incluyen el aumento de dosis de radiación, el sexo femenino y la edad mayor en el momento del diagnóstico.[15-17] Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo actuarial de 20 años de 30% de hipotiroidismo en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados con 3.500 a 4.499 cGy y de 50% para quienes la tiroides recibió 4.500 cGy o más.

  • El hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los cinco primeros años después del tratamiento, pero se notificaron casos nuevos que aparecen más de 20 años después del diagnóstico.[16]

  • Se observó que el hipertiroidismo posterior al tratamiento del linfoma de Hodgkin tiene un cuadro clínico similar al de enfermedad de Graves.[18] La dosis más alta de radiación se relacionó con mayor riesgo de hipertiroidismo.[16]

  • Se notificaron neoplasias tiroideas, tanto benignas como malignas, con mayor frecuencia después de la irradiación del cuello. La incidencia de nódulos varía sustancialmente entre los estudios (2 a 65%) según la duración del seguimiento y los métodos de detección que se utilicen.[15-17] Los factores de riesgo para la presentación de nódulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin notificados por el CCSS incluyen un período mayor de 10 años desde el diagnóstico (riesgo relativo [RR], 4,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,0–7,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95%, 2,5– 6,7), y dosis de radiación dirigida a la tiroides de más de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95%, 1,4–6,9).[17]

Toxicidad cardíaca

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia torácica tienen riesgo de toxicidad cardíaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de aquellos de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de estas. La patogénesis de la lesión difiere, sin embargo, con la radiación que afecta principalmente la vasculatura fina del corazón y con las antraciclinas que dañan directamente los miocitos.[19,20]

Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación
  • Los efectos tardíos de la radiación dirigida al corazón son los siguientes:[21-24]
    • Pericarditis tardía.
    • Pancarditis que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocardíaca o sin esta.
    • Miocardiopatía.
    • Coronariopatía.[24]
    • Traumatismos de las válvulas funcionales.
    • Defectos de conducción.

    Los riesgos cardíacos se relacionan con la cantidad de radiación administrada hacia diferentes profundidades del corazón, volumen y áreas específicas del órgano irradiadas, dosis total y fraccionada de irradiación, edad en el momento de la exposición y período de latencia.

  • Las técnicas modernas de radiación permiten reducir el volumen del tejido cardíaco expuesto por accidente a dosis más altas de radiación. Se anticipa que esto reducirá el riesgo de episodios cardíacos adversos.

Estudios específicos que evalúan la toxicidad cardiovascular relacionada con la radiación

(Para mayor información sobre estudios de evaluación de la toxicidad cardiovascular relacionada con la radiación, consultar la sección Enfermedad cardiovascular en subgrupos seleccionados de cáncer: linfoma de Hodgkin en el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas
  • Las complicaciones tardías relacionadas con lesiones por antraciclinas incluyen disfunción ventricular izquierda subclínica, miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva.

  • El aumento de riesgo de miocardiopatía relacionado con la doxorrubicina se vincula con el sexo femenino, dosis acumuladas mayores de 200 a 300 mg/m2, edad temprana en el momento de la exposición y mayor tiempo desde la exposición.[25]

  • La prevención o la mejora de la miocardiopatía inducida por antraciclinas es de máxima importancia porque se necesita un uso continuo de antraciclinas para tratar el cáncer en más de la mitad de los niños recién diagnosticados.[26,27]

  • El dexrazoxano (un compuesto de bisdioxopiperazina que se introduce fácilmente en las células y luego se hidroliza para formar un quelante) demostró prevenir el daño cardíaco en los adultos y los niños tratados con antraciclinas.[28] Los estudios indican que el dexrazoxano es inocuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica.

  • Los estudios de sobrevivientes tratados con antraciclinas no demostraron el beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca evolutiva.[29,30]

Neoplasias subsiguientes
  • Se publicaron varias series de evaluación de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes.[31-39] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y dosis altas de regímenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.

  • Las neoplasias subsiguientes incluyen dos grupos distintos: mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (LMA) relacionadas con la quimioterapia y neoplasias sólidas relacionadas en forma predominante con la radiación.[40,41]

  • Las neoplasias hematológicas malignas secundarias (más comúnmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con el uso de alquilantes, antraciclinas y etopósido, y exhiben un período breve de latencia (<3 años después del cáncer primario).[42] Este exceso de riesgo se relaciona fundamentalmente con casos de mielodisplasia y LMA secundaria. La experiencia de un solo estudio indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[43] En los ensayos clínicos en los que se administró dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observó un exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[43-45]

  • La mielodisplasia o la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes después de la administración de tratamientos actuales por la restricción de las dosis acumuladas de alquilantes.[46,47]

  • Las neoplasias sólidas incluyen las de piel, mama, tiroides, tracto gastrointestinal y pulmón, con un riesgo que aumenta con la dosis de radiación.[38]

  • El riesgo de un tumor secundario sólido aumenta con el paso del tiempo después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 años o más.

  • El cáncer de mama es la neoplasia sólida subsiguiente más frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin. El exceso absoluto de riesgo oscila entre 18,6 y 79 cada 10.000 años-persona, y la incidencia acumulada oscila entre 12 y 26%, 25 a 30 años después de la exposición a la radiación.[37,48-50]

  • Se encontró que el riesgo alto de cáncer de mama aumenta a los ocho años de la exposición a la radiación, y que sigue aumentando con el tiempo de la exposición. La mediana de edad en el momento del diagnóstico del cáncer de mama es 36 años, al menos 25 años antes que lo que se observa en la población general.[37]

  • La incidencia acumulada de cáncer de mama a los 40 a 45 años oscila entre 13 y 20%, comparado con un riesgo de 1% para las mujeres de la población general.[37,48,50,51] Este riesgo es similar al que se observa en mujeres con una mutación del gen BRCA en quienes, hacia los 40 años, la incidencia acumulada oscila entre 10 y 19%.[52]

  • El riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin está directamente relacionado con la dosis de radioterapia recibida en un rango de 4 a 40 Gy. Hay 3,2 veces de aumento de riesgo de cáncer de mama para las mujeres que recibieron 4 Gy y un aumento de ocho veces de riesgo para las mujeres que recibieron 40 Gy.[53] Las pacientes tratadas con radioterapia y quimioterapia con alquilantes tienen un RR más bajo de cáncer de mama que las mujeres que reciben radioterapia sola.[38,54] Los investigadores del CCSS también demostraron que el riesgo de cáncer de mama relacionado con la irradiación de la mama se redujo bruscamente en mujeres que recibieron 5 Gy o más en los ovarios.[55] Se cree que el efecto protector de la quimioterapia con alquilantes y la radiación ovárica se media con la inducción de la menopausia precoz, lo que indica que la estimulación hormonal contribuye a la aparición del cáncer de mama inducido por la radiación.[56]

  • Las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que presentan cáncer de mama tienen un aumento de siete veces de la tasa de muerte, incluso cuando se la ajusta de acuerdo con el estadio, en comparación con las pacientes que presentan cáncer de mama primario. Estas sobrevivientes tienen un aumento de dos veces de la tasa de muerte por enfermedad cardíaca.[57]

  • En un estudio de mujeres sobrevivientes que recibieron radiación torácica por un linfoma de Hodgkin, se observó que uno de los factores más importantes en la obtención de mamogramas de acuerdo con las directrices fue la recomendación de su médico tratante. Se dispone de directrices estándar para los exámenes selectivos de detección periódicos de cáncer de mama. Las directrices del COG (en inglés) recomiendan mamogramas selectivos de detección anuales para las mujeres desde los ocho años posteriores al tratamiento o a los 25 años de edad, según lo que corresponda primero.[58]

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